HU208808B - Process for producing new acetidine derivatives - Google Patents
Process for producing new acetidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU208808B HU208808B HU904024A HU402490A HU208808B HU 208808 B HU208808 B HU 208808B HU 904024 A HU904024 A HU 904024A HU 402490 A HU402490 A HU 402490A HU 208808 B HU208808 B HU 208808B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diphenylmethyl
- azetidine
- methyl
- amino
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű azetidin-származékok előállítására, amelyek köztitermékekként felhasználhatók biológiailag aktív anyagok előállítására.
A (II) általános képletű vegyületeket az EP 88/403352.3 számú európai, az FR 89/03,459 és az FR 89/05,129 számú francia szabadalmi leírások már ismertették. Ezen vegyületek közül néhány - kiváló baktériumellenes aktivitásuk következtében - kifejlesztés alatt áll gyógyászati célokra.
Igen fontos olyan köztitermékek előállítása, melyek egyszerűek, hatékonyak és alkalmasak a (ΠΙ) általános képletű 1-azetidin-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szintetikus előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek közül néhány származék, melyekben R3 jelentése amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, amino-metil- vagy alkil-aminometil-csoport, itt már ismert a szakirodalomban, de nem ismertek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 jelentése a fent említett és más szubsztituensei közül legalább egy egyidejűleg kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent. Az amino-helyettesített (I) általános képletű vegyületeket ezideig a szakirodalomban már leírták, melyek megtalálhatók a Chemical Abstractban, 108 (13):1120223q, 705(15):133737d, 704(23):207074q, 704(5):34013n, 707(9):7274Ot,
75(21):135969d, 53(l):9760u, 90(11):80717k és a 78(3):15930n.
Mint azt a jelen találmány is mutatja, felismertük, hogy az új (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R3 jelentése aminocsoport, (1-6 szénatomos) alkilaminocsoport, di(l—6 szénatomos) alkil-aminocsoport, (1-6 szénatomos) alkanoilcsoport, (1-6 szénatomos) alkil-(l—6 szénatomos) alkanoil-aminocsoport, amino-metilcsoport, (1-6 szénatomos) alkil-amino-metilcsoport, (1-6 szénatomos) alkanoilamino-metilcsoport vagy (1-6 szénatomos) alkil(1-6 szénatomos) alkanoil-amino-metilcsoport, mely csoportokban az alkanoil-rész helyettesítve lehet egy, kettő vagy három halogénatommal, előnyösen fluoratommal, és
Rb R2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy közülük legalább egynek a jelentése legyen 1-6 szénatomos alkilcsoport köztitermékként használhatók fel a (II) általános képletű gyógyászatilag aktív vegyületek, azaz kinolonok, naftiridinek, piridobenzoxazinok, tiazetokinolonok, benzokinolizinek, benzotiazolokinolonok, piridobenzotiazinok, benzoxazolokinolonok, epoxi-metano-tiazolokinolonok és izotiazolokinolinok előállítására.
Az (I) általános képletű új azetidinek közül bármelyik rendelkezhet „R” vagy „S” konfigurációval, a szubsztituensek számától, jellegétől, relatív helyzetétől és az 1-3 királis centrumtól függően.
Az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rb R2, R3 és R4 a fent említett jelentéssel bírnak, mint termékeket az R3 szubsztitúciójával állítjuk elő, amelyben R3 egy megfelelő nukleofil, könnyen kilépő cso808 B 2 portot jelent. Ez a szubsztitúció igen előnyös a kitermelés szempontjából a benzhidrilcsoportnak az azetidin
1-es helyzetében védőcsoportként való felhasználása miatt. Továbbá a benzhidrilcsoport nagyon előnyös a védőcsoporteltávolítás kitermelése szempontjából is, mely védőcsoport eltávolításával a (IV) általános képletű azetidineket kapjuk. Ezek a (IV) általános képletű vegyületek szükségesek a (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeket az EP 324.298, EP 90/400.684,8 és az EP 90/401.036,0 számú európai szabadalmi leírások ismertetnek.
A benzhidrilcsoportnak az (I) általános képletű vegyületekben védőcsoportként való alkalmazásának egy további előnye abban nyilvánul meg, hogy a fent említett szubsztitúciós reakció végrehajtásakor a konfiguráció nem változik, ezáltal a sztereoizomerek keverékeinek képződése elkerülhető. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek nagyon alkalmasak racém keverékek szétválasztására enzimek vagy tiszta enantiomer szerves savak alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az
1. reakcióvázlat alapján, amelyben a reakciólépések során a (XI) általános képletű intermedierek keletkeznek, melyek (I) általános képletű vegyületté alakíthatók. Az 1. reakcióvázlatban az (V) általános képletű vegyületektől a (XIII) általános képletű vegyületekig az Rb R2 és R4 csoportok a fent említett jelentésekkel bírnak, X jelentése klóratom, brómatom, hidroxilcsoport, acetil-oxicsoport, metil-szulfonil-oxicsoport, para-toluol-szulfonil-oxicsoport, para-nitro-benzoil-oxicsoport, 2-naftil-szulfonil-oxicsoport, terc-butil-difenil-szilil-oxicsoport vagy terc-butil-dimetil-szilil-oxicsoport, Y jelentése klóratom vagy brómatom és Z jelentése metil-szulfonil-oxicsoport, para-toluol-szulfonil-oxicsoport vagy cianocsoport.
(VI) vagy (IX) általános képletű epoxidok szintézisei
a) A (VI) általános képletű epoxidokat az (V) általános képletű vegyületek oxidálószerrel történő reakciójával, úgy mint perecetsawal, meta-klór-perbenzoesawal, N-bróm-szukcinimiddel vagy terc-butil-hidroperoxiddal állítjuk elő.
Ha N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk, mint oxidálószert, a reakciót vizes közegben hajtjuk végre korábban leírt módszer szerint (A. H. Yavronian, R. A. Sanchez, J. K. Pollard és Ε. K. Metzner, Synthesis, 1981. 791). Abban az esetben amikor aszimmetrikus epoxidálást végzünk, előnyben részesítjük a terc-butilhidroperoxidot titán-izopropoxid és dietil-tartarát jelenlétében. A fizikai rezolválásra izopropil-tartaratot, diciklohexil-tartarátot vagy diciklododecil-tartarátot használunk, amit már korábban ismertetett a következő szakirodalom is (Y. Gao, M. Hanson, J. M. Klunder, S. Y. Ko, H. Masamune és K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 1987,109,5765).
d, e) A (IX) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek brómmal vagy klórral történő addíciójával és ezt követő bázissal való kezeléssel, úgy mint kálium-hidroxiddal állítjuk elő. E szintézist már néhány vegyületre korábban leírták a követke2
HU 208 808 Β ző szakirodalmakban (C. F. Hiskey, H. L. Slates és N.
L. Wendler, J. Org. Chem., 1956, 21, 429; R. H. Higgins és N. H. Cromwell, J. Heterocyclic Chem., 1971, 8, 1059). A reakció végrehajtható a (VIII) általános képletű intermedier vegyületek izolálása nélkül is.
A (XI) általános képletű azetidinolok előállításai b, c) vagy f, g) A (XI) általános képletű vegyületek szintetizálhatok a (VI) vagy a (IX) általános képletű vegyületek difenil-metil-aminnal való reakciójával a (VH) vagy a (X) általános képletű intermedier termékek külön izolálása nélkül.
A reakciót poláris oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre, a reakcióidőt tekintve
2-10 nap alatt. Az epoxid felnyitásának kivitelezésre alkalmas hőmérséklet 0 °C és 30 °C között változik, a cikbzációra alkalmas hőmérséklet pedig 20 °C és az oldószer forráspontja közötti lehet.
j) A (ΧΠΙ) általános képletű 3-alkil-3-azetidinolokat már korábban leírta a következő szakirodalom: S.
S. Chatteijee és A. Shoeb, Synthesis, 1973, 153; mely szerint azok előállíthatók a (ΧΠΙ) általános képletű ketonok alkil-lítiummal (R4Li) vagy alkil-magnéziumhalogeniddel (R4MgX) való reakciójával.
A (XII) általános képletű azetidinek előállítása hl) A (XII) általános képletű vegyületek, melyben
Z jelentése metil-szulfonil-oxicsoport vagy para-toluol-szulfonil-oxicsoport, előállíthatók a (XI) általános képletű vegyületeknek metil-szulfonil-kloriddal vagy para-toluol-szulfonil-kloriddal való reakciójával kölcsönösen. A reakciót előnyösen klórozott oldószerben, úgy mint metilén-kloridban vagy kloroformban, tercier-aminokban, úgymint piridinben vagy trietil-aminban vagy ezen oldószerek keverékeiben végezzük. A reakció kivitelezhető -30 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 óra közötti időtartam alatt.
h2) A (XII) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése cianocsoport a (XII) általános képletű vegyületeknek - ahol Z jelentése metil-szulfonil-oxi-csoport vagy para-toluol-szulfonil-oxi-csoport - nátrium-cianiddal való reakciójával állítjuk elő. A reakció kivitelezésekor egy alkalmas oldószert, úgy mint dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakcióelegyet keveijük 3 és 8 óra közötti időtartam alatt, a reakcióhőmérséklet pedig 50 °C és 100 °C közötti lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása il) Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése aminocsoport, alkil-aminocsoport, dialkilaminocsoport vagy cikloalkil-aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet ahol Z jelentése metil-szulfonil-oxi- vagy para-toluolszulfonil-oxi-csoport ammónia oldattal, egy alkilaminnal, egy dialkil-aminnal vagy egy cikloalkil-aminnal reagáltatunk. A reakciót egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre, 40-120 °C közötti hőmérsékleten, 1-48 óra közötti reakció időtartam alatt, vagy atmoszferikus nyomáson vagy egy zárt reakcióedényben. Alkalmas oldószerek a víz, aprotikus és dipoláris oldószerek, mint a dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid, alkoholok - mint etanol vagy izopropanol éterek - mint tetrahidrofurán vagy dioxán -, vagy az említett oldószerek közül kettő elegye.
12) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket ahol R3 jelentése amino-metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - melyben Z jelentése cianocsoport - redukálunk, ezt a reakciót előnyösen egy metal-hidrid - úgy mint litium-alumínium-hidrid - segítségével hajtjuk végre éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. A reakcióhőmérsékletet 25-40 °C között tartjuk a nitril adagolása alatt és a reakcióelegyet azt követően kevertetjük 1224 óra közötti időtartam alatt szobahőmérsékleten (25 °C).
13) Azon (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése egy acil-aminocsoport, egy alkilaminocsoport vagy egy acil-amino-metilcsoport úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése aminocsoport, alkil-aminocsoport vagy amino-metilcsoport -, karbonsav-kloriddal vagy karbonsav-anhidriddel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen aromás szénhidrogénben, úgy mint benzolban vagy toluolban, klórozott vegyületekben, mint metilén-kloridban vagy kloroformban vagy ezen oldószerek kiválasztott elegyeiben hajtjuk végre. A reakcióban igen előnyös szervetlen bázis - mint nátrium-karbonát - vagy szerves bázis - mint piridin vagy trietil-amin jelenléte. Az alkalmas hőmérséklet változhat 0 °C30 °C között, a reakcióidő pedig 1-4 órás időtartam között.
14) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket melyben R3 jelentése alkil-acil-amino-metilcsoport úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet - melyben R3 jelentése acil-amino-metilcsoport alkilezünk, alkil-halogenid, mint alkilező ágens alkalmazásával. A reakciót kivitelezzük annak a hasonló eljárásnak az alapján, amit más trifluor-acetilamidok alkilezésére ismertet a szakirodalom (P. A. Harland, P. Hodge, W. Maughan és E. Wildsmith, Synthesis 1984, 941).
15) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése alkil-amino-metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése alkil-acil-amino-metilcsoport - hidrolizálunk. ezt a hidrolízist bázikus közegben, előnyösen alkálihidroxidok segítségével, úgy mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük el 40-100 °C hőmérséklet között.
A jelen találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek előnye a nagy stabibtás és az, hogy könnyen átalakítható egy (IV) általános képletű azetidinné, mely vegyületek szükségesek a (II) általános képletű, baktérium ellenes aktivitású vegyületek szintéziséhez. Az (I) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületté való átalakítása hidrogenolízis reakcióval lehetséges palládium katalizátor, előnyösen palládiumhidroxid alkalmazása mellett. A reakciót alkoholban, úgy mind metanolban vagy etanolban végezzük el 1,1-20 atm közötti hidrogén-nyomáson, 20 °C és 70 °C közötti megfelelő hőmérsékleten.
HU 208 808 Β
A következő példákban az új származékok előállítását a találmány szerint ismertetjük. Az alábbi példák, amelyeket csak egyszerűen illusztráció céljából közöltünk, semmiféle módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
1. példa
3-Amino-l-difenil-metil-3-metil-azetidin előállítása
a) l-Klór-2,3-epoxi-2-metil-propán
534 g (3,0 mól) N-bróm-szukcinimidet adagolunk
294 ml (3,0 mól) metallil-kloridnak 1,5 1 vízzel alkotott szuszpenziójához erős keveréssel szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keveqük 16 órán keresztül, majd lehűtjük 10 °C-ra, és 50%-os koncentrációjú vizes nátrium-hidroxidot (3 mól) adunk a reakcióelegyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet közelítően 25 °C-on tartsuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, az alsó szerves fázist ezután elválasztjuk, magnézium-szulfáttal (20 g) szárítjuk és bepároljuk, így 266 g (84%) nyers terméket kapunk.
A vizes fázis 250 ml kloroformmal való extrahálásával még további 50 g (12%) termék nyerhető. A terméket közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésre, de előnyös ledesztillálni abból a célból, hogy a szukcinimid visszamaradó elenyésztő mennyiségét eltávolítsuk (forráspont 65 °C/40 torr).
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,47 (s, 3H), 2,72 (d, J = 5,0 Hz,
IH), 2,79 (d, J = 5,0 Hz, IH), 3,52 (s, 2H). b, c) l-Difenil-metil-3-hidroxi-3-metil-azetidin
12,5 g (117,3 mmól) l-klór-2,3-epoxi-2-metil-propánt adagolunk 21,5 g (117,3 mmól) difenil-metilamin 50 ml metanolban oldott oldatához és a reakcióelegyet állni hagyjuk 3 napig szobahőmérsékleten, majd azt követően 3 napig refluxoltatjuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot acetonnal mossuk, majd leszűqük, így 28,8 g (85%) 1 -difenil-metil-3-hidroxi-3-metil-azetidin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 187— 197 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (DMSO-d^): 1,49 (m, 3H), 3,95 (m, 4H),
6,06 (m, 2H), 7,1-7,9 (m, 10H), 12,2-12,7 (b, IH). IR (KBr): 3322,2587,1455,1242,704 cm-'.
A bázist kloroformmal végzett extrahálással nyerjük a 10%-os koncentrációjú nátriumhidroxid oldatból és 98%-os kitermeléssel l-difenil-metil-3-hidroxi-3metil-azetidint nyerünk.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,66 (s, 3H), 3,10 (d, J = 8 Hz,
2H), 3,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,50 (s, IH), 7,1-7,7 (m, 10H).
j) l-Difenil-metil-3-hidroxi-3-metil-azetidin
1,41 g (64 mmól) metil-lítium 140 ml vízmentes éteres oldatát csepegtetve adagoljuk 0 °C-ra való hűtés közben 3,05 g (12,8 mmól) 1-difenil-metil-3-azetidinont tartalmazó 61 ml vízmentes éteres oldathoz és a reakciót folytatjuk 2 órán át 0 °C-on. Ezután vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáttal, majd szárazra bepároljuk. A desztillációs maradékot feloldjuk metanolban, mely metanol sósavval telített. Az elegyet ezután szárazra pároljuk. A desztillációs szilárd maradékot mossuk acetonnal és leszűqük, így 3,12 g (84%) 1 -difenil-metil-3-hidroxi-3-metil-azetidin-hidrokloridot nyerünk, amelynek olvadáspontja 187— 197 °C.
h) 1 -Difenil-metil-3 -metil-3 -metil-szulfonil-oxiazetidin
5,3 g (46,8 mmól) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk -20 °C-on 7,9 g (31,2 mmól) l-difenil-metil-3hidroxi-3-metil-azetidin 70 ml piridines oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét 1 órán keresztül -20 °C-on tartjuk, majd az elegyet állni hagyjuk 12 órán át 4 ‘’Con. Ezután a reakcióelegyet ráöntjük víz/jég keverékre és a kivált csapadékot leszűqük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot feloldjuk metilén-kloridban, a visszamaradó vizet elválasztjuk a leülepedés után. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot átkristályosítjuk metilén-klorid/heptán elegyével és 7,2 g (70%) l-difenil-metiI-3-metil-szulfonil-oxi-azetidint nyerünk, melynek olvadáspontja 113-115 °C. Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ (CDC13): 1,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,32 (s, 4H), 4,43 (s, IH), 7,1-7,7 (m, 10H).
IR(KBr): 1337,1165,941,703 cm-'.
i) 3-Amino-1 -difenil-metil-3-metil-azetidin
14,4 g (43,4 mmól) 1-difenil-metil-3-metil-3-metilszulfonil-oxi-azetidint feloldunk 100 ml ammóniával telített dioxán oldatban és az elegyet keverjük 7580 °C-on 20 órán keresztül. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, az elegyet ecetsawal megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 8,0 g (73%) 3-aminol-difenil-metil-3-metil-azetidint kapunk, melynek olvadáspontja 84-86 °C.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ (CDC13): 1,38 (s, 3H), 1,73 (s, 2H), 2,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,10 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,28 (s,
IH), 7,0-7,5 (m, 10H).
IR (KBr): 3400, 1450,1247, 626 cm-'.
7,75 g (31 mmól) 3-amino-l-difenil-metü-3-metilazetidint feloldunk 80 ml metanolban és kezeljük sósavval telített dietil-éterrel, amíg az elegy pH-ja 5-6 értékű lesz.
Az elegyet teljesen szárazra pároljuk, a felesleges sav eltávolítása céljából, és így 10,0 g (100%) 3-amino-l-difenil-metil-3-metil-azetidin dihidrokloridot nyerünk, melynek olvadáspontja 128-130 °C. Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ (DMSO-dJ: 1,70 (s, 3H), 3,96 (m, 2H),
4,36 (m, 2H), 6,63 (m, IH), 7,38-7,69 (m, 10H),
9,05 (b, 3H), 13,17 (b, IH).
IR (KBr): 3400-2300, 1601, 830 cm-'.
2. példa transz-3-Amino-l-difenil-metil-2-metH-azetidin előállítása d, e) treo-3-Bróm-l,2-epoxi-bután
HU 208 808 Β
Brómot csepegtetünk 20,4 g (0,284 mól) transz-2butén-l-ol-nak 60 ml kloroformmal képzett oldatához, amíg az oldat csekély mértékben meg nem színeződik (Az ehhez elméletileg szükséges Br2:45,4 g, 0,284 mól.) Ezután néhány csepp krotil-alkoholt cepegtetünk, amíg az oldat ismét átlátszóvá válik. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az oldószert elpárologtatjuk és így egy sötét folyadékot nyerünk. Ezt a nyers 2,3-dibróm-l-butanolt feloldjuk 140 ml etil-éterben, és a kapott oldathoz 170 ml vízben oldott 16 g (0,284 mól) kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keveijük szobahőmérsékleten, a két réteget elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vákuum alatt ledesztilláljuk és 24 g (56%) treo-3-bróm1,2-epoxi-butánt nyerünk, melynek forráspontja 5556 °C 25 Hgmm-nél.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ (CDC13): 1,68 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,69 (dd,
1H, J = 5 Hz, J = 2,5 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 4 Hz), 3,18 (ddd, 1H, J = 7 Hz, J = 4 Hz, J =
2,5 Hz), 3,86 (q, lH,J = 7Hz).
f, g) transz-l-Difenil-metil-3-hidroxi-2-metil-azetidin treo-3-bróm-l,2-epoxi-bután (9,8 g, 64,90 mmól) és amino-difenil-metán (11,8 g, 64,5 mmól) 70 ml metanolban képzett oldatát szobahőmérsékleten 80 órán át keverjük és 72 órán keresztül refluxoltatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a viszkózus (sűrű) maradékot kezeljük éterrel és vízzel. A vizes réteget káliumkarbonáttal lúgosítjuk extraháljuk etil-éterrel, és így
9,4 g (61%) transz-l-difenil-metil-3-hidroxi-2-metilazetidint nyerünk.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ (CDC13): 0,75 (d, J = 6 Hz), 2,40 (b, 1H),
2,56 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,02 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,64 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,87 (quint., 1H, J = 6 Hz), 4,34 (s, 1H), 7,27 (m, 10H).
IR (film): 3400,1450,1156, 749,702 cm“‘.
Transz-1 -difenil-metil-3-hidroxi-2-metil-azetidinből vett mintát feloldunk metanolban, majd a kapott oldat pH-értékét 5 és 6 közé beállítjuk hidrogén-kloriddal telített dietil-éter segítségével. A reakcióelegyet ezután alaposan bepároljuk a fölös sav eltávolítása céljából, és így 100-103 °C olvadáspontú transz-l-difenil-metil-3-hidroxi-2-metil-3-hidroxi-2-metil-azetidin-hidrokloridot nyerünk.
h) transz-l-Difenil-metil-2-metil-3-metil-szulfoniloxi-azetidin
77,33 g (0,329 mól) transz-l-difenil-metil-3-hidroxi-2-metil-azetidin 600 ml diklórmetánnal készült oldatához 50 g (0,495 mól) trietilamint adunk, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük. A hőmérsékletet tartva az elegyhez cseppenként 50 g (0,437 mól) mezilklorid oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kapott oldatot 300-300 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat petroléterből kristályosítjuk. így 104,6 g (96%) mennyiségben a 68-71 °C olvadáspontú transz-l-difenilmetil-2-metil-3-metil-szulfonil-oxi-azetidint kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, (CDC13): 0,63 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,85 (t,
1H, J = 6 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J= 6 Hz),
4,39 (s, 1H), 4,55 (quint., 1H, J = 6 Hz), 7,23 (m,
10H).
IR(KBr): 1361,1339,1178,1152,708cm~‘.
i) transz-3 - Amino-1 -difenil-metil-2-metil-azetidin 150 ml izopropanol és 100 ml 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében feloldunk 31 g (93,65 mmól) transz-l-difenil-metil-2-metil-3-metilszulfonil-oxi-azetidint, majd a kapott oldatot 70 °C-on tartjuk 2-3 órán át, ezen idő alatt a reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követve.
A reakcióelegyet ezután bepárlásnak vetjük alá, míg az izopropanol teljes mennyisége távozik (az eredeti térfogat közel egyharmada), majd a maradékot dietil-éterrel és vízzel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. így 10 g mennyiségben a kívánt diamint kapjuk. Az első extrahálásból az éteres fázist 5%-os vizes ecetsawal megsavanyítjuk, majd a savanyú fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezután diklórmetánnal extrahálást végzünk. így további 6,3 g diamint kapunk. Az összmennyiség tehát 16,3 g (70%) transz-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin, amelynek olvadáspontja 68—69 °C.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, (CDClj): 0,64 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,20 (q,
1H, J = 7 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 7 Hz), 2,90 (quint.,
1H, J = 7 Hz), 3,50 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,20 (s, 1H),
7,20 (m, 10H).
IR (KBr): 3270,1450,702 cnr‘.
10,40 g (41,27 mmól) transz-3-amino-1-difenilmetil-2-metil-azetidint feloldunk 100 ml metanolban és kezeljük sósavval telített etil-éterrel, amíg az elegy pH-ja 5-6 értékű nem lesz. A reakcióelegyet azután teljesen megszárítjuk, a felesleges sav eltávolítása céljából, és így 13,3 g (100%) transz-3-amino-1-difenilmetil-2-metil-azetidin dihidrokloridot nyerünk, amelynek olvadáspontja 150-153 °C.
3. példa l-DifenÍl-metil-3-(etil-amino-metil)-3-metil-azetidin előállítása
h) 3 -Ciano-1 -difenilmetil-3 -metil-azetidin
33.1 g (100 mmól) l-difenil-metil-3-metil-3-(metilszulfonil-oxi)-azetidint adunk 90 ml dimetil-formamidban lévő 11 g, 225 mmól nátrium-klorid szuszpenzióhoz, és az elegyet keveijük 65-70 °C-on 6 órán át, majd lehűtjük és ráöntjük víz/jég keverékre. A terméket leszűijük, mossuk vízzel és szárítjuk 50 °C-on. így
21,75 g (83%) mennyiségben 3-ciano-1-difenilmetil-3 metil-azetidint nyerünk, melynek olvadáspontja 8688 °C.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, (CDC13): 1,60 (s, 3H), 3,00 (d, 2H, J =
7,5 Hz), 3,37 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,30 (s, 1H), 7,15 (m, 10H).
IR (KBr): 2843,1492,1452, 745,706 cnr‘.
i2) 3-Amino-metil-l -difenilmetil-3-metil-azetidin
6.1 g (161 mmól) lítium-alumínium-hidridet szusz5
HU 208 808 Β pendálunk 250 ml tetrahidrofuránban, és 1 órán keresztül hozzácsepegtetünk 21,1 g (80,5 mmól), 150 ml tetrahidrofuránban oldott 3-ciano-l-difenil-metil-azetidint. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 30 és 35 °C között kell tartani, majd ezek után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óráig keverjük. Etanollal a felesleges lítium-alumínium-hidridet elbontjuk, az oldhatatlan szervetlen fázisokat leszűrjük, a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk kloroformmal, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáttal, szárazra pároljuk, és így 16,1 g (75%)
3-amino-metil-l-difenil-metil-3-metil-azetidint nyerünk, melynek olvadáspont 46—48 °C.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, (CDC13): 1,1 (s, 3H), 1,3 (b, 2H), 2,7-3,0 (m, 6H), 4,34 (s, IH), 7,2 (m, 10H).
IR (KBr): 1452,744, 704 cm-’.
13) l-Difeml-metil-3-metil-3-(trifluor-acetil-aminometil)-azetidin
14,72 g (55,25 mmól) 3-amino-metil-l-difenil-metil-3-metil-azetidinhez, amelyet 100 ml kloroformmal oldunk, 14,8 g (69 mmól), 50 ml kloroformban oldott trifluor-ecetsav-amhidridet csepegtetünk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk, majd az elegyet 2 órán keresztül 25 °C-on keveijük. Vízzel mossuk, majd 10%-os koncentrációjú nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és azután ismét vízzel. Vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és így 16,0 g (80%) l-difenil-metil-3-metil-3-(trifluoracetil-amino-metil)azetidint kapunk, melynek olvadáspontja 127-128 °C. Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, (CDC13): 1,06 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,06 (d, 2H), 3,26 (d, 2H), 4,30 (s, IH), 7,20 (m, 10H,
9,30 (b, IH).
IR(KBr): 2297, 1727,1175,1148 cm’.
14) 1 -Difenil-metil-3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-amino-metil]-azetidin ml dioxán és 10 ml dimetil-formamidban oldott
1,3 g (3,6 mmól) l-difenil-metil-3-metil-3-(trifluoracetil-amino-metil)-azetidin oldathoz 0,16 g (3,6 mmól) 55%-os koncentrációjú nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 60-70 °C-on 2 óráig keveijük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, 0,73 g (4,6 mmól) etil-jodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 70 °C-on 4 órán keresztül kevertetjük, ezután szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáttal és bepároljuk. így 1,1 g (79%) l-difenil-metil-3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-ami no-metil]-azetidmt kapunk. Ezt a vegyületet etanolban oldjuk, sósavval telített etil-étert adunk hozzá. A terméket hagyjuk kikristályosodni és leszűqük azt, 1-difenil-metil-3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-ammometil]-azetidin-hidroldoridot kapunk, melynek olvadáspontja 191-194 C.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, (DMSO-dg): 1,15 (m, 3H), 1,36 (s, 3H),
3,37 (s, 2H), 3,72 (m, 3H), 4,0 (m, 4H), 6,0 (d, IH),
7,6 (m, 10H).
IR(KBr): 1686, 1214,1149 cm-’.
c5) 1 -Difenil-metil-3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-amino-metil]-azetidin 5%-os nátrium-hidroxid és 20 ml etanolos oldatát 1 órán át keveijük 70 °C-on. Az oldatot lehűtjük sósavval, míg pH-ja 8 értékű lesz, savanyítjuk ecetsavval és bepároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert bepároljuk és így
2,5 g (85%) l-difenil-metil-3-(etil-amino-metil)-azetidint nyerünk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, (CDC13): 1,05 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,43,1 (m, 9H), 4,31 (s, IH), 7,0-7,6 (m, 10H).
IR (film): 2962,2922,1452,753,743, 703 cm-’.
A 4-23. példák szintézisei a fenti példák módszereinek követésével valósíthatók meg. Az 1-23. példák olvadáspontjai és infravörös spektroszkópiai adatai az
1. táblázatban található, és a megfelelő mágneses rezonancia értékek pedig a 2. táblázatban vannak feltüntetve.
A fentiekben leírt hasonló eljárások alapján szintén nyerhetők a következő származékok, melyek a találmány szerinti vegyületek:
-cisz-3-amino-l-difenil-metil-2-etil-azetidin,
- 3-amino-2,2-dimetil-l -difenil-metil-azetidin,
- (2R3R)-3-amino-1 -difenil-metil-2-metil-azetidin,
- (2S,3 S)-3 -amino-1 -difenil-metil-2-metil-azetidin,
-(2R3S)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,
-(2S,3R)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin.
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Pél- da | Ri | r2 | r3 | R4 | Izomer | bázis só | o.p.fC) | IR (KBr), cm-’ | c=0,3 (CHC13) bázis |
1 | H | H | -nh2 | ch3 | - | bázis | 84-86 | 3400, 1450,1247, 626 | - |
1 | H | H | -nh2 | ch3 | - | 2HC1 | 128-130 | 3400-2300,1601, 830 | - |
2 | ch3 | H | -nh2 | H | transz | bázis | 68—69 | 3270,1450,702 | - |
2 | ch3 | H | -nh2 | H | transz | 2HC1 | 150-153 | 3400-2300,1453, 704 | - |
3 | H | H | -ch2nhch2ch3 | ch3 | - | bázis | (Oil) | 2962,2922,1452,753, 743,703 | - |
4 | H | H | CH2N(Et)COCF3 | ch3 | - | HCl | 191-194 | 1686, 1214,1149 | - |
HU 208 808 Β
Pél- da | Ri | r2 | r3 | R4 | Izomer | bázis só | o.p. (°C) | IR (KBr), cm-1 | c=0,3 (CHC13) bázis |
5 | H | H | -ch2nhcocf3 | ch3 | - | bázis | 127-128 | 2297, 1727,1175,1148 | - |
6 | H | H | -ch2nh2 | ch3 | - | bázis | 46-48 | 1452, 744,704 | - |
7 | H | H | -nhch3 | ch3 | - | bázis | 62-63 | 3293,2820,1450,705 | - |
8 | H | . H | -N(CH3)2 | ch3 | - | bázis | 53-54 | 2824, 1235, 706 | - |
8 | H | H | -N(CH3)2 | ch3 | - | 2HC1 | 190-192 | 2361, 1453,1422, 756, 706 | - |
9 | ch3 | H | -nhch3 | H | transz | bázis | 93-95 | 1960,2920,1470, 705 | - |
10 | ch3 | H | -N(CH3)2 | H | transz | 2HC1 | 149-152 | 3600-3100,1457,752, 706 | - |
11 | ch3 | H | -ch2nh2 | H | transz | bázis | 84-87 | 3402, 2870,1453, 704 | - |
12 | ch3 | H | -ch2nhcocf3 | H | transz | bázis | 122-125 | 3292,1705,1180,705 | - |
13 | ch3 | H' | CH2N(Et)COCF3 | H | transz | HCI | 95-101 | 1689,1456,1187,705 | - |
14 | H | ch3 | -nh2 | H | cis | 2HC1 | 135-138 | 3350,1492,1451,704 | - |
15 | ch3 | H | -nh2 | ch3 | r-3-ami- no- transz-2 | 2HC1 | 172-174 | 3500-2200 1457,1390, 753,704 | - |
16 | H | H | -nhcocf3 | ch3 | - | HCI | (olaj) | 3300, 1784,1700,1162, 704(film) | - |
17 | H | H | -ch2nhcoch3 | ch3 | - | bázis | (olaj) | 3300, 1656,1556, 788, 704(film) | - |
18 | H | CH3CH2 | -nh2 | H | cisz | bázis | F.p. 200235 (0,65 torr) | 3380, 3312,1600,1492, 1451 (film) | - |
18 | H | ch3ch2 | -nh2 | H | cisz | 2HC1 | 123-125 | 3412,2931,1450,750, 750, 700 | - |
19 | ch3 | ch3 | -nh2 | H | - | bázis | 103-106 | 3368,3000,1587,1493, 1450 | - |
19 | ch3 | ch3 | -nh2 | H | - | 2HC1 | 150-152 | 3412, 2943,1450,1122, 743, 700 | - |
20 | H | ch3 | -nh2 | H | 2R.3R | 2HC1 | 128-130 | 3348,1492,1450, 703 | +74,0 |
21 | ch3 | H | H | -nh2 | 2S, 3S | 2HC1 | 130-132 | 3348,1492,1450,703 | -73,3 |
22 | H | ch3 | H | -nh2 | 2R, 3S | 2HC1 | 151-153 | 3400-2300,1453,704 | +112,3 |
23 | ch3 | H | -nh2 | H | 2S, 3R | 2HC1 | 152-153 | 3400-2300,1453, 704 | -110,3 |
2. táblázat
Példa | ’HNMR, δ, (CDClj) vagy (DMSO-D6)* |
1 | 1,38 (s, 3H); 1,73 (s, 2H); 2,71 (d, 2H, J=8 Hz); 3.10 (d, 2H, J=8 Hz); 4,28 (s, IH); 7,0-7.5 (m, 10H) |
1,2 HCI | *1,70 (5, 3H); 3,96 (m, 2H); 6,63 (m, IH); 7,38-7,69 (m, 10H); 9,05 (b, 3H); 13,17 (b, IH) |
2 | 0,64 (d, 3H, J=7 Hz) 2,20 (q, IH, J=7z); 2,63 (t, IH, J=7 Hz); 2,90 (quint., IH, J=7 Hz); 3,50 (t, 1, J=7 Hz); 4,20 (s, 1 H); 7,20 (m, 10H) |
3 | 1,05 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 2,4-3,1 (m, 9H); 4,31 (s, IH); 7,0-7,6 (m, 10H) |
4.HC1 | *1,15 (m, 3H); 1,36 (s, 3H); 3,37 (s, 2H); 3,72 (m, 3H), 4,0 (m, 4H); 6,0 (d, IH); 7,6 (m, 10) |
5 | 1,06 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 3,06 (d, 2H); 3,26 (d, 2H); 4,30 (s, IH); 7,20 (m, 10H); 9,3 (b, IH) |
6 | 1,1 (s, 3H); 1,30 (b, 2H); 2,7-3,0 (m, 6H); 4,34 (s, IH); 7,2 (m, 10H) |
7 | 1,3 (s, IH); 1,4 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 3,0 (d, 2H); 4,2 (s, IH); 7,25 (m, 10H) |
8 | 1,28 (s, 3H); 2,07 (s, 6H); 2,88 (d, 2H, J=7Hz); 3,05 (d, 2H, J=7Hz); 4,43 (s, IH); 7,30 (m, 10H) |
HU 208 808 Β
Példa | 'HNMR, δ, (CDC13) vagy (DMSO-DJ* |
9 | 0,8 (d, 3H, >6Hz); 1,2 (b, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,29 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 4,25 (s, 1H); 7,25 (m, 1ÓH) |
10 | 0,75 (d, 3H, >6Hz); 2,05 (s, 6H); 2,35 (q, 1H, J=6Hz); 2,6 (t, 1H, >6,5Hz); 3,15 (quint, 1H, >6,5 Hz); 3,5 (t, 1H, >6,5 Hz); 4,4 (s, 1H); 7,3 (m, 10H) |
11 | 0,75 (d, 3H); 1,36 (b, 2H); 2,10 (sext., 1H); 2.42 (t, 1H); 2,71 (d, 2H); 2,97 (quint., 1H); 3,45 (t, 1H); 4,3 (s, 1H); 7,3 (m, 10H) |
12 | 0,85 (d, 3H); 2,25 (sext., 1H); 2,55 (t, 1H); 3,16 (quint., 1H); 3,50 (m, 3H); 4,41 (s, 1H); 6,98 (b, 1H); 7,33 (m, 10H) |
13.HC1 | 1,0 (m, 5H); 2,8 (m, 1H); 3,2 (q, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,21-7,75 (m, 10H); 12,17 (b, 1H) |
14 | 0,63 (d, 3H, >6,5Hz); 1,64 (b, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 4,34 (s, 1H); 7,27 (m, 10H) |
15 | 0,53 (d, 3H, >6,5 Hz); 1,26 (s, 3H); 1,51 (b, 2H); 2,41 (d, 1H, >7 Hz); 2,84 (q, 1H, >7 Hz); 3,25 (d, 1H, >7 Hz); 4,27 (s, 1H0; 7,26 (m, 10H) |
16 | 1,56 (s, 3H); 3,18 (s, 4H); 4,38 (s, 1H); 7,25 (m, 10H); 9,2 (b, 1H) |
17 | 1,05 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,70 (d, 2H, >7,6 Hz); 2,96 (d, 2H, >7,6 Hz), 3,20 (d, 2H, >5 Hz); 4,24 (s, 1H); 6,25 (m, 10H); 9,2 (b, 1H) |
18 | 0,54 (m, 5H); 1,45 (m, 2H); 1,71 (b, 2H); 3,04 (m, 3H); 3,46 (dt, >6,2 Hz, Γ =2,3 Hz, 1H); 4,29 (s, 5H); 7,05-7,42 (m, 10H) |
19 | 1,00 (s, 6H); 1,51 (b, 2H); 2,51 (t, >6,1 Hz, 1H); 3,26 (m, 2H); 4,54 (s, 1H); 7,10-7,55 (m, 10H) |
20 | 0,63 (d, 3H, >6 Hz); 1,64 (s, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 4,34 (s, 1H); 7,27 (m, 10H) |
21 | 0,63 (d, 3H, >6 Hz); 1,64 (s, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 4,34 (s, 1H); 7,27 (m, 10H) |
22 | 0,64 (d, 3H, >7 Hz); 2,20 (q, 1H, >7 Hz); 2,63 (t, 1H, >7 Hz); 2,90 (quint,, 1H, >7 Hz); 3,50 (t, 1H, >7 Hz); 4,20 (s, 1H); 7,20 (ηα, 10H) |
23 | 0,64 (d, 3H, >7 Hz); 2,20 (q, 1H, >7 Hz); 2,63 (t, 1H, >7 Hz); 2,90 (quint., 1H, >7 Hz); 3,50 (t, 1H, >7 Hz); 4,20 (s, 1H); 7,20 (m, 10H) |
1. A példa
3-Amino-3-metil-azetidin-dihidroklorid előállítása g (31 mmól) 3-amino-l-difenil-metil-3-metilazetidin dihidrokloridot feloldunk 120 ml metanolban és 2 g Pd(OH)2-ot - azaz 20 tömeg%-ot adunk hozzá. 35 Az elegyet állni hagyjuk 12 órán keresztül 15 atm nyomású hidrogéngáz alatt, a katalizátort leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a reakcióból keletkező difenil-amint eltávolítjuk és a terméket mossuk benzollal és széntetrakloriddal. A keletkező maradékot átkristá- 40 lyosítjuk metanollal és 3,85 g (78%) 3-amino-3-metilazetidin-dihidrokloridot nyerünk, melynek olvadáspontja 196-199 °C.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ (DMSO-dé): 1,66 (s, 3H), 3,81 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 9,32 (b, 5H).
IR(KBr): 3300-2300, 1575, 1515, 1232 cm-'.
A 2.A-23.A példák szintézisei az 1.A példa módszere szerint valósítható meg.
A megfelelő olvadáspontokat, infraspektroszkópiai és magmágneses rezonancia eredményeket a 3. és 4. táblázatok foglalják össze.
3. táblázat (IVa) általános képletű vegyületek
Példa | R1 | r2 | r3 | R4 | Izomer | bázis só | op.(°C) | IR (KBr), cm1 |
1A | H | H | -nh2 | CH3 | - | 2HC1 | 196-199 | 3300-2300,1575, 1515,1232 |
2A | ch3 | H | -nh2 | H | transz | 2HC1 | 165-168 | 3500-2100,1561,1451,1365,1043 |
4A | H | H | -CH2N(Et)COCF3 | ch3 | - | HC1 | 120-123 | 2960,1688,1270,1190,1130 |
5A | H | H | -CH2NHCOCF3 | ch3 | - | HC1 | 187-192 | 3327,2939,1729,1209,1186,1157 |
6A | H | H | -ch2nh2 | ch3 | - | 2HC1 | 223-226 | 2980,2940,1580,1500 |
8A | H | H | -N(CH3)2 | ch3 | - | 2HC1 | 185-186 | 3120,2870,1458,1190 |
9A | ch3 | H | -nhch3 | H | transz | 2HC1 | - | 2925,1618,1450,1075 |
10A | ch3 | H | -N(CH3)2 | H | transz | 2HC1 | 170-174 | 3300-2300,1473,1382,1252 |
HU 208 808 Β
Példa | Rí | r2 | r3 | r4 | Izomer | bázis só | op.(°C) | IR (KBr), cm-1 |
12A | ch3 | H | -ch2nhcocf3 | H | transz | HCl | 130-132 | 3068,1728,1215,1157 |
13A | ch3 | H | -CH2N(Et)COCF3 | H | transz | HC1 | 180-182 | 2900,1685,1222,1106 |
14A | H | ch3 | -NH2 | H | cisz | 2HC1 | 181-183 | 3300-2200,1561,1338,1188,1051 |
15A | ch3 | H | -nh2 | ch3 | 3-r-amino- 2-transz | 2HC1 | 180-183 | 3300-2300,1596,1554,1159 |
16A | H | H | -nhcocf3 | ch3 | - | Hl | (olaj) | 3600-2500,1713, 1555,1450, 1187 |
17A | ch3 | H | -N(CH3)COCF3 | H | transz | HCl | 133-134 | 2900, 1715,1270,1215,1110 |
17B | H | H | -N(CH3)COCF3 | ch3 | - | HCl | 175-179 | 3480,2900,1686,1153 |
18A | H | CH3CH2 | -nh2 | H | cisz | 2HC1 | (olaj) | 3600-2500,1600,1462,1325 |
19A | ch3 | ch3 | -nh2 | H | - | 2HC1 | 168-171 | 3431,2968,1581,1543,1512 |
20A | H | ch3 ' | -nh2 | H | 2R, 3R | 2HC1 | 180-184 | 3300-2200,1561,1340 |
21A | ch3 | H | H | -nh2 | 2S,3S | 2HC1 | 181-186 | 3295-2200,1561,1340 |
22A | H | ch3 | H | -nh2 | 2R,3S | 2HC1 | 164-166 | 3500-2100,1561,1451,1365,1043 |
23A | ch3 | H | -nh2 | H | 2S, 3R | 2HC1 | 163-165 | 3500-2100,1561,1451,1365,1043 |
4. táblázat
Példa | 'HNMR, δ, (DMSO-D6) |
1A | 1,66 (s, 3H); 3,81 (d, 2H, J=10,5 Hz); 4,31 (d, 2H, J=10 Hz); 9,32 (b, 5H) |
2A | 1,51 (d, 3H, J=7 Hz); 3,92 (m, 3H); 4,60 (m, 1H); 9,20 (b, 5H) |
4A | 1,15 (t, 3H); 1,25 (s, 3H); 3,4 (q, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,6 (d, 2H, J=9 Hz); 3,92 (d, 2H, J=9 Hz); 9,60 (b, 2H) |
5A | 1,24 (s, 3H); 3,38 (s, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 9,39 (b, 1H); 9,78 (b, 2H) |
6A | 1,35 (s, 3H); 3,13 (s, 2H); 3,58 (d, 2H, J=11 Hz); 3,91 (d, 2H, J=ll Hz); 8,77 (b, 5H) |
8A | 1,58 (s, 3H); 2,50 (s, 6H); 3,65 (d, 2H, >8 Hz); 4,34 (d, 2H, J=8 Hz); 9,95 (b, 3H) |
9A | 1,6 (d, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 4,8 (m, 1H); 9,7 (b, 2H); 10,2 (b, 2H) |
10A | 1,51 (d, 3H); 2,70 (s, 6H); 4,04 (m, 3H); 4,60 (m, 1H); 9,95 (b, 3H) |
12A | 1,00 (d, 3H); 3,30 (m, 6H); 9,40 (m, 3H) |
13A | 1,12 (t, 3H); 1,15 (d, 3H); 3,41 (m, 8H); 9,9 (b, 1H); 10,1 (b, 1H) |
14A | 1,59 (d, 3H); 4,09 (m, 3H); 4,59 (m, 1H); 9,21 (b, 5H) |
15A | 1,38 (d, 3H); 1,53 (s, 3H); 3,57 (d, 1H, >9,5 Hz); 4,13 (d, 1H, >9,5 Hz); 4,67 (m, 1H); 9,21 (b, 5H) |
16A | 1,47 (s, 3H); 3,70 (m, 4H); 9,45 (b, 3H) |
17A | 1,48 (d, 3H); 3,42 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,65 (m, 2H); 9,51 (b, 2H) |
17B | 1,60 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,70 (d, 2H, >11 Hz); 4,19 (d, 2H, >11 Hz); 9,56 (b, 2H) |
18A | 0,92 (b, 3H); 2,07 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 4,15 (m, 3H); 9,26 (m, 5H) |
19A | 1,59 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 3,80-4,20 (m, 3H); 9,16 (m, 5H) |
20A | 1,59 (d, 3H); 4,09 (m, 3H); 4,59 (m, 1H); 9,21 (b, 5H) |
21A | 1,59 (d, 3H); 4,09 (m, 3H); 4,59 (m, 1H); 9,21 (b, 5H) |
22A | 1,51 (d, 3H, >7 Hz); 3,92 (m, 3H); 4,60 (m, 1H); 9,20 (b, 5H) |
23A | 1,51 (d, 3H, >7 Hz); 3,92 (m, 3H); 4,60 (m, 1H); 9,20 (b, 5H) |
HU 208 808 Β
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás új (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletbenR3 jelentése aminocsoport, (1-6 szénatomos) alkilaminocsoport, di(l—6 szénatomos) alkil-aminocsoport, (1-6 szénatomos) alkanoilcsoport, (1-6 szénatomos) alkil-(l—6 szénatomos) alkanoil-aminocsoport, amino-metilcsoport, (1-6 szénatomos) alkanoil-amino-metilcsoport vagy (1-6 szénatomos) alkil-(l—6 szénatomos) alkanoil-amino-metilcsoport, mely csoportokban az alkanoil-rész helyettesítve lehet egy, kettő vagy három halogénatommal, előnyösen fluoratommal, ésRb R2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy közülük legalább egynek a jelentése legyen 1-6 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogya) egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése metil-szulfonil-oxi- vagy para-toluol-szulfonil-oxicsoport - szubsztitúciós reakcióba viszünk ammónia-oldattal, alkil-aminnal vagy dialkil-aminnal, vagyb) egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése cianocsoport - redukálunk, előnyösen fémhidriddel, vagyc) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése amino-, alkil-amino- vagy amino-metilcsoport karbonsav-kloriddal vagy anhidriddel acilezünk, vagyd) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése alkanoil-aminocsoport - egy alkil-halogeniddel alkilezünk,vagye) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése alkil-alkanoil-amino-metilcsoport - hidrolizálunk, előnyösen lúgos közegben, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületből gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:- 3-amino-l-difenil-metil-3-metil-acetidin,- transz-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,- l-difenil-metil-3-(etil-amino-metil)-3-metilazetidin,- l-difenil-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-amino -metil]-3-metil-azetidin,- l-difenil-metil-3-metil-3-(trifluor-acetil-amino -metil)-azetidin,- 3-amino-metil-1 -difenil-metil-3 -metil-azetidin,- l-difenil-metil-3-metil-3-metil-amino-azetidin,- 3 -dimetil-amino-1 -difenil-metil-3-metil-azetidin,- transz-l-difenil-metil-2-metil-3-metil-aminoazetidin,- transz-3 -dimetil-amino-1 -difenil-metil-2-metilazetidin,- transz-l-difenil-metil-2-metil-3-(trifluor-acetilamino-metil)-azetidin,- transz-l-difenil-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetilamino-metil]-2-metil-azetidin,- cisz-3 -amino-1 -difenil-metil-2-metil-azetidin,- r-3-amino-3-transz-2-dimetil-l-difenil-metil-az etidin,- 1 -difenil-metil-3-metil-3-(trifluor-acetil-amÍno)azetidin,- 3-acetil-amino-metil-1 -difenil-metil-3 -metilazetidin,- cisz-amino-1 -difenil-metil-2-etil-azetidin,- 3-amino-2,2-dimetil-l-difenil-metil-azetidin,- (2R,3R)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,- (2S,3S)-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,- (2R,3S)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,- (2S,3R)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (XII) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése metil-szulfonil-oxi-csoport vagy para-toluolszulfonil-oxi-csoport - alkalmazunk, amelyet egy (XI) általános képletű vegyület metánszulfonil-kloriddal vagy para-toluol-szulfonil-kloriddal történő reagáltatása útján kapunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (XII) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése cianocsoport - alkalmazunk, amelyet egy olyan (XII) általános képletű vegyület - amelyben Z jelentése metil-szulforiil-oxi-csoport vagy para-toluolszulfonil-oxi-csoport - nátrium-cianiddal történő reagáltatása útján kapunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR898908696A FR2649100B1 (fr) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU904024D0 HU904024D0 (en) | 1990-12-28 |
HUT54641A HUT54641A (en) | 1991-03-28 |
HU208808B true HU208808B (en) | 1994-01-28 |
Family
ID=9383263
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU904024A HU208808B (en) | 1989-06-29 | 1990-06-28 | Process for producing new acetidine derivatives |
HU94P/P00012P HU210068A9 (en) | 1989-06-29 | 1994-07-13 | Substituted 1-diphenylmethyl azetidines |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU94P/P00012P HU210068A9 (en) | 1989-06-29 | 1994-07-13 | Substituted 1-diphenylmethyl azetidines |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5073646A (hu) |
EP (1) | EP0406112B1 (hu) |
JP (1) | JPH0338565A (hu) |
KR (1) | KR940005012B1 (hu) |
AT (1) | ATE116293T1 (hu) |
CA (1) | CA2020097C (hu) |
DD (1) | DD298911A5 (hu) |
DE (1) | DE69015471T2 (hu) |
DK (1) | DK0406112T3 (hu) |
ES (1) | ES2029160A6 (hu) |
FR (1) | FR2649100B1 (hu) |
GR (1) | GR3015040T3 (hu) |
HU (2) | HU208808B (hu) |
NO (1) | NO175778C (hu) |
PT (1) | PT94535B (hu) |
RU (1) | RU2002739C1 (hu) |
YU (1) | YU48412B (hu) |
ZA (1) | ZA905044B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
WO1999019297A1 (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-22 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
WO2000063168A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
FR2805810B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation |
FR2805818B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2805817B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation |
US6479479B2 (en) | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6566356B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
KR100704768B1 (ko) * | 2000-12-07 | 2007-04-09 | 한라공조주식회사 | 수액기 및 바이패스 유로를 갖는 응축기 |
WO2003106910A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Showa Denko K.K. | Unit-type heat exchanger |
ES2244313B1 (es) * | 2004-02-16 | 2007-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de azetidina substituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
ES2244314B1 (es) * | 2004-02-17 | 2007-02-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos azetidinicos sustituidos, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
CA2556565A1 (en) | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5614663B2 (hu) * | 1971-08-21 | 1981-04-06 | ||
JPS49109369A (hu) * | 1973-03-02 | 1974-10-17 | ||
US3929755A (en) * | 1973-06-01 | 1975-12-30 | Us Agriculture | Pyrolyzed rosin products as synthetic rubber tackifiers |
IL53351A0 (en) * | 1976-11-12 | 1978-01-31 | Scherico Ltd | Antipsoriatic compositions comprising azetidine derivatives |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
GB8328253D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Shell Int Research | Substituted azetidine derivatives |
FR2560194B1 (fr) * | 1984-02-27 | 1987-08-07 | Midy Spa | 3-aminoazetidine, ses sels, procede pour leur preparation et intermediaires de synthese |
DE3627246A1 (de) * | 1986-08-12 | 1988-02-18 | Bayer Ag | Neue azetidinaniline sowie ein verfahren zu deren herstellung |
-
1989
- 1989-06-29 FR FR898908696A patent/FR2649100B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-20 US US07/541,056 patent/US5073646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 YU YU122890A patent/YU48412B/sh unknown
- 1990-06-27 NO NO902866A patent/NO175778C/no unknown
- 1990-06-28 DD DD90342262A patent/DD298911A5/de unknown
- 1990-06-28 DK DK90401860.3T patent/DK0406112T3/da active
- 1990-06-28 DE DE69015471T patent/DE69015471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-28 AT AT90401860T patent/ATE116293T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 CA CA002020097A patent/CA2020097C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-28 ZA ZA905044A patent/ZA905044B/xx unknown
- 1990-06-28 RU SU904830563A patent/RU2002739C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 PT PT94535A patent/PT94535B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 HU HU904024A patent/HU208808B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 EP EP90401860A patent/EP0406112B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 JP JP2174318A patent/JPH0338565A/ja active Pending
- 1990-06-29 ES ES9001914A patent/ES2029160A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-29 KR KR1019900009718A patent/KR940005012B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-13 HU HU94P/P00012P patent/HU210068A9/hu unknown
-
1995
- 1995-02-09 GR GR950400272T patent/GR3015040T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2649100A1 (fr) | 1991-01-04 |
HUT54641A (en) | 1991-03-28 |
NO902866L (no) | 1991-01-02 |
DE69015471T2 (de) | 1995-05-18 |
HU210068A9 (en) | 1995-02-28 |
NO902866D0 (no) | 1990-06-27 |
FR2649100B1 (fr) | 1994-03-04 |
YU48412B (sh) | 1998-07-10 |
YU122890A (sh) | 1992-12-21 |
NO175778C (no) | 1994-12-07 |
GR3015040T3 (en) | 1995-05-31 |
PT94535B (pt) | 1997-02-28 |
EP0406112B1 (fr) | 1994-12-28 |
CA2020097A1 (en) | 1990-12-30 |
HU904024D0 (en) | 1990-12-28 |
RU2002739C1 (ru) | 1993-11-15 |
US5073646A (en) | 1991-12-17 |
KR910000633A (ko) | 1991-01-29 |
ES2029160A6 (es) | 1992-07-16 |
DE69015471D1 (de) | 1995-02-09 |
NO175778B (no) | 1994-08-29 |
DK0406112T3 (da) | 1995-04-03 |
DD298911A5 (de) | 1992-03-19 |
ATE116293T1 (de) | 1995-01-15 |
EP0406112A1 (fr) | 1991-01-02 |
CA2020097C (en) | 1997-09-30 |
JPH0338565A (ja) | 1991-02-19 |
PT94535A (pt) | 1991-02-08 |
ZA905044B (en) | 1991-05-29 |
KR940005012B1 (ko) | 1994-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2333258T3 (es) | Procedimiento para la fabricacion de intermediarios epoxibutanol. | |
HU208808B (en) | Process for producing new acetidine derivatives | |
EP0810225B1 (en) | Process for producing paroxetine | |
UA82847C2 (en) | Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, method for the preparation thereof and application of same in therapeutics | |
JP3639449B2 (ja) | 3−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法 | |
RU2402532C2 (ru) | Способ получения монтелукаста и соединения для его осуществления | |
IL94303A (en) | Preparation of intermediates S4, S1 (-2,5-diazabicyclo] 2,2,1 [Heptane and such new compounds | |
HU223472B1 (hu) | Új tiazolin intermedierek | |
JP2002511434A5 (hu) | ||
EP0269236B1 (en) | Process for synthesis of a chiral azetidinone | |
KR0125155B1 (ko) | 프탈이미드 화합물 및 그 제조방법 | |
KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
WO1998012171A1 (fr) | Procede de preparation d'ethers 3-amino-2-hydroxy-1-propyliques | |
JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル3−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
AU622332B2 (en) | New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
JP2000007664A (ja) | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 | |
FI84347B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler. | |
KR102529680B1 (ko) | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 | |
US6310216B1 (en) | Special 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, method for producing and modifying the same, and their use | |
JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
JPH07252258A (ja) | エナンチオマー的に純粋な2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0ノナン類の製造法 | |
JP4358931B2 (ja) | 3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法 | |
JP2739506B2 (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
US5166397A (en) | Process for producing optically active cyclobutylamines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |