KR20040004745A - 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)의 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 카르보닐, 에스테르, 아미드이다.
본 발명의 피페리딘 화합물의 제조방법에 따르면, 파록세틴 제조에 사용될 수 있는 중간체를 위험한 반응단계 없이 2단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 99%이상의 고순도로 제조할 수 있다.

Description

피페리딘 화합물의 새로운 제조방법{PIPERIDINE COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION}
본 발명은 의약중간체의 새로운 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 파록세틴 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
파록세틴은 선택적 세로토닌 재흡수 억제(SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)작용기전을 나타내는 우울증치료제(Anti-depressant)로 잘 알려진 의약품으로 제품의 화학 구조는 다음과 같다.
미국특허 제 4007196호에는 파록세틴의 제조방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 하기식(A)의 중간체를 세사몰(sesamol)화합물(C)와 반응시켜 제조한다.
상기 방법에 따르면, 먼저 몇 단계를 거쳐 상기식 (A)의 중간체 화합물을 만든 후, 세사몰 화합물(C)와의 반응을 거쳐 작용기가 보호화된 파록세틴(D)를 만든다. 작용기는 간단히 탈 보호화되어 파록세틴을 제조할 수 있다.
따라서 상기식 (A)의 중간체 화합물이 파록세틴을 제조하는 데 필요한 핵심물질이며 이를 통해 매우 간단히 파록세틴을 제조할 수 있으므로 이를 만드는 다양한 방법이 연구되었다.(참고문헌: 미국특허 제 3912743호, 미국특허 제 4007196호, 미국특허 제4861893호, 미국특허 제 4902801호, 미국특허 제 5681962호).
상업적으로 파록세틴이 생산되는 글락소-스미스클라인비첨 사의 방법(미국특허 제 4902801호)에는 중간체 화합물(A)의 제조방법이 개시되어 있는데 다음과 같은 방법으로 제조한다.
그러나, 상기 방법은 피페리딘2,6-디온을 피페리딘까지 환원시키기 위해 강환원제인 리튬알루미늄히드리드(Lithium aluminum hydride)를 5당량의 과량만큼 사용하므로 다음과 같은 문제점을 가지고 있다.
첫째, 환원제가 고가이므로 경제성이 떨어진다.
둘째, 환원제의 반응성이 강하므로 취급상 위험하며 작업성이 떨어진다.
셋째, 과량 사용에 따른 잔량 처리의 어려움이 있다.
이로 인해 실제 생산규모가 제한되는 등 상업적인 생산방법(Mass Production)으로는 유용하지 않다.
본 발명의 목적은 상기한 복잡하고 위험한 과정없이 파록세틴의 제조에 사용될 수 있는 핵심중간체를 고수율로, 온화하고 간단하게 제조하는 방법을 제공하는것이다.
본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
본 발명의 상기 화학식 (I) 화합물의 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 염기화합물을 이용한 고리화반응 및 이성화반응에 의해 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계:
(ⅱ) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을수득하는 단계:
상기식에서, Y는 클로로, 브로모, 요오드 등의 할로겐화합물 혹은 히드록시의 메탄술로닐 혹은 히드록시의 파라톨루엔술포닐기 등이며, R1은 수소, 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 카르보닐, 에스테르, 아미드이다. 또한 R2는 알킬에스테르, 아릴에스테르 혹은 시아노 화합물이다.
이하, 본 발명의 상기 화학식 (I) 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.
제 1단계: 화학식(Ⅲ)의 화합물의 제조
하기 화학식(Ⅲ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 염기화합물을이용한 고리화 반응 및 이성화반응에 의해 얻는다:
상기식에서, Y는 클로로, 브로모, 요오드 등의 할로겐화합물 혹은 히드록시의 메탄술로닐 혹은 히드록시의 파라톨루엔술포닐기 등이며, R1은 수소, 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 카르보닐, 에스테르, 아미드이다. 또한 R2는 알킬에스테르, 아릴에스테르 혹은 시아노 화합물이다.
이때, 염기로는 알칼리금속, 알칼리금속의 시안, 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드, 알킬화합물 또는 알칼리토금속, 알칼리토금속의 시안, 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된아미드, 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 화합물(Ⅱ)를기준으로 1.01 ～ 10.0 당랑 사용되는 것이 바람직하다.
용매로는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, 디부틸에테르, t-부틸메틸에테르, t-부틸에틸에테르 등의 에테르 용매, 디알콕시알칸, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폰아미드 등의 극성 용매, 암모니아, 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민 등의 아민용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부틸알코올 등의 알코올 용매 등이 사용될 수 있다.
반응온도는 바람직하게는 150。C이하, 보다 바람직하게는 - 80 ～ 100。C인데, - 80。C 미만이면 반응속도가 느려지고, 100。C를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.
화합물(Ⅲ)는 적절한 염기화합물과의 반응을 통해 가능한 부반응인 염기화합물의 치환반응이나 HY의 제거반응(Elimination) 없이 정량적인 수율 및 98% 이상의 높은 순도(purity)로 제조된다.
제 2단계: 화학식(I)의 화합물의 제조
하기 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 환원제를 이용한 환원반응에 의해 얻는다.:
상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 카르보닐, 에스테르, 아미드이다. 또한 R2는 알킬에스테르, 아릴에스테르 혹은 시아노 화합물이다.
환원제로는 보란, 알킬보란, 알란, 알킬알란, 알칼리금속의 보로히드리드, 알킬보로히드리드, 알콕시보로히드리드, 시아노보로히드리드, 알칼리토금속의 보로히드리드, 알킬보로히드리드, 알콕시보로히드리드, 시아노보로히드리드, 알칼리금속의 알루미늄히드리드, 알킬알루미늄히드리드, 시아노알루미늄히드리드, 알칼리토금속의 알루미늄히드리드, 알킬알루미늄히드리드, 시아노알루미늄히드리드, 수소 등이 사용될 수 있으며, 화합물(Ⅲ)을 기준으로 0.25 ～ 2.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.
상기 환원반응의 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디에틸에테르, 디부틸에테르, t-부틸메틸에테르, t-부틸에틸에테르 등의 에테르 용매, 디알콕시알칸, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폰아미드 등의 극성 용매, 암모니아, 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민 등의 아민용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부틸알코올 등의 알코올 용매 등이 사용될 수 있다.
반응온도는 바람직하게는 100。C 이하, 보다 바람직하게는 - 30 ～ 80。C인데, - 30。C 미만이면 반응속도가 느려지고, 80。C를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.
본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물은 중간체로서 앞에서 설명한 (참고: 미국특허 제 4007196호) 바와 유사하게 하게 도식화한 바와 같이 우울증 치료제인 파록세틴의 제조에 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1]
교반장치 및 온도계가 장착된 500ml의 둥근 플라스크를 질소분위기로 만든 후 37.7g의 N-메틸-N-베타-카르보메톡시에틸-3-[4'-플루오르페닐]-3-클로로프로필아민[화합물(Ⅱ), Y가 클로로, R1이 메틸, R2가 카르보메톡시인 경우)과 80 ml의 테트라히드로퓨란을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 - 10 。C로 유지하면서 118 g의 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M 헥산용액)를 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 80 ml의 물을 천천히 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 상압증류시켜 제거하고 트란스 N-메틸-4'-플루오르페닐-3-카르보메톡시피페리딘을 감압증류하여 수득하였다(128 ～ 130 。C/1.2 mmHg 수율: 95.1%, 순도: 98.5%).
Rf = 0.2(노르말-핵산/에틸아세테이트, 2/1)
1H NMR (CDCl3, 200MHz) : 7.18(t, 2H, J=8.7 Hz); 6.98(t, 2H, J=8.7 Hz); 3.46(s, 3H); 3.13 ～ 2.76(m, 4H); 2.36(s, 3H); 2.25 ～ 2.06(m, 2H); 1.89 ～ 1.80(m, 2H)
[실시예 2]
교반장치, 콘덴서 및 온도계가 장착된 500ml 둥근 플라스크에 31.4 g의 트란스 N-메틸-4'-플루오르페닐-3-카르보메톡시피페리딘과 100ml의 테트라히드로퓨란을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 10。C로 유지하면서 3.31 g의 리튬알루미늄히드리드를 천천히 가하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50 ml의 증류수와 30 ml의 10% 수산화나트륨을 천천히 가하고 30분간 교반한 다음, 200 ml의 에틸아세테이트를 가하고 30분간 교반하였다. 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물을 증류시켜 제거하고 잔류물을 톨루엔과 노르말 헵탄의 혼합용매로부터 재결정하여 트란스 N-메틸-4'-플루오르페닐-3-히드록시메틸피페리딘을 수득하였다(수율: 78.4%, 순도: 99.3%).
Rf = 0.3(디클로로메탄/메탄올, 4/1)
1H NMR (CDCl3, 200MHz) : 7.18(t, 2H, J=8.7 Hz); 6.98(t, 2H, J=8.7 Hz); 3.39(dd, 1H, J=10.6 Hz, J=2.8 Hz); 3.25 ～ 3.14(m, 2H); 2.93(d, 1H, J=10.8 Hz); 2.70(s, 1H);
2.31(s, 3H); 2.27 ～ 2.21(m, 1H); 2.09 ～ 1.75(m, 5H)
본 발명의 중간체 화합물의 제조방법에 따르면, 우울증치료제인 파록세틴의 제조에 사용될 수 있는 중간체를 위험한 반응단계 없이 2단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 99.0% 이상의 높은 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 중간체 화합물의 제조방법을 파록세틴 제조에 적용하면 경제적으로 그리고 고순도로 위험한 단계없이 목적물 제조가 가능하며 이는 상업적 생산에 적합하다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 (I) 화합물의 제조방법으로서,
    (i) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 염기화합물을 이용한 고리화 반응 및 이성화 반응을 통해 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계:
    (ⅱ) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 환원제하에서 환원 반응시켜 하기 화학식(I)의화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    상기식에서,
    상기식에서, Y는 클로로, 브로모, 요오드 등의 할로겐화합물 혹은 히드록시의 메탄술로닐 혹은 히드록시의 파라톨루엔술포닐기 등이며, R1은 수소, 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 카르보닐, 에스테르, 아미드이다. 또한 R2는 알킬에스테르, 아릴에스테르 혹은 시아노 화합물이다.
  2. 하기 화학식(I)의 화합물을 사용하여 파록세틴을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 카르보닐, 에스테르, 아미드이다. 또한 R2는 알킬에스테르, 아릴에스테르 혹은 시아노 화합물이다.
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