CN112047964A - 格氏试剂制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种格氏试剂的制备方法与应用，所述格氏试剂的结构式为：
其以结构式为
的卤代物为原料，用镁在有机溶剂中处理得到，其中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取，R2是含有2‑9个碳原子的烷基或芳基，所述格氏试剂主要应用于地莫匹醇及其盐酸盐的合成工艺，用以引入烷基侧链。本发明可以使地莫匹醇及其盐酸盐的整个合成过程安全而高效，其中每步反应操作简单、安全，且反应收率高，因此可以实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备地莫匹醇及其盐酸盐的格氏试剂的制备方法与应用。
背景技术
目前，(盐酸)地莫匹醇合成工艺主要有两种。一种是用烷基链格氏试剂开环双环化合物oxazolidin[2,3-c]morpholine合成地莫匹醇及其盐酸盐(参见公开号为WO2007057681A1的专利文献)，一种是乙醇胺在分子内进攻磺酸酯形成吗啉环得到地莫匹醇及其盐酸盐(参见公开号为WO2007091009A2的专利文献)。后一种方法中，长链烷基侧链的引入是通过环氧化合物开环，而环氧化合物是通过烯烃的氧化得到，通常使用双氧水、间氯过氧苯甲酸等氧化剂，因此在工艺的后处理环节尤其是工业放大反应中具有较大的危险性。而前一种方法中，关于烷基侧链的合成没有完整的工艺报道。
发明内容
本发明旨在提供一种格氏试剂制备方法与应用，该格氏试剂以制备地莫匹醇及其盐酸盐为主要目的，用于向其中引入烷基侧链，且其制备过程高效、安全。
本发明的主要技术方案有：
一种格氏试剂制备方法，其以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁在无水有机溶剂甲苯、四氢呋喃或二氧六环中反应制得结构式为(1)的所述格氏试剂，
结构式为(2)的卤代物可以以结构式为(3)的脂肪醇为原料，在有机溶剂中经卤代反应制得，所用的卤代试剂为三溴化磷、氢溴酸、氯化亚砜或三氯氧磷，所用有机溶剂为氯仿或甲苯溶剂，
结构式为(3)的脂肪醇是以结构式为(4)的饱和酯为原料，经过还原反应制得，还原剂为四氢锂铝或硼氢化钠，所用有机溶剂为氯仿或甲苯，
结构式为(4)的饱和酯是以结构式(5)的不饱和酯为原料，通过催化氢化得到，相应溶剂为低级脂肪醇或乙酸乙酯，
结构式为(5)的不饱和酯是以结构式为(6)的醛和磷叶立德反应得到，
结构式为(6)的醛是以结构式为(7)的脂肪醇在有机溶剂中通过氧化反应得到，所用氧化剂是PDC、PCC或Jones试剂，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，
结构式为(7)的脂肪醇是以结构式为(8)的酸通过酯化后还原制得，酯化反应是在二氯甲烷或氯仿中和低级脂肪醇在二氯亚砜或三氯氧磷作用下进行，还原反应以四氢锂铝或硼氢化钠为还原剂在四氢呋喃或二氧六环中进行，
结构式为(8)的羧酸是以结构式为(9)的丙二酸酯在经过烷基化、水解和脱羧得到，烷基化是丙二酸酯在醇溶液中进行，所用溶剂为甲醇或乙醇，所用的碱为甲醇钠或乙醇钠，所用丙二酸酯为丙二酸甲酯或丙二酸二乙酯或丙二酸叔丁酯水解反应的溶剂是水、甲醇和乙醇中的任意一种或其中两种的混合溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾；脱羧反应是在无溶剂条件下进行，反应温度在140-180℃之间。
一种用结构式为(1)的化合物作为格氏试剂合成地莫匹醇的应用，结构式(1)为：
其中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取，R2是含有2-9个碳原子的烷基或芳基。
本发明的有益效果是：
本发明的格氏试剂主要用于地莫匹醇及其盐酸盐的合成，以引入烷基侧链。采用本发明的相应格氏试剂的制备方法，每步反应操作简单、安全，且反应收率高，可以实现工业化生产，也使地莫匹醇及其盐酸盐的整个合成过程更安全、高效。
具体实施方式
本发明公开了一种格氏试剂，其结构式为：
其中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取，R2是含有2-9个碳原子的烷基或芳基，进一步优选为3-7个碳原子，例如3、4个碳原子。这种烷基或芳基可以是直链或支链或取代链。在碳链骨架中除了碳原子也可以是其他的原子。
所述格氏试剂主要用于地莫匹醇及其盐酸盐的合成，用以引入烷基侧链。
针对上述格氏试剂，本发明公开了其一种制备方法，该方法是以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁在无水有机溶剂(例如甲苯、四氢呋喃或二氧六环等)中反应制得。
所述卤代物的结构式为：
其中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取，R2是含有2-9个碳原子的烷基或芳基，进一步优选为3-7个碳原子，例如3、4个碳原子。这种烷基或芳基可以是直链或支链或取代链。在碳链骨架中除了碳原子也可以是其他的原子。以下各结构式中的R2的含义与此相同。
具有结构式(1)的格氏试剂在反应中不进行分离，反应进程可以方便地通过镁的消耗判断。本说明书未提及的有关格氏试剂的制备方法中的具体技术手段可按照目前已知格氏试剂的制备方法中的相应技术手段执行。
结构式为(2)的卤代物是以结构式为(3)的脂肪醇为原料，在有机溶剂中经卤代反应制得，所用的卤代试剂为氢溴酸、氯化亚砜或三氯氧磷，所用有机溶剂为氯仿或甲苯溶剂，
结构式为(3)的脂肪醇是以结构式为(4)的饱和酯为原料，经过还原反应制得，还原剂为四氢锂铝或硼氢化钠，所用有机溶剂为氯仿或甲苯，
结构式为(4)的饱和酯是以结构式为(5)的不饱和酯为原料，通过催化氢化得到，相应溶剂为低级脂肪醇或乙酸乙酯，
结构式为(5)的不饱和酯是以结构式为(6)的醛和磷叶立德反应得到，
结构式为(6)的醛是以结构式为(7)的脂肪醇在有机溶剂中通过氧化反应得到，所用氧化剂是PDC、PCC或Jones试剂，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，
结构式为(7)的脂肪醇是以结构式为(8)的酸通过酯化后还原得到，酯化反应在二氯甲烷或氯仿中和低级脂肪醇在二氯亚砜或三氯氧磷作用下进行，还原反应以四氢锂铝或硼氢化钠为还原剂在四氢呋喃或二氧六环中进行，
结构式为(8)的酸是以结构式为(9)的丙二酸酯在经过烷基化、水解和脱羧得到的，烷基化是丙二酸酯在醇溶液中进行，所用溶剂为甲醇或乙醇，所用的碱为甲醇钠或乙醇钠，所用丙二酸酯为丙二酸甲酯或丙二酸二乙酯或丙二酸叔丁酯。水解反应的溶剂是水、甲醇和乙醇中的任意一种或其中两种的混合溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾；脱羧反应是在无溶剂条件下进行，反应温度在140-180℃之间。
结构式为(1)的所述格氏试剂中，X优选为Br，相应的所述格氏试剂结构式为：
用结构式为(2)的卤代物制备结构式为(1)的格氏试剂的过程中，镁可以是干燥的镁屑、镁条、镁片或镁块，具体可视反应物的量确定，当反应物较少时优选使用镁屑，当反应物量大时例如工业生产中优选使用体积更大的镁块，镁块氧化比例更少，纯度更高，引发速度更快，产生的杂质少。工业生产中，向反应器中加入镁和溶剂之前，应先用惰性气体置换出反应器内的空气，并一直保持反应器内的惰性气体环境。镁加入反应器时采用干燥的自动给料装置，杜绝镁与空气、水等接触的机会，减少镁的损耗以及杂质的生成。
反应器内搅拌桨上方靠近搅拌桨处优选设置一个镁容纳层，所述镁容纳层以不锈钢孔板与反应器内其他空间形成隔离，所述镁容纳层的上部和下部分别与反应器的镁投入口和镁清理口相通。镁处于镁容纳层内，比较集中，后续如需清理镁残留物比较容易，对于剩余镁的量的判断也相对容易；同时搅拌桨对液体物质的搅拌作用仍然能波及到镁容纳层内，因此能保证镁与其他反应物、引发剂、溶剂等的充分接触，从而促进反应的进行；通过在镁容纳层的底部不锈钢孔板上设置传感器检测该孔板的向下变形量的大小，间接测定镁的剩余量，用于判断反应进程；大部分镁被限制在指定区域，大幅减少了镁对反应器的管道、口部等结构的堵塞发生的可能性。不锈钢孔板上的孔的当量直径优选不大于反应器的位于镁容纳层下方的管道、出口等结构的内径的1/5，可进一步确保反应后残存的镁颗粒即使掉落在镁容纳层以下，也不易对管道、口部等结构造成堵塞。
反应器上还设有回流管道，用于将制得的格氏试剂从上方小量引入反应器，作为引发剂使用。回流管道上设置温度调节装置和流量调节装置，用于控制引发剂进入反应器时的温度和量。
以下是本发明的格氏试剂的制备方法的一个具体实施例，各物质的量可以以步骤1-8中的具体数值为基础按比例增减。该实施例主要用于实验室制备所述格氏试剂。
步骤1：
烷基化：将25.5g乙醇钠溶于100ml乙醇，升温至回流，滴加20g结构式为(9a)的丙二酸二乙酯(相当于结构式(9)中的R1为甲基)。反应体系降温到70℃，滴加溴丙烷40.1g。滴加完毕，升温到回流3小时。降温过滤，滤液减压蒸出溶剂，加入80ml水，用20ml二氯甲烷萃取三次，有机相合并饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，浓缩得液体17.7g。
水解将上述所得液体15.1g与40g、50％氢氧化钠水溶液和38ml、95％乙醇加入三口瓶，搅拌下加热至回流，保温2小时。加入20ml水，溶液变澄清，旋干，加少量水溶清并再次旋干。上述残留物加45ml水，降温到10℃以下，用浓盐酸调节pH值到1析出固体。过滤，固体用水淋洗，烘干得到10.6g。
脱羧；将得到的固体于170℃时加热至无气体放出，得棕黑色液体6.5g，即为结构式为(8a)的3-丙基正戊酸(相当于结构式(8)中的R2为丙基)。
步骤2：
酯化：将14.8g结构式为8(a)的3-丙基正戊酸置于烧瓶，滴加13.4g二氯亚砜搅拌并逐渐升温至60℃。2小时后滴加9g甲醇，升温回流1小时。反应体系降至室温，加入60ml水，用40ml的X3甲基叔丁基醚萃取，用30ml饱和碳酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到14.4g油状液体。
还原：将3.5g四氢锂铝慢慢加入72ml、0℃的四氢呋喃后，滴加溶于8ml四氢呋喃的上述14.4g油状液体。滴加完毕，保持温度在0℃30分钟。将5g氢氧化钠溶于3.45g水，降至室温，滴入反应体系，搅拌1小时，过滤，滤饼用56ml甲基叔丁基醚打浆过滤，将两次过滤所得滤液用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到12.6g油状液体，即为结构式为(7a)的3-丙基正戊醇(相当于结构式(7)中的R2为丙基)。
步骤3：
氧化：将10g结构式为(7a)的3-丙基正戊醇、25g硅胶和90ml二氯甲烷置于三口瓶中，分批加入25g氯铬酸吡啶(PCC)分批加入。室温反应两小时。过滤，滤饼用50ml二氯甲烷泡洗，有机相合并，分别用水和柠檬酸洗两次，然后依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到8g油状液体，即为结构式为(6a)的3-丙基正戊醛(相当于结构式(6)中的R2为丙基)。
步骤4：
将4g结构式为(6a)的3-丙基正戊醛、14g溴乙酸乙酯形成的磷叶立德和60ml甲苯加入单口瓶，升温至80℃，搅拌2小时。降至室温，加入60ml水淬灭反应，分液后水层用60ml乙酸乙酯萃取，将两次有机相合并用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到16g粗品用石油醚打浆，过滤浓缩得到6g结构式为(5a)的3-丙基-2-烯-正庚酸乙酯(相当于结构式(5)中的R2为丙基，R4为乙基)。
步骤5：
催化氢化：将2g结构式为(5a)的3-丙基-2-烯-正庚酸乙酯、2.1g10％钯碳和20ml甲醇置于单口瓶，一个大气压氢气氛围下室温搅拌。4小时反应完毕，旋干得到2.4g油状液体，即结构式为(4a)的3-丙基正庚酸乙酯(相当于结构式(4)中的R2为丙基，R4为乙基)。
步骤6：
还原将2g四氢锂铝于0℃加入20ml四氢呋喃，在搅拌下滴加2g结构式为(4a)的3-丙基正庚酸乙酯于6ml的四氢呋喃溶液，1小时后滴加3.5g氢氧化钠与2.4g水的混合液，过滤、干燥、旋干得到1.7g油状液体，即结构式为(3a)的3-丙基正庚醇(相当于结构式(3)中的R2为丙基)。
步骤7：
卤代反应：将3.2g结构式为(3a)的3-丙基正庚醇置于三口瓶，降温至-10至-15℃，开始滴加三溴化磷5.4g，保温4小时。自然升温，反应2小时，升温至100℃，反应1小时，停止加热。降至室温，加20ml水、10ml饱和碳酸钠溶液，搅拌20分钟，然后加入20ml的X3甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.2g油状液体，即结构式为(2a)的3-丙基正溴庚烷(相当于结构式(2)中的R2为丙基)。
步骤8：
将0.26g镁屑加入三口瓶，加入2ml无水四氢呋喃，加热至60℃，加入一小粒碘，2.2g结构式为(2a)的3-丙基正溴庚烷溶于8ml四氢呋喃溶液，先向三口瓶中加入约1ml，待反应引发，慢慢滴加剩余溶液保持反应液微沸。约15分钟滴加完毕，保温1小时。待镁屑只剩余少量，溶液呈现灰色，结束反应。将所得反应液转移至试剂瓶，充入氮气保护，即得到结构式为(1a)的3-丙基正庚基溴化镁(相当于结构式(1b)中的R2为丙基)的格氏试剂。
采用本发明的相应格氏试剂的制备方法，可以使整个地莫匹醇及其盐酸盐合成过程安全、高效。由于每步反应操作简单、安全，且反应收率高，因此能够实现工业化生产。
本发明还公开了一种结构式为(1)的化合物作为格氏试剂合成地莫匹醇的应用，结构式(1)为：
其中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取，R2是含有2-9个碳原子的烷基或芳基，特别是结构式为(1)的化合物是采用本发明的所述格氏试剂制备方法制得的。
Claims (8)
1.一种格氏试剂制备方法，其特征在于：以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁在无水有机溶剂甲苯、四氢呋喃或二氧六环中反应制得结构式为(1)的格氏试剂，
结构式为(2)的卤代物是以结构式为(3)的脂肪醇为原料，在有机溶剂中经卤代反应制得，所用的卤代试剂为三溴化磷、氢溴酸、氯化亚砜或三氯氧磷，所用有机溶剂为氯仿或甲苯溶剂，
结构式为(3)的脂肪醇是以结构式为(4)的饱和酯为原料，经过还原反应制得，还原剂为四氢锂铝或硼氢化钠，所用有机溶剂为氯仿或甲苯，
结构式为(4)的饱和酯是以结构式为(5)的不饱和酯为原料，通过催化氢化得到，相应溶剂为低级脂肪醇或乙酸乙酯，
结构式为(5)的不饱和酯是以结构式为(6)的醛和磷叶立德反应得到，
结构式为(6)的醛是以结构式为(7)的脂肪醇在有机溶剂中通过氧化反应得到，所用氧化剂是PDC、PCC或Jones试剂，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，
结构式为(7)的脂肪醇是以结构式为(8)的酸通过酯化后还原得到，酯化反应在二氯甲烷或氯仿中和低级脂肪醇在二氯亚砜或三氯氧磷作用下进行，还原反应以四氢锂铝或硼氢化钠为还原剂在四氢呋喃或二氧六环中进行，
结构式为(8)的酸是以结构式为(9)的丙二酸酯在经过烷基化、水解和脱羧得到的，烷基化是丙二酸酯在醇溶液中进行，所用溶剂为甲醇或乙醇，所用的碱为甲醇钠或乙醇钠，所用丙二酸酯为丙二酸甲酯或丙二酸二乙酯或丙二酸叔丁酯；水解反应的溶剂是水、甲醇和乙醇中的任意一种或其中两种的混合溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾；脱羧反应是在无溶剂条件下进行，反应温度在140-180℃之间；
2.如权利要求1所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁在无水有机溶剂甲苯、四氢呋喃或二氧六环中反应制得结构式为(1)的格氏试剂的工业化过程中，所采用反应器内搅拌桨上方靠近搅拌桨处设置一个镁容纳层，所述镁容纳层以不锈钢孔板与反应器内其他空间形成隔离，所述镁容纳层的上部和下部分别与反应器的镁投入口和镁清理口相通。
3.如权利要求2所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：不锈钢孔板上的孔的当量直径不大于反应器的位于镁容纳层下方的管道、出口结构的内径的1/5。
4.如权利要求2所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：反应器上还设有用于将制得的格氏试剂从上方小量引入反应器的回流管道，回流管道上设置温度调节装置和流量调节装置。
5.如权利要求2、3或4所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：镁容纳层的底部不锈钢孔板上设置用于检测该孔板的向下变形量大小的传感器。
6.如权利要求1所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：所述格氏试剂的结构式为：
制备该格氏试剂的步骤为：
步骤1：将25.5g乙醇钠溶于100ml乙醇，升温至回流，滴加20g结构式为(9a)的丙二酸二乙酯，反应体系降温到70℃，滴加溴丙烷40.1g；滴加完毕，升温到回流3小时，降温过滤，滤液减压蒸出溶剂，加入80ml水，用20ml二氯甲烷进行多次萃取，有机相合并饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，浓缩得液体17.7g；
将上述所得液体15.1g与40g、50％氢氧化钠水溶液和38ml、95％乙醇加入三口瓶，搅拌下加热至回流，保温2小时；加入20ml水，溶液变澄清，旋干，加少量水溶清并再次旋干；得到的残留物加45ml水，降温到10℃以下，用浓盐酸调节pH值到1析出固体；过滤，固体用水淋洗，烘干得到10.6g；
将得到的固体于170℃时加热至无气体放出，得到结构式为(8a)的3-丙基正戊酸棕黑色液体6.5g；
步骤2：将14.8g的3-丙基正戊酸置于烧瓶，滴加13.4g二氯亚砜搅拌并逐渐升温至60℃，2小时后滴加9g甲醇，升温回流1小时，反应体系降至室温，加入60ml水，用40ml的X3甲基叔丁基醚萃取，用30ml饱和碳酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到14.4g油状液体；
将3.5g四氢锂铝慢慢加入72ml、0℃的四氢呋喃后，滴加溶于8ml四氢呋喃的上述14.4g油状液体，滴加完毕，保持温度在0℃30分钟；将5g氢氧化钠溶于3.45g水，降至室温，滴入反应体系，搅拌1小时，过滤，滤饼用56ml甲基叔丁基醚打浆过滤，将两次过滤所得滤液用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到12.6g的结构式为(7a)的3-丙基正戊醇油状液体；
步骤3：将10g的3-丙基正戊醇、25g硅胶和90ml二氯甲烷置于三口瓶中，分批加入25g氯铬酸吡啶分批加入；室温反应两小时，过滤，滤饼用50ml二氯甲烷泡洗，有机相合并，分别用水和柠檬酸洗两次，然后依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到8g的结构式为(6a)的3-丙基正戊醛油状液体；
步骤4：将4g的3-丙基正戊醛、14g溴乙酸乙酯形成的磷叶立德和60ml甲苯加入单口瓶，升温至80℃，搅拌2小时；降至室温，加入60ml水淬灭反应，分液后水层用60ml乙酸乙酯萃取，将两次有机相合并用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到16g粗品用石油醚打浆，过滤浓缩得到6g的结构式为(5a)的3-丙基-2-烯-正庚酸乙酯；
步骤5：将2g的3-丙基-2-烯-正庚酸乙酯、2.1g10％钯碳和20ml甲醇置于单口瓶，一个大气压氢气氛围下室温搅拌，4小时反应完毕，旋干得到2.4g的结构式为(4a)的3-丙基正庚酸乙酯油状液体；
步骤6：将2g四氢锂铝于0℃加入20ml四氢呋喃，在搅拌下滴加2g的3-丙基正庚酸乙酯于6ml的四氢呋喃溶液，1小时后滴加3.5g氢氧化钠与2.4g水的混合液，过滤、干燥、旋干得到1.7g的结构式为(3a)的3-丙基正庚醇油状液体；
步骤7：将3.2g的3-丙基正庚醇置于三口瓶，降温至-10至-15℃，开始滴加三溴化磷5.4g，保温4小时；自然升温，反应2小时，升温至100℃，反应1小时，停止加热；降至室温，加20ml水、10ml饱和碳酸钠溶液，搅拌20分钟，然后加入20ml的X3甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到4.2g的结构式为(2a)的3-丙基正溴庚烷油状液体；
步骤8：将0.26g镁屑加入三口瓶，加入2ml无水四氢呋喃，加热至60℃，加入一小粒碘作为引发剂，2.2g的3-丙基正溴庚烷溶于8ml四氢呋喃溶液，先加入约1ml，待反应引发，慢慢滴加剩余溶液保持反应液微沸；约15分钟滴加完毕，保温1小时；待镁屑只剩余少量，溶液呈现灰色，结束反应；将所得反应液转移至试剂瓶，充入氮气保护，即得到结构式为(1a)的3-丙基正庚基溴化镁格氏试剂；
各物质的量以上述步骤1-8中的具体数值为基础按比例增减。
7.一种用结构式为(1)的化合物作为格氏试剂合成地莫匹醇的应用，其特征在于：结构式(1)为：
其中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取，R2是含有2-9个碳原子的烷基或芳基。
8.一种用结构式为(1)的化合物作为格氏试剂合成地莫匹醇的应用，其特征在于：结构式(1)为：
其中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取，R2是含有2-9个碳原子的烷基或芳基，结构式为(1)的化合物是采用权利要求1-5中任意一项权利要求所述的格氏试剂制备方法制得的。
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