HU228815B1

HU228815B1 - Asymmetric synthesis of pregabalin

Info

Publication number: HU228815B1
Application number: HU0204307A
Authority: HU
Inventors: Mark Joseph Burk; Om Prakash Goel; Marvin Simon Hoekstra; Thomas Frederick Mich; Thomas Arthur Mulhern; James Andrew Ramsden
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2013-05-28
Also published as: MXPA02007307A; HRP20020627B1; AP1438A; MA26869A1; WO2001055090A1; AP2002002588A0; US20030212290A1; PL203985B1; CN1396905A; JP2003520841A; PL357077A1; ATE261930T1; BG65560B1; IS2038B; MY127152A; EA200200642A1; CZ20022520A3; JP4886753B2; HN2001000010A; PT1250311E

Description

MBGABÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT ' ^x

A találmány tárgya eljárás (S)“(-r)“3»(amin0’metil)”5“metibhexánsav (pregabalin) előállítására aszimmetrikus szintézisben. A pregabalin. hasznos az agyvérzéses rendellenességek, fájdalom és pszichóztsos rendellenességek kezelésére és megelőzésére.

Az alábbiakban ismertetjük a technika állását.

Az (S)-(+)K3(amírto-metit}-5~metB^exáhsav generikus néven pregabahnként ismeretes [(1) képlet]. A vegyületet nevezik (8)~(*)~β~ -izobutil-y-amino vajsavnak, (S)-izobutiTGABA-nak és CMÖGS-nak is. A pregabalin rokona a γ-amíno-vajsavnak vagy más néven a GABA-nak, egy endogén gátló neurotranszmittemek, amely érintett az agy neuronális aktivitás szabályozásában, A pregabalinnak aktivitása van az agyvérzéses rendellenességek ellen, amint ezt Silverman és munkatársai leírják az 5,563,175 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban. A pregabalinnak az utóbbi időkben további indikációit is tárták fel (Gugiietta és munkatársai: 6,127,418 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalom; és Singh és munkatársai: 6,001,376 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalom).

Az agyvérzés úgy határozható meg, mint fölösleges, nem szinkronizált neuronális aktivitás, amely felbomlasztja a normális agyműködést. Általában ügy vélik, hogy az agyvérzés kézben tartható a GABA neurofranszmitter koncentrációjának szabályozásával. Amikor a GABA koncentrációja egy küszöbszint alá süllyed az agyban, agyvérzés alakulhat ki [Karisson és munkatársai: Biochem. Pharmacol. 23, 3053 ί

- 2 « β» (1974) ]; amikor a GABA szintje növekszik az agyban görcsök során, az agyvérzés befejeződik. [Hayashi: PhysioL (London) 145, 570 (1950)].

A GABA, mint neurofranszmifter fontossága miatt és hatása miatt a görcsös állapotokra és más motorikus rendellenességekre, sokféle megközelítést dolgoztak ki a GABA koncentrációjának növelésére az agyban. Az egyik megközelítés szerint olyan vegyületeket alkalmaznak, amelyek aktiválják az L-glutaminsav dekarboxllázt (GAD), így növelve a GABA koncentrációját, mivel a GAD és GABA koncentrációi párhuzamosan változnak, és a megnövekedett GAD koncentrációk megnövekedőit GABA koncentrációkat eredményeznek (Janssens de Varebeke és munkatársai: Biochem. Rharmacol. 32, 2751 (1983); Loscher: Biochem. Rharmacol. 31.,. 837 (1982); Phillips és munkatársai: Biochem. PharmaooL 31, 2257 (1982)}, így például a (±)-3-(amino-metil)S-mefiPhexánsav racém vegyület (vagyis racém Izobutil-GÁBA), amely egy GAD aktivátor, képes visszaszorítani az agyvérzést, miközben elkerüli az ataxia nem kívánt mellékhatását

A racém ízobutil-GABA görcsellenes hatása elsősorban az (S)enantiomernek (vagyis a pregabalinnak) tulajdonítható. Ez azt jelenti, hogy az ízobutil-GABA (S)~enantíomerje jobb görcsellenes aktivitást mutat, mint az (R)-enantiomer [lásd például Yuen és munkatársai: Bioorganíc & Medicina! Chemistry Letters 4, 823 (1994)]. így a pregabalin kereskedelmi hasznosítása hatékony eljárást igényel a (S)~ enantiomer előállításához, amely lényegében mentes az (P)enantiomertőL

Számos eljárást alkalmaztak már a pregabalin előállítására. Általában a racém keveréket szintetizálják, majd ezt követően rezolválják (R)~ és (SRenantíomerjévé (lásd az 5,583,175 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmat egy szintézisre azid köztes terméken keresztül). Egy másik eljárás esetlegesen labilis » * · « φ nítrövegyületeket alkalmaz, ide értve a nilro-metánt ís, és egy köztes terméket, amelyet amínná redukálódik egy esetlegesen exoterm és veszélyes reakcióban. Ez a szintézis 1ίϋι^-0ί8ζ(ΐΓΪίηβΙΐ13ζϋ1-3ηιϊό)~ο1 is alkalmaz a reakcióban, amelyet ~78°C hőmérsékleten kell kivitelezni ewicz és egy „maionar szu készítik el (5,340,956; 5,637,767; 5,829,447; és 5,618,793 nak). Egy

rikai egyesült al racemát rezolválásának klasszikus eljárását alkalmazzák a pregabalin előállítására ezekben az eljárásokban. A klasszikus rezolválás magában foglalja valamely só elöálütását egy királis rezolváió szerrel, begy el lehessen különíteni és tisztítani a kívánt (S)-enantiomert. Ez jelentős igényel, és ehhez a rezolváió szerhez jelentős öitség is társul. A rezolváió szer részleges visszaszerzése megval es sí, val nem ábbi hulladékok kialakulása is társuk Ezen kívül a nem Ríva visszavezetni a reakcióba és önteni. A pregabalin maximális elméleti j%, mivel a racemátnak csak fele a kívánt termék. Ez az eí' t, amely elkeszii pedig alkotórésze a termelési költségeknek és

A pregabalínt közvetlenül sokféle szintetikus munkamenet szem

), amely tiMítium alkalmazását kis hőmérsékleteken («s35°C) gondosan között; Ez a szintetikus út igényli (4Ε,5δ)~4~ηιο5Ι~5~ linón, mint királis segédanyag alkalmazását a vé kívánt sztereokémiái konfiguráció bevezetésére (5,563,175 zámú amerikai egyesült államokbeli szabadalom). így bár ezek az általános stratégiák nagy enantiomer tisztasággal szolgáltatják a eélvegyü letet, ezek nem praktikusak a nagyléptékű szintézishez, mivel ezek költséges reagenseket alkalmaznak, és még kezelni is nehéz ezeket, továbbá speciális knogán berendezésre van szükség a kívánt műveleti hőmérsékletek elérésére.

A pregabaiin szintézisét ismertetőik a Wo 96/38405 és a WO 96/40617 sz. nemzetközi közzététlei iratokban is.

Mivel a pregabaiin kereskedelmi forgalomban levő gyógyászati termékként lett kifejlesztve, továbbra is igény van hatékony, költségkímélő és biztonságos eljárásra ennek nagyléptékű szintéziséhez. Abból a óéiból, hogy ipari léptékben járható legyen, egy ilyen eljárásnak nagyon enantioszeiektivnek kell lennie, például olyannak, ahol a termék a korrekt enantiomer jelentős fölöslegével alakul ki. A találmány tárgya ilyen eljárás, nevezetesen egy aszimmetrikus hidrogénezésí eljárás szolgáltatása.

Az aszimmetrikus hidrogénezésí eljárások ismeretesek jónéhány vegyületnéi. Burk és munkatársai a WO 99/3T041 és WO 99/52852 számú PCT közzétételi Iratokban leírják a β-helyettes heti és β,β-kétszer helyettesített itakonsav származékok aszimmetrikus hidrogénezését, hogy enantiomeresen dúsított 2helyettesített borostyánkősav származékok keletkezzenek. Az itakonsav szabszfráíumok két karboxilcsopodtal bírnak, amelyek szolgáltatják a szükséges szférikus és elektronikus konfigurációt a hidrogénezés irányítására, hogy dúsított enantiomer keletkezzék. A leírás megadja azt a kítanítást, hogy az RRO=C(CÖ2Me)CH2CÖ2‘Y~ képletű sőförmák szükségesek, hogy legalább 95% enantiomeres fölösleggel bíró hidrogénezett termékeket kapjanak.

A 4,939,288 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint az aszimmetrikus hidrogénezés nem működik jól az olyan szubsztrátumoknál, amelyeknek Izobutílcsoportja van. Mi arra jöttünk rá, hogy egy iP?'2CH~C(CN)CH2CÖ2R képletű izobutií-ciano-karbonsav-, só- vagy észter szubsztráfum szelektíven hidrogénezhető, hogy enantiomeresen dúsított nitrll származék keletkezzék, amelyet azután hidrogénezni lehet lényegében tiszta pregabaiin előállítására. Ez a szelektivitás különösen meglepő, hiszen adottak a drámai különbségek a szférikus konfigurációban és az induktív hatásokban a njtril rész és a karboxílcsoport között. Tény, hogy nem található kitaniíás a technika állásában bármely ilyen típusú ciano-helyettesített karboxi-olefln sikeres aszimmetrikus hidrogénezésére.

A 0 380 463 sz. európai szabadalmi leírás eljárást ismertet (R(-szukclnsav származékok előállítására (R_;R)-bifosz8n vegyüíet alkalmazásával

Lín és munkatársai királís bplc elválasztást alkalmaztak S-(^)-izobutí~GABA kifejlesztésére, a X Lig. Chrom. &Rel, Technoi, 19(16), 2899-2708 (1968) helyeken Ismertettt potenciális antiepileptikum előállítására.

Az alábbiakban összefoglaljuk a találmányt.

A találmány hatékony eljárást biztosit (S)-3-(amino~metil)-5-metll~hexánsav (pregabalín (l)j előállítására. Az eljárás magában foglalja egy cíano-helyettesiteft olefin aszimmetrikus hídrogénezését az (S)~3~(aminö~meíil)~5-metsl~bexánsav olanoprekurzorának előállítására. Az eljárás továbbá tartalmaz egy reakciót a ciano köztes termék átalakítására (S)-3~(amino-metil)-5-metii~hexánsawá. Az (S)-3-(amlno-metil)5~metil-hexánsav itt leirt aszimmetrikus szintézise a pregabalín jelentős dúsuíását eredményezi a nem kívánatos (R)-3-(amlno-metíl)-5~mefil-hexánsav kárára. Az (R)enantiomer a végterméknek csak kis százalékában termelődik.

A találmány számos előnyt biztosit a pregabalín előállításának korábbi eljárásaihoz viszonyítva. így például a nem kívánt (R)-enantiomer eltávolítására szolgáló eljárás és ennek a hulladéknak ezt követő feldolgozása minimálissá válik. Mivel az (S)enanfiomer nagy mértékben fel van dúsulva a végtermékben, az aszimmetrikus megközelítés igen hatékony. Ezen fúl ez az eljárás nem igényli veszélyes nitrovegyüietek, költséges királís segédanyagok vagy kis hőmérsékletek alkalmazását, amelyek az eddig alkalmazott eljárásokban szükségesek.

Ezen kívül ellentétben a klasszikus rezoíválási megközelítésekkel és a királís segédanyag úttal, amely a királís szer * X* szföcblometnkus mennyiségét igényli, ez a szintézis a királls alatti mennyiségét haszná l így a Imi

í %?OíkC»\?t\^í?\zí í ív>? 1 íwsA&y U F\ Ca tC$íC*í áljuk, a „kis szénatomszámú alkil” vagy „alkil” vagy elágazó szénláncü, 1-6 szénatomos jelentenek, ezek közé értve például a , szék-butik izobutil·, terc-butil·, n és hasonlókat, zes olyan aromás karböoíklusos amelynek egy gyűrűje van (például fenil), több bifenil), vagy több kondenzált gyűrűje van, amelyben legalább az egyik gyűrű aromás (például 1,2,3,4~fefrabidronaftil, naftíl, anlhl vagy fenantríl). arílosoport lehet helyettesitetlen vagy helyettesített 1-3 amely halogénatom vagy alkil·, O-alkil-, S-alkil-, OH-, n-propií-, vagy n-hexi

·, -CN-, t,3~dioxölaoí!~, GF₃~, alkil-, -<CH₂W3O₂H-, -((

Ikílb- <H₂yPO₃H₂-_sl2)_mSO2lMH-alkií ?/_mUV₂ )_n,PO₃(aíkií}₂-, az alki értéke 0; 1; 2; vagy 3, A fe , N(CH₃)₂-, MHOO2_/fn3O₃H-, -NH-alkík ~~ '”3- vagy ’ΖίϊΏ'

Ima az el

az el a metil-fenll·,

4-metoxi-bífenil·, 3-klőr-naft-1 -il- és dímetíkamíno-feni Az „aril-alkil” kifejezés olyan (az e részt jelent, amely valamely (az elő ítve, Erre példák Az ebben a

idézett összes cikk és leértve a szabadalmakat is, leírásai referenciaként épülnek be a

Á találmány az (Β)-3-(3Πΐ1ηο-ηιθ1Η)-5-ίηβ1Η-ΙιβΧ3η53ν (pregabalín) hatékony szintézisét biztosítja. A szintézist az 1, reakcióvázlat ismerteti, ahol a reakelóvázlatban szereplő R’ jelentése kis szénatomszámú alkil·, arll-, aril-alkil· vagy allllcsoport; Y jelentése valamely kation, előnyösen Hl· primer vagy szekunder amin sója, alkáliföldfém sója, tercier-butíl· ammóniám sója, vagy alkálifém-, mint nátrium, sója.

Amint az 1. reakelóvázlatban szemléltetve van, a ciano-alkánsav 2 fémsóját (ahol Y jelentése például kálium) az 1a vagy 1b ciano-hexanoát észterből kapjuk meg aszimmetrikus hidrogénezéssel és ezt követő észter hidrolízissel szabad savvá vagy sóvá, A 2 nithl ezt követő redukciója rutinszerű hidrogénezéssel valamely katalizátor, például nikkel, segítségével, majd a karboxilát só savanyításával szolgáltatja a pregabalint. Egy másik megoldás szerint ezek a lépések meg lehetnek fordítva úgy, hogy az aszimmetrikus hídrogénezés szuhsztrátuma a 4 sav vagy só, ahol a képletben X jelentése CO₂H vagy CO₂-Y, ezen belül Y jelentése valamely kation. A 4 vegyület létezhet mint egyedi E vagy Z geometriai izomer, vagy lehet ezek keveréke. Sók keletkezhetnek a szabad sav (X jelentése CO₂H) reagáltatásával valamely erős bázissal, például fémhidroxiddal, elsősorban KOH-val. Egy másik megoldás szerint a só keletkezhet például WH ellenlonnal, például olyannal, amely valamely aminból (W) vagy foszfinhől (W) származik. Előnyösek a primer 1-10 szénatomos alkil-aminók és cikloalkíl-ammok, elsősorban a terc-butil-amim Alkalmazhatók a tercier aminok is, például a trietil-amín. A 2 nítril ezt követő redukciója standard eljárásokkal, amelyet a karboxilát só megsavanyííása követ, a pregabalint szolgáltatja.

A pregabalín 1. reakcióvázlat szerinti általános szintézisében az 1a vagy 1b ciano-olefin vegyület észter hidrolízisen és aszimmetrikus hidrogénezésen megy keresztül, hogy kialakuljon a kívánt 3-cíano-5metii-hexánsav enantíomer vagy a megfelelő 2 karboxilát sö. Az olefin * *♦ β * »»*» ν χ * * φ » * » φΦ» » Φ»* X Φ ««««« X Φ φ * »* * $ «χ χ* *«♦ <» szubsztrátum lehet egyedi Ε vagy Ζ geometriai izomer, vagy lehet ezek keveréke. A 2 nítríi ezt követő redukciója, amelyet a karhoxi lát só megsavanyílása követ, a pregabalinl szolgáltatja.

Az aszimmetrikus hidrogénezési lépést egy királis katalizátor, előnyösen egy (R,R)~DuPHQS vagy (S_sS)-DuPHOS Hgandum ródium komplexe jelenlétében hajtjuk végre, amelyek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők a Strem Chemical inc.-től (7 Mulliken Way, Newburyport, Massachusetts Ö195CMÖ98) és a Chlrotech Technology Limitedtől (Cambridge Science Park, Cambridge, Nagy-Britannía) (lásd az 5,532,395 és 5,171,892 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakat). A lígandumoknak, vagyis a királis DuPHOS-oknak előnyösen (Na) vagy (llb) képletük van, amelyen belül R jelentése kis szénatomszámú aikilcsoport. Az előnyös R alkíicsoportok n-alkilcsoporfok, például metil-, etil-, propil-, butil-, penlii- vagy hexilesoport. Még előnyösebb R alkíicsoportok az etil- vagy meti lesöpörtök, A további katalizátorok között, amelyeket alkalmazhatunk, megemlítjük a királisΒΡΕ [(III) képlet) és a királis-DIPAMP [(IV) képlet] ródium komplexeit. Az ilyen katalizátorok általában komplexbe lépnek 1,5-cikiooktadiénnei (COD). Ezeket a szereket részletesen leírják Burk és munkatársai [J. Am. Chem. Soe. 117, 9375 (1995)}.

Az aszimmetrikus hidrogénezési reakciót hidrogén atmoszféra alatt végezzük és előnyösen valamely protikus oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, vagy az ilyen alkoholok vízzel képzett keverékében.

A ciano-hexanoáf kiindulási anyagok (például 1a) könnyen rendelkezésre állnak [Yamamoto és munkatársai: Bull. Chem. Soe. Jap, 53, 3397 (1985)], Ezek a 2, reakclóvázlaf szerint készíthetők el, ahol a reakcióvázlatban R¹ jelentése az 1. reakcióváziatnál megadott és R²jelentése COCK₃- vagy CO₂-alki1csoport,

X ν * « * * y fcfc# * **« fc X ~ fc# X « »« «« »»' V

Az 1a vegyület 2. reakciövázlat szerinti szintézisben az akrilonitril amin-katahzált hozzáadása 2-metil-propanalhüz (vagyis a Baylís-Híliman reakció) a cíano-allilaíkoholt eredményezi. A kondenzálás kalalizálásához alkalmazott tipikus aminek között olyanok találhatók, mint például az 1,4~diazabíciklo[2.2.2]oktán (Dabco). A ciano-aíShaikohölt ezt követően átalakítjuk vagy valamely alkil-karbonáttá (például valamely aíkil-balogen-formiátfal, mint etil-klőr-formiáttal végzett reakcióval), vagy a megfelelő acetáttá (ecetsavanhidriddel vagy acetil-kloriddai végzett reakcióval), A létrejövő 2~(2~metil“propil)~prop-2~én-nitrilt azután palládiummal katalizált karbonllezésnek vetjük alá az ta etil~3-ciano-5metíl-hex-3-enoát kialakításában (amelyben például R¹ lehet metil- vagy etí lesöpört).

A találmány egyik kiviteli módjában, amelyet a 3. reakciövázlat szemléltet, az aszimmetrikus hidrogénezést hajtjuk végre először valamely 1a általános képietű vegyületen (amelyben R' jelentése például etilcsoport, vagyis 1a/2 képietű vegyületen), így alakítva ki az (S)~3~ ciano-S-etlkhexánsav észtert. Egy királis (S,S) hídrogénezésí katalizátor a bíszfoszfolán sorozatból, például a 3 ((S,S)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺8F'₄ alkalmazása az észter szubsztrátumokhoz (ahol R¹ jelentése például aikilcsoport) a kívánt (8)-enanfiomerben dúsított termékeket szolgáltatja, A 3 észtert ezt követően hídrolízáljuk a 2 savvá vagy sóvá. A 3. reakcíóvázíat bemutatja ezt a szintetikus utat, ahol a reakcióvázlatban Y jelentése az 1, reakeíovázlafban meghatározott, Az [(R.Rj-Me-PuPHOSjRhCCODj^BFR-re kapcsolva át a hídrogénezésí termék az (R)-3-cíano~5-mefil-hexánsav etilészterben dúsul fel. Ezek a hídrogénezésí munkamenetek tipikusan legalább 90%os szuhsztrátum átalakítást és 20-25% enantiomer feldűsulást (e.e.) biztosítanak. A termék további feídúsításáí szelektív átkristáíyosítássai

-10 X * 4 * X ** « «*Μ« X * .»♦ ♦ *·*♦ * **4 Φ X » φ** »χ 9 * tehet elvégezni valamely királis rezolválő szerrel, amint a későbbiekben le irjük,

A találmány egyik előnyös kiviteli módját a 4. reakciővázlat szemlélteti, ahol az 1a észtert először a 4 3-hexánsav sójává (például 4a sóvá, amint ezt a 4. reakcíóvázlatöan bemutatjuk, ahol Y jelentése nátrium vagy kálium) bidrolizá|uk, A 4a ciano-hexánsav sót azután hidrogénezzük a 2 sóvá. A 4a ciano-hexánsav sót izolálhatjuk vagy elkészíthetjük in situ a hidrogénezés előtt. A 4. reakcióvázlat ezt az előnyös kiviteli módot mutatja be, ahol Y jelentése az 1. reakcióvázlatnál megadott. A 4a só hidrogénezésének egyik jellegzetes vonása az, hogy a kívánt 2 (S)-enanttemert kapjuk meg egy királis <R,R) katalizátor a biszfosztolán sorozatból, például {(R_fR)-Me-DuFHOS]Rh(COD)*BF’₄, alkalmazásával· Ez váratlan kapcsolást képvisel az abszolút sztereokémiában, amikor összehasonlítjuk az 1a észter szubsztrátum hidrogénezésével (3. reakciővázlat). Ezen kívül a 4a só bidrögénezésében elért enantioszelektívitás sokkal nagyobb, tipikusan legalább 95% e.e. Az Y kation kiválasztása nem tűnik kritikusnak, mivel összehasonlítható enantioszelektívitás figyelhető meg fémkationok (például K*} és nem-fém kationok (például terc-butii-ammónium) között. A nélkül, hogy ragaszkodnánk bármely elmélethez, az 1a és 4a szubsztráfumok ellentétes tulajdonságai a kötési kölcsönhatásokból származhatnak az egyes szubsztrátumok funkcionális csoportjai és a rádium központ között a katalizátorban, amely viszont befolyásolhatja mind az irányt, mind a felszíni szelektivitás mértékét az olefin hídrogénezése során. így az la észter hldrogénezésében a ciano helyettesítő részt vehet a kötődésben a katalizátorhoz. Ez a hatás, úgy tűnik, teljesen hatálytalanná válik a 4a só hldrogénezésében, amelyben valószínűleg a karboxllát csoport általi kötés a domináns.

-11 ,y fi* ?*:* * *«** « « » * 9 « χ ** 9 * * * V ♦ X « « X« V * * « ** \

Egy további kiviteli formájában a találmány a 4 általános képletü új vegyületeket nyújtja, ahol a képletben X jelentése CCbH vagy CO₂'Y, amelyen belül Y jelentése valamely kation, ahogyan ezt az 1, reakcíóvázlalban bemutattuk. Ezek a vegyületek hasznos szubsztrátumok a pregabalín szintézisében.

Egy további előnyös kiviteli módban a végső pregabalín terméket szelektíven újra kristályosíthatjuk (S)-mandulasawaí, hogy a kívánt (S)~ izomer még jobban javított dúsítását érjük eí, így az (R)-enantiomer nagyobb szintjeit (legalább 50%-át) távolíthatjuk el klasszikus rezolválással az (S)~mandulasav só útján (5,840,956; és 5,637,767 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak). Az ilyen szelektív újra kristályosításhoz megfelelő oldószerek lehetnek például a víz vagy valamely alkohol (például metanol, etanol, izopropanol és hasonlók), vagy víz és valamely alkohol keveréke. Általában mandulasav fölöslegét alkalmazzuk. Meg kell jegyeznünk, hogy a mandulasav alkalmazható más savakkal kombinálva Is,

Egy másik megoldás szerint az (R)~enantiomert alacsony szinten (*d%) tartalmazó pregabalín > 99,9% (S)-enantiomer tartalomra dúsítható egyszerű átkristályosítással például víz/izopropilalkoholból. Az (R)~enantiomer nagyobb szintjeit (3,5%~íg) tartalmazó pregabalín szintén dúsítható egyszerű átkristályosítással, de általában egymást követő több átkrístályosításra van szükség az (S)-enantíomer >99,9%-os állapotának elérésére, A „lényegében tiszta” pregabalín kifejezés, ahogyan itt használjuk, legalább mintegy 95 tömeg% (S)-enantlomert és nem több, mint mintegy 5% (R)-enantsomerf jelent.

Az alábbi részletes kiviteli példák tovább illusztrálják a találmány egyes kiviteli módjait. Ezek a példák nem arra vannak szánva, hogy korlátozzák a találmány oltalmi körét és nem ís szabad így értelmezni. A kiindulási anyagok és különböző köztes termékek kereskedelmi

-12 «»« ¢- ·* * y *»s 9 * ♦ * > ft«« «χ «»·< * forrásokból szerezhetők be, kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyületekböl állíthatók elő, vagy a szerves kémia szakterületén járatos szakemberek által jól ismert szintetikus eljárásokat alkalmazva állíthatók elő,

A kiindulási anyagok előállítása

3-ό10Γθχί-4^©10-2^θ(ίΙόη-ρθηΙόπηΙΙηΙ [(V) képietü vegyület]

250 ml-es, háromnyakú, kerekfenekű lombikot, amely felső keverővei van ellátva, megterhelünk 0,38 g (1,8 mmól) 2,8-dMerc~hufil-4~ metil-fenollal, 37 g (0,33 mól) 1,4-diazablciklo[2.2.2joktánnaL 80 ml (0,68 mól) izobutiraldehiddel, 52 ml (0,79 mól) akriioniírillel és 7,2 ml (0,4 mól) vízzel. A reakciókeveréket 50^öC hőmérsékleten kevertetjük 24 órán át, lehűtjük 25°C hőmérsékletre, majd a reakció leállítása céljából bevezetjük 33 ml (0,38 mól) sósav és 1ÖÖ ml víz oldatába. A terméket 120 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes sav réteget ismét extraháljuk 25 ml metilén-kloriddal. Az egyesített metiíén-kloridos rétegeket forgó bepárlóban koncentráljuk, Igy kapunk 79,9 g (98,7%) 3hidroxi~4-metll~2~metilén~pentánnitrilt sárga olajként (amely állás után fehér, szilárd anyaggá szilárdulhat), ez a HPLC vizsgálat szerint 96,7%os (görbe alatti terület), és ezt a következő lépésben további tisztítás nélkül fel lehet használni

Karbonsav 2~oiano~1-izopropil allilészter etilészter [(VI) képietü vegyület]

Nitrogénnel átöblített, 5 literes, háromnyakú, kerekfenekű lombikot, amely felső kevertetéssei van ellátva, megterhelünk 150 g (1,2 mól) 3“hidroxi-4-metll-2“mefilén-pentánnitriltel, 1,0 I metilén-kloriddal és 170 ml (2,1 mól) pihdinnek Az oldatot lehűtjük 10-15^QC hőmérsékletre jégfürdőn, 1 literes beosztásos adagolótölcsér alkalmazásával 0,5 liter metién-klorid és 200 ml (2,1 mól) etil-kloroformát keverékét adjuk hozzá lassan, miközben a reakció hőmérsékletét 20°C ± 5°C hőmérsékleten ³C ± 3°C et órán at, A reakcióoldatot beöntjük egy 8 literes amely 200 ml (2,3 mól) sósavat és 1,25 liter vizet szerves réteget ismét mossuk 60 ml (0,7 mól) HCI és leget vízmentes magnézium-szulfáton

2-ciano-1-izopropil alülészter éti további tisztítás nélkül használ

L Α mint© választóié tartalmaz. Az a 0,5 liter víz e (30 g) víztelenít]

-eiano-l-ízopropíí-alíilészter [(VII) képlet] (acetll-kloric alkalmazásával)

Nitrogénnel átöblített, 5 literes, háromnyakú, kerekfenekű lombikot amely felső kevertetéssel van ellátva, megterhelünk 50 g (0,4 mól) 3 hidroxí-4~metíl-2-metílén-pentánnítri1lel, 0,4 liter metilén-kloríddal, és ml (1 mól) piridíooeL Az oldatot 1Ö°C-15°C hőmérsékletre jégfürdőn. 500 rol-es, beosztásra adagolótölcsért alkalmazva lassan ml metílén-klorid és 43 ml (0,6 mól) acetíl-klorid ét, miközben a reakcióhomérsékletet 25°C±5^oC-on 22°€ ± 3°C

mi mintegy s var mól) sósavat és 750 ml vizet tartalmaz. Az mossuk 20 ml (0,2 mól) sósav és 250 ml víz et vízmentes magnézium-szulfáton (20 g) v szerves réteget A szerves ecetsav 2-ciano~ zopropil alhlésztert sárga ok tisztítás nélkül használ amelyet

2-cíano-1-Í:

alkalmazásával) * * **♦« »

-14 500 ml-es, négynyakú, kerekfenekö lombikot, amely el van látva felső kevertetőveí, hőmérséklet mérővel, vísszatőlyatő hűtővel és nitrogén bevezetéssel, megterhelünk ecetsavanhidríddel (40 ml: 0,45 mól). Ezt az oldatot 5Ö°C hőmérsékletre melegítjük, és 35 perc alatt hozzáadjuk 3-hidroxM-metll-2-metÍlén~pentánnitnl (50 g; 0,40 mól) és 4(dímeffl-ammo)-pirídln (1,5 g) tetrahldrofuránnal (25 ml) képzett oldatát. 50°C és 63°C közti hőmérsékletet tartunk fenn külső fűtés nélkül. Miután a hozzáadást befejeztük, a reakciokeveréket 6Ö°C hőmérsékletre melegítjük és ezen tartjuk 75 percen át Az oldatot 30^öC hőmérsékletre hűljük, és a lehűtött reakciókeveréket hígítjuk 30 ml terc-butil-metil· éterrel (MTBE) és 25 ml vízzel. Ez a keveréket lehűtjük 10^QC hőmérsékletre és 50%-os vizes nátnum-hídroxíd oldatot (37 g; 0,46 mól) adunk hozzá 45 ml vízzel hígítva hűtés közben úgy, hogy a hőmérséklet mintegy 15°C maradjon. A végső pH beállításhoz 9,8 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid 50%-os vizes oldatát adjuk hozzá cseppenként a végső, 9,4 pH érték eléréséig. Miután hozzáadtunk 10 ml vizet és 10-15 ml MTBE-t, a reakciókeveréket fázisokra bontjuk és elkülönítjük. A felső szerves termék réteget elkülönítjük és mossuk 25 ml tömény konyhasóoldattal, magnézium-szulfáton víztelenítjük, majd vákuumban koncentráljuk, így kapunk 63,7 g (95%) ecetsav 2-ciano-1-izopropHallllészfert halványsárga olajként.

Etíl-3~clano-5-metil-hex-3“enoát (1a/2 képlet)

Felső kevertetésü, nagynyomású reaktort megterhelünk 3,0 g (13,4 mmól) palládíum-acetáttal, 7,0 g (26,8 mmöl) trifenll-foszfinnal és 226 g (0,92 möl) nyers olajjal, amely karbonsav 2~ciano-1~izopropil~aihlészter~ etílésztert tartalmaz, továbbá 500 ml etanollal. Szén-monoxidot vezetünk be 1,9-2,1 MPa nyomásnál, és a keveréket 50°C hőmérsékleten melegítjük egy éjszakán át kevertetés közben. A vörösbarna oldatot celifen átszűrjük, hogy eltávolítsuk a szilárd anyagokat. A szürletet forgó

-15 bepárlóban koncentráljuk, így 165 g nyers, sárga olajos terméket, etH-3ciano-O-metíl-hex-S-enoátof kapunk, amely gázkromatográfiával (GC) vizsgálva 34%-ot (terület szerint) mutat az E és Z geometriai izomerek keverékeként. A nyers terméket alkalmazhatjuk további tisztítás nélkül, vagy egy másik megoldás szerint tisztíthatjuk vákuumdesztilláíássaí [79131 Pa (0,6-1,0 Hgmm) 60°C-70°C hőmérsékleten], így színtelen olajat kapunk, amely GC szerint (terűleli alapon) >95%-os.

Etií-3-cíano~5-mefil-hex-3-enoát (KBr alkalmazásával)

Felső kevertetésű, nagynyomású reaktort megterhelünk palládiumacetáttal (0,52 g; 2,3 mmól), trifenil-foszfinnal (0,65 g; 2,3 mmól), káliumbromiddal (5,5 g; 4,8 mmói), nyers olajjal, amely karbonsav 2-ciano-lizopropil alHIészter-etílésztert (240 g; 1,2 mól) tartalmaz, trietil-aminnal (2,2 g; 22 mmöl), etanol 2B-vel (45 ml) és acetonitríllel (200 ml). Szénmonoxidot vezetünk be 3,45.10⁵ Pa nyomáson, és a keveréket melegítjük 5Ö^c'C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetés közben. A reaktor nyomását csökkentjük 6,9.1Ö⁴~1,05,10⁵ Pa értékre mintegy 1; 3; és 6 óra után, majd újra feltöltjük szén-monoxiddal 3,45.10⁵ Pa nyomásra. A reakcíókeveréket ceíiten át szűrjük, hogy eltávolítsuk a szilárd részeket. A szürletet vákuumban koncentráljuk és 800 ml hexánt adunk hozzá, A létrejövő keveréket kétszer mossuk 500 ml vízzel, majd a hexánt vákuumban eltávolítjuk, így kapunk 147 g nyers etil-3-clano-5meti!~hex-3~enoátot olajként. Ezt a nyers terméket frakciónál! desztillálással tisztítjuk [92 Pa (0,7 Hgmm) 60°C-7Ö°C hőmérsékletnél].

Éti l~3-cianö-5~metil~hex~3~enoát (Na Br a I kai mazásáva I)

Felső kevertetéssel ellátott, nagynyomású reaktort megterhelünk

0,5 g (0,5 mmól) frisz(díbenzliidén-aceton)-dipalládíum(0)~val, 0,5 g (2,0 mmól) trifenil-foszfinnal, 0,5 g (5,0 mmól) nátrium-bromíddaí, 4,5 ml (25,0 mmol) díizopropif-etil-aminnal, 8,35 g (50,0 mmól) ecetsav 2~ciano~ 1 -izopropil-allilészterrel és 100 ml etanollal. Szén-monoxidot vezetünk be 2,8.10¾ 5.10° Pa nyomáson, és a keveréket 50°C hőmérsékleten melegítjük 24 órán át kevertetés közben. A barna oldatot ceiiten átszűrjük, hogy eltávolítsuk a szilárd anyagokat, A szöhetet forgó bepárlóban koncentráljuk. A koncentrált reakeíókeveréket 150 ml metil· terc-butil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, így kapunk 7,7 g nyers, sárga, olajos terméket, etíl-3-ciano-5-metjl~hex-3^enoátot (GC vizsgálat alapján, terület szerint 85%-os). A nyers terméket felhasználhatjuk további tisztítás nélkül, vagy egy másik megoldás szerint tisztíthatjuk vákuumdesztillálással [79-131 Pa (0,6-1,0 Hgmm) 6Ö^eO~7GX hőmérsékleten].

1. PÉLDA

3-ciano~5-metií-hex-3~énsav sók szintézise

A. 3-ciano-5-metii-heX“3-énsav ferc-butil-ammóníum sója A nevezett só előállítását az 5. reakoióvázlat szemlélteti.

Anyag	Meiekuiatőmeg	Mennyiség	mmói
Etii-3-dano-5-metH-hex-3-enoát	181,24	20,02 g	11Ö
LíOH.H₂O	4195	13,0 g	310
Tetrahidrofurán		75 mi
Víz		25 mi
Sósav (2n)		szükség szerint
Ed-aeetát		szükség szerint
Tere-butii-amm	73,14	9,27 g	127

Etii-3-ciano-5-metil-hex-3-enoáfot (E és Z izomerek keveréke) és lífium-hídroxid hidrátot szuszpendálunk tetrahidrofurán és víz keverékében. A zagyot élénken kevertetjűk szobahőmérsékleten 4 órán át. A keveréket pH 2-re savanyítjuk (3n HCl) és extraháljuk etil-acetáttal (3x150 ml). Az egyesített szerves rétegeket víztelenítjük (MgSO₄) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kapjuk meg a nyers 3~ciano~5~ φφ »χ*φ ♦***

-17 _ ; , .* tt, metil-hex-S-énsavat. A nyers savat feloldjuk etil-acetátban (400 ml) és terc-butil-amin etil-acetáttal (20 rnl) képzett oldatát adjuk hozzá. Az oldat hőmérséklete mintegy 1G°C-ra nő, miközben fehér, kristályos szilárd csapadék csapódik ki. A terméket szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 22,15 g; 97,9 mmól; 89%,

A1, Terc-bufil-ammónium-S-ciano-S-metil-hex-S-enoát (alternatív eljárás)

Egy megfelelő mérető, háromnyaku, kerekfenekű lombikot megterhelünk 50 g olajjal, amely etil-3-cÍano~S~metil~hex~3~enoátot tartalmaz (29,9 g tömeg szerint; 165 mmol). KOH oldatát (91%; 10,2 g; 165,1 mmól) 50 ml vízben 20 perc alatt hozzáadjuk az észter-oldathoz, és az oldatot kevertetjük további 1 órán át Vizet (50 ml) táplálunk be, és az oldatot vákuumban 80 ml-re koncentráljuk, A vizes oldatot MTBE-vel (100 ml) mossuk, és a terméket tartalmazó vizes réteget pH 1 értékre savanyítjuk koncentrált sósavval (20 ml). A létrejövő savat MTBE-vel (100 ml) extraháíjuk. A terméket tartalmazó MTBE oldatot vákuumban koncentráljuk. A létrejövő olajat izopropiialkoholban (58 ml) és heptánban (85 ml) feloldjuk, és ezt az oldatot celiten keresztül szűrjük. A szürőpogácsát Izopropüalkohol (58 ml) és heptán (85 ml) keverékével mossuk. Terc-butíl-amlnt adunk az oldathoz, így vastag, gélszerű zagy keletkezik. A zagyot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, így oldatot kapunk. Az oldatot hagyjuk lassan lehűlni szobahőmérsékletre. A létrejövő zagyot 0^oC~5°C hőmérsékletre lehűtjük és itt tartjuk 1,5 órán át, majd szűrjük és mossuk Izopropialkohol (50 ml) és heptán (150 ml) keverékével A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk 45°C~50°C hőmérsékleten, így kapunk 23,1 g (62%) ferc-butilammónium-3-cíano-5-metíl-hex-3~enoátof fehér, szilárd anyagként, amely E és Z izomerek keveréke. A Z izomert megkaphatjuk 99%-nál i

• XXf nagyobb izomer tisztasággal átkristályosítás segítségével izopropílalkobolből és heptánbóL

B. 3-ciano~5-metH“beX“3“énsav káliumsö A nevezett só előáll kását a 6. reakclővázlat szemlélteti

Anyag ϊ-orrás Mcfekuiatömeg Mennyiség romái

EW-3-ciarx>~5-metfí?-fex’3~enoát K^lurn-hldraxid 85%	PC 61966X130 Aldrich	181,24 56,11	S0.6 g 33,1 g	SOI SOI
Metanol	Fssher		90 mi
T erc-boíil-roetil-eter	Fisber		900 rol

Kálium-hidroxidot feloldunk metanolban (70 mi) és hozzáadjuk élénk kevertetés mellett efil-S-ciano-S-metíl-hex-S-enoáthoz (E és Z geometriai izomerek keveréke) olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 45°C alatt maradjon, A maradék metanolos kálium-hidroxidot beledéi ítjük a keverékbe további metanollal (2x10 ml). A keveréket 45°C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, amelynek során kristályos, szilárd anyag keletkezik. Terc-butií-mefil-étert (600 ml) adunk lassan a keverékbe élénk kevertetés meiiett. A szilárd anyagot összegyűjtjük zsugorított űvegszürön, mossuk ΙθΓΟ-όυΙίΙ-ΓηβΙΟ-όΙβΓΓΟί (3x100 mi), majd megszárífjuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 83,9 g; 439 mmól; 88%,

3~cianö-5~metií-hex~3~énsav sóinak aszimmetrikus hidrogénezése A, (S)“3-ciano-5-metil~bexánsav terc-butil-ammóniumsö A nevezett só előállításét a 7. reakclővázlat szemlélteti.

♦ Φ *·» «**

Anyag	Molekulatömeg	Mennyiség	mmól
3-cíano-6-meíiPhex~3-énsav	226,33	19,0 g	84
terc-butil-ammónium sója
t(R_;R>MeOuPHOS\|Rh<COD)*BF₄'	604	49,6 mg	0,082
Metanol	32	200 ml
Hidrogén	2	3.10⁵ Pa (3 bar)

Egy kerekfenekü lombikot nitrogén atmoszféra alatt megterhelünk S-ciano-S-metiPhex-S-énsav terc-butíPammónium sóval (az 1A, példából) és [(R,R)-MeDuPROSjRh(COD)⁺BF₄-gyeL Qxígénmenfesített metanolt adunk hozzá fecskendő keresztül, és az oldatot oxigénmentesítjük ismételt részleges légfelen ítéssel és visszatöltéssel nitrogénnel. 600 feles PARR nyomásáilő edényt átöblítünk hidrogénnel nyomás alá helyezve, majd a nyomást kibocsátva háromszor. Az edényt azután 55°C hőmérsékletre melegítjük. A szubszfrátum és katalizátor oldatát kanül segítségéve! átvisszük a reaktorba, és az edényt ismét átöblítjük hidrogénnel, mielőtt végleg nyomás alá helyeznénk 3.TG⁵ Pa nyomáson. Elkezdjük a kevertetést és a hidrogénfelvételt beindítjuk. Az edényt ismételten újratöltjük 3.1Ö⁵ Pa nyomásértékre, amíg a hídrogénfeívéfel le nem áll (-45 perc). Tovább kevertetünk nyomás alatt 1 órán át, majd a melegítést megszakítjuk. Amikor a rektor lehűlt szobahőmérsékletre, a hidrogénnyomást kiengedjük, az edényt nitrogénnel átöblítjük, és a reakciókeveréket átvisszük egy kerekfenekü lombikba. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kapjuk meg a nyers terméket. Kis mintát kiveszünk és átalakítjuk (S}~3~dano~5~meliPbexánsawá vizes sósavval történő kezeléssel és dlklör-metános extrahálással. A GC elemzés 100%-os átalakulást mutat redukált ciano-alkánná 95,0% ee-vel (S),

-20 B. (S)~3~ciano~5-metil-hexánsav káliumső [a szubsztrátum/katalizátor (SZC) arány 1000:1 ]

Á nevezett só előállítását a 8. reakcióvázlat szemlélteti

Anyag		Molekulatömeg	Mennyiség	mmól
3-cíano-S-n·	isdi-hex-3-énsav	191,3	11,03 g	577
K8H.UmS0j3 [(R,R)-MeD	uPHOSjRh{CÖD)3	3F., 604	11 mg 10 mi	18.2.19⁵
			metanolban S/C =	- 1000 tömeg
Metanol		32	100 ml
Hidrogén		2	6.10^s Pa (4 bar)

Üveg!

megterbeiün k 3-ciano~5~melil~bex~3-énsa v kál iumsóval egy (az 18. példából) és metanollal, majd az evet 800 ml-es PARR hidrogénező majd hidrogénnel, megterhelve 4,16.10⁵ Pa nyomással, kevertetve 10 percen át, hogy biztosítva legyen a gázok alapos kiegyensúlyozódása, . és ezt a folyamatot 5 cikluson át ismételve. Imelegífjök 46°C hőmérsékletre, és [(R_tR)-yeDuPHO8]Rh(COD)⁺BF₄ oxigénmentes metanollal oldatát (11 mg 10 ml-ben) adjuk hozzá fecskendőn keresztül Az edér 4,15.10⁵ Pa nyomás alatt hozzá, hogy a ást 3,45.10⁵ Pa és 4,5.10⁵120 perc múlva szűnik meg. Két óra múlva a fc érsékletre, a nyomást kibocsátják, és az oldószert eltávolítjuk, Egy kis mintát kiveszünk és (S)~3-ciano-5~metil 96,7% e.e.-vel; S izomer.

génnél

1n HCI-lel, í elemzés >oú%

-21 C. (S)-3»ciano~5'-mefil-hexánsav káilamső [szubsztrátum/katalizátor (S/C) arány 3200/1640 mmól]

A nevezett só előállítását a 9. reakcíóvázlat szemlélteti

Anyag	Molekulatömeg	Mennyiség	mmól
Kallum-Stoano-S-metii-hex-S-enoát [{R,R)-MeDuPKQSJRh(CODÍBF₄ Metanol Hidrogén	181,2 804 32 2	123 g 123 mg 1018 ml 8.10'· Pa (4 bar)	640 0,204

Üveghengert megterhelünk kálíum-3-dano-5-metil-hex-3-enoáttal (az 1B. példából) és metanollal (1000 ml). Az üveghengert behelyezzük egy 2 literes PARR hidrogénező edénybe. Az edényt nitrogénnel átöblítjük, majd hidrogénnel öblítjük, megterhelve 4,15.10⁵ Pa nyomással és a nyomást kiengedve, mindezt öt cikluson át Ismételve. Az edényt fel melegítjük 45°C hőmérsékletre.

[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄ oxigénmentesített metanollal (15 ml) képzett oldatát adjuk hozzá fecskendőn keresztül Az edényt újból átöblítjök háromszor hidrogénnel majd 4,5.10⁵ Pa nyomás alá helyezzük és a kevertetést beindítjuk, időnként további hidrogént adunk hozzá, hogy a nyomást 3,45.10⁵ Pa és 4,5.10⁶ Pa között tartsuk. A hidrogénfelvéteí 2,5 óra után szűnik meg, ekkor az edényt lehűtjük szobahőmérsékletre, majd kevertetjük egy éjszakán át. A nyomást ezután kiboosátjuk, a keveréket átvisszük egy lombikba, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kapjuk meg a terméket. Egy kis mintát kiveszünk és átalakítjuk metÍl~(S}-3~cianötö-mefi!-hex~3-enoáttá. A gázkromatográfiás elemzés >99% átalakítást mutat, 97,5% e.e. értékkel.

D. (S)-3~clano-5-metíl~hexánsav ferc-butíkammőniumsó (S/C arány 2700/1557 mmől)

A nevezett só előállítását a 10. reakcióvázlat szemlélteti.

-22 ·♦ > φ

Anyag Molekulatömeg Mennyiség mmól

i ©rc-buíslammőniüm-S-chno- 5-metikhex-3-enoát	226,33	125,8 g 557
\|.(R,R)-MeDuPHOSJRh(OOD,VBF4	604	125 mg 0.082
Metanol	32	200 mi
Hidrogén	2	3,45. W^s -4,5.10⁵ Pa

Üveghengert megterhelünk terc-butH-ammóníum-^ciano-ö-metíl· hex-3-enoáttal és metanollal (1000 ml). Az üveghengert behelyezzük egy 2 literes PARR hidrogénező edénybe. Az edényt nitrogénnel átöblítjük, majd hidrogénnel, megterhelve 4,15.10⁵ Pa nyomással és a nyomást kiengedve, mindezt 5 cikluson át ismételve, Az edényt felmetegítjük 45°C hőmérsékletre, [(R,R)~MeDuPHOS]Rh(CODrBF2 oxigénmentesített metanollal (15 ml) képzett oldatát adjuk hozzá fecskendőn keresztül Az edényt újból átöblítjük háromszor hidrogénnel, majd 4,5.10⁵ Pa nyomás alá helyezzük és a kevertetést beindítjuk. Időnként további hidrogént adunk hozzá, hogy a nyomást 3,45.10⁵ Pa és 4,5.10⁵ Pa között tartsuk. A hidrogénfelvétel 4 óra után szűnik meg, majd további 1 óra után az edényt lehűtjük szobahőmérsékletre. A nyomást kíbocsátjuk és a keveréket átvisszük egy lombikba,, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kapjuk meg a terméket. Egy kis mintát kiveszünk és átalakítjuk metanollal és 1n HCMei végzett reakcióval metíl-(S)-3-clano-5-metil-hex-3~enoáffá. A GC elemzés >99% átalakulást mutat 97,7% e.e. értékkel

E. 3~ciano~5~metil~hexánsay káliumsó, amely in sifu keletkezik etil-3cíanö~5-metil~hex~3~enoáfből

A nevezett ső előállítását a 11 reakciővázlaf szemlélteti.

Anyag	Molekulatömeg	Mennyiség	mmól
EtiI-3-ciaoo-	181.2	10.81 g	59/7
5~meth-hax-3~enoát
Kálium-hfdfüxld		11,68 ml	58,4
KR,R}-MfcüuPHÖSjRh<CööfBF/	604	18.0 mg	29,8.10²
Metanol	32	120 ml
Víz	18	18 ml
Hidrogén	2	8,10^s' Pa (4 bar)

Üveghengert megterhelünk etil~3-oíanö~5-metil~hex~3~enoáítal (az előzőekben elkészített kiindulási anyag), metanollal (100 ml) és vízzel (18 ml). Kálium-hldroxidot adunk hozzá kevertetés közben.. Az üveghengert behelyezzük egy 800 ml-es PARK hidrogénező edénybe. Az edényt átöblítjük nitrogénnel, majd hidrogénnel 4,15,10⁵ Pa nyomásterheiéssel és a nyomás kiengedésével 5 cikluson át Az edényt 55°C hőmérsékletre melegítjük. í(R,R)~MeDuPHOSlRh{CODÍBF/ oxigénmentesített metanollal képzett oldatát (18,0 mg 20 mi-ben) adjuk hozzá fecskendőn keresztül. Az edényt ismét átöblítjük hidrogénnel, majd 4,15.IÖ⁵ Pa nyomás alá helyezzük kevertetés mellett. Időnként további hidrogént adunk hozzá, hogy a nyomást 3,45.10⁵ Pa és 4,5.10⁵Pa között tartsuk. A hidrogénfelvétel 5 óra után szűnik meg. További 1 óra múlva a keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, és a nyomást kibocsátják. Á keveréket álvisszük egy lombikba, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így -kapjuk meg a terméket. Egy kis mintát kiveszünk és átalakítjuk (Sj-S-ciano-ö-metii-hexánsavvá 1 n sósavval képzett reakcióval. A GC elemzés 98,7% átalakulást mutat a kívánt ciano-alkánsavvá, 96,6% e.e. (S) Izomerrel.

* * »4 4* 4 4* * * 4 χ 4»* ♦ 4 *

4 «44

3. PÉLDA

Etíl~3~cíano~5-rnetíl-hex-3~enöát hídrogénezése

A hídrogénezési munkamenetet a 12. reakciővázlat szemlélteti. Anyag Molekulatömeg Mennyiség mmől

EtsP3-ciano-5~metíl-hex-3-enoát 181 0,38 g 2,00

KR,R)-MeDuPHOSlRh{COD)⁺BF«' 804 1,2 mg 2.10'³

Metanol 5 ml

Hidrogén 4.10⁸ Pa (4 bar)

A. A reakciót egy 50 ml-es mikroreaktorban hajtjuk végre, amely fel van szerelve egy injekciós válaszfallal es szeleppel. A mikroreaktort egy üveghengerrel összeköttetésben alkalmazzuk. Metanolt oxigénmentesítünk részleges íégtelenítés és nitrogénnel való utántöltés négy ciklusával kevertetés közben. Egy üveghengert megterhelünk etilS-ciano-S-metil-hex-S-enoáttal és egy mágneses keverőpálcát helyezünk el a mikroreaktorban, és a mikroreaktort ezt követően összeszereljük. Hidrogén atmoszférát létesítünk az edényt megterhelve hidrogénnel és a nyomást kiengedve, mindezt három cikluson át. Metanolt (4 ml) adunk hozzá, és az edényt olajfürdőben ráhelyezzük egy keverő fütőlemezre 8Ö°C hőmérsékleten, és hagyjuk, hogy kialakuljon a hőegyensúly (belső hőmérséklet ~45°C), Egy kis Schienk csövet megterhelünk |(R,R)~ MeDuPHOS]Rh(CODf BF₄“ -gyei, és nitrogén atmoszférát hozunk létre részleges iégtelemtés és nitrogénnel való újratöltés négy ciklusával. A katalizátort feloldjuk metanolban, Igy olyan oldatot kapunk, amely 1,2 mg katalizátort tartalmaz 1 ml oldószerben. 1 milliliter katalizátor oldatot hozzáadunk fecskendőn keresztül a mikroreaktorhoz. Az edényt ismét átöbiítjük hidrogénnel 4,15.10⁵ Pa nyomás alá helyezve hidrogénnel, majd a nyomást kiengedve, mindezt 4 cikluson keresztül. Az. edényt azután 4,15 Pa nyomás alá helyezzük és addig kevertetjük, amíg úgy

Φ* ».«««. φφ* * >

Φ * * *♦* Φ * y φ φ « φ » »4* * ítéljük meg, hogy a hídrogénfeivétel megszűnt (- 3 óra). A reaktort eltávolítjuk az olajfürdőbőí és hagyjuk lehűlni. A nyomást ezután kibocsátjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A GC elemzés 99% átalakulást mutat 22,7% e.e. ÍR) értékkel.

8. A 3A. példa általános munkamenetét követve 200 mg (1,190 mmól) meti^3-clano-5-metil·heX“3-enoátof feloldunk 3 ml metanolban és reagáltatjuk hldrogéngázzal (4,15.10® Pa) 43 mg (0,06 mmól) ((R,R)-EtDuFHOSjRhCCOD^BFT jelenlétében, így kapunk 10% átalakulást metil3~cíano~5~metil~hexanoáttá, amely 33% e.e. értékkel bír (R)~re.

4. PÉLDA

Pregabalín szintézise

A, (S)-3“CianO“5-metíl-hexánsav káhumsójának átalakítása pregabalinné.

Az (S)“Clanosav káliumsót (amelyet úgy állítunk elő, ahogyan a 28. példában le van írva; 94,9% (S)-izomer; 8,0 g; 41,4 mmól) beterheljük kálium-hidroxlddal (91 %-os pehely, 44,0 mg teljes, 40,0 nettó tömeg; 0,7 mmól), vízzel (15 ml) és 2B EtOH-val (vagyis toíuollal denaturálva) (10 ml) együtt egy PARR palackba, amely nikkel szivacs katalizátort tartalmaz (A-7ÖÖ0, Activated Metals and Chemicals, Inc., P.O. Box 4130, Severvílle, Tennessee 37884; 5 g; víznedves). A zagyot PARR rázóban rázatjuk 3,45.10⁵ Pa hidrogén nyomással és szobahőmérsékleten egy éjszakán át,

A zagyot Supercel párnán át szűrjük. A szűrőpogácsát vízzel (20 ml) és 28 EtOH-val (7 mi) átöblítjük. Az egyesített szőrieteket összekeverjük jégecettel (2,4 ml; 2,5 g; 41,6 mmól) és 70°C hőmérsékleten melegítjük 30 percen át. A keveréket lehűtjük 0°C hőmérsékletre és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, izopropanollal (50 mi) mossuk, majd szárítjuk, így kapunk 3,2 g terméket

-28 (20 mmól; 49% kitermelés). Az anyag HPLC vizsgálata 89,7% (görbe alatti terület) 3-ízobutíl-GABA-t mutat. Az enantíomer elemzés (HPLC) azt jelzi, hogy a 3-izobutll-GÁBA izomerek keveréke: 97,32% a kívánt (S)4zomer (pregabalin) és 2,18% a nem kívánatos (R)-izomer,

B, Az (S)~3~cíanö~5-metíí-hexánsav ferc-butii-ammónium sójának átalakítása pregabalinná

Az (S)-cianosav terc-butii ammónium sóját (amelyet úgy állítunk elő, ahogyan ez a 2A. példában le van írva; 97% (S)-ízomer; 8,0 g; 35,0 mmól) beterheljük kálium-hídroxiddal (91 %-os pehely; 2,2 g teljes, 2,0 g nettó tömeg; 35,6 mrnőí), vízzel (15 ml) és 2B EtOH-val (11 ml) együtt egy PARR palackba, amely nikkel szivacs katalizátort tartalmaz (A-7ÖÖÖ; 5 g; víznedves). A zagyot PARR rázőban rázatjuk 3,45.10⁵ Pa hidrogénnyomás alatt szobahőmérsékleten egy éjszakén át.

A zagyot Supercel párnán át szűrjük, A szürőpogácsát vízzel (20 ml) és 2B EtOH-val (toluollal denaturált etanol) (7 ml) átöblitjük. Az egyesített szőrieteket jégecettel (4,1 mi; 4,3 g; 71,6 mmól) összekeverjük. A létrejövő oldatot 70°C hőmérsékleten melegítjük, majd lassan hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A reakciózagyot azután 0°C-5°C hőmérsékleten kevertetjük 8 órán át, majd szűrjük. A szilárd anyagot átöblitjük IPA-val (50 ml) és 2 napon át szárítjuk vákuumkemencében, így kapunk 3,4 g tömegű szilárd anyagot (összkítermelés 61,0 %). A HPLC elemzés a terméket 97,20% 3-izobutil GABA-nak azonosítja (terület alapján), amelyből 99,92% a kívánt (S)Izomer (vagyis a pregabalin).

Argonnal átöblített 600 ml-es nyornásalló reaktort megterhelünk tere~butií~arnroönium~3-clanö-5~rnetií~hex-3~enoáttal (amelyet úgy állítunk elő, ahogy ez az 1A. példában le van írva; 36 g; 159,1 mmol) és [(R,R>MeDuPHGSlRh(COD)W₄ -gyei (0,054 g; 0,0894 mmól). A reaktort nyomás alatt háromszor átöblitjük argonnal (minden esetben »0 »* ** Λ »*· * ν

-27 ♦ ί * *** *

3,45.10⁵ Pa). Egy 1000 ml-es reaktorba 360 ml metanolt töltünk. A metanolt nyomás alatt háromszor átöblítjük argonnal (minden esetben 3,45.10⁰ Pa), A metanolt azután eltöltjük abba a reaktorba, amely a szubsztrátumot és a katalizátort tartalmazza. Az oldatot nyomás alatt reaktort nyomás alá helyezzük 3,45.10⁰ Pa értékre hidrogénnel és egy ^?OC-33°C hőmérsékleten. A hldrooé:

oldatot olyan (91%; 10,3 g; 167 mmól) oldatát oldatot mintegy 188 milliliterre , amely ni esetben 3,45.10⁵ Pa), majd a reaktort hidrogénné 3,45.10⁵ Pa értékre, és egy oldatot argonnal átöblítjük és ml metanollal mossuk. A szúrletet vá hsuk, és 72 m ml-es tartalmaz (12,0 q; argonnal

k nogy a £ oldatot

65°C hőmérsékletre melegítjük, Jégecetet (9,4 mi; 171 mmől) adunk és az oldatot 73°C hőmérsékletre melegítjük. Az ol hőmérsékletre, majd lassan leh

A zagyot 3,5 őrá alatt lehűtjük 0^öC~5°C és a szűrőpogácsát ízopropllaikohollal mossuk, A szilárd anyagot 18,4 g (73%) <· > X

árítjuk 45°C pregabalint fehér, szilárd

ammonium~3-ciano-

(10 kg; 44,2 mól; ezt ügy az 1A. példában le van írva), és )*BF₄ -gyei (0,015 kg; 0,0025 mól). A reaktort nyomás alatt háromszor átöblítjük argonnal (minden esetben 3,45.10° Pa). Ebbe a 170 literes reaktorba betöltőnk még 100 liter metanolt. A reaktort vákuummal leszívatjuk, majd a vákuumot argonnal megszüntetjük. A készüléket nyomás alá helyezzük argonnal 3,45.10⁵Pa értékre, majd kiszellőztetjük. Ezt az egész átöblftési munkamenetet még kétszer megismételjük. A metanolt attöltjük abba a reaktorba, amely a szubsztrálumot és a katalizátort tartalmazza. Az oldatot nyomás alatt háromszor átöblítjük argonnal (minden esetben 3,45,10⁰ Pa), majd az edényt 3.45.iö⁵ Pa nyomás alá helyezzük hidrogénnel és egy éjszakán át kevertetjük 27°C“33°C hőmérsékleten. A hidrogénnyomást kibocsátjuk és az oldatot nitrogénnel átöblítjük. Az oldatot leszűrjük egy 170 literes reaktorba, amely káiium-hldroxid (91%; 2,9 kg; 48,4 mól) oldatát tartalmazza 25 I vízben. 5 I metanolos átmosást alkalmazunk, hogy áttisztítsuk az átmenő vezetéket, A szürletet 50-80 liter térfogatra koncentráljuk vákuumdesztíllálással. Ezt a koncentrált oldatot átvisszük egy 170 literes reaktorba, amely A-7ÖÖÖ nikkel szivacsot (5,0 kg; 50% víznedves) tartalmaz. Az oldatot nitrogénnel átöblítjük (3x3,45.10⁵ Pa). A reaktort azután 3,45.10⁵ Pa nyomás alá helyezzük hidrogénnel, és egy éjszakán át kevertetjük. A hidrogénnyomást kibocsátjuk és az oldatot nitrogénnel átöblítjük. Az oldatot átszűrjük egy 170 literes edénybe, és a szűrőt, valamint a vezetékeket átöblítjük 30 liter metanollal. A szürletet vákuumdesztíllálással koncentráljuk 25-35 liter térfogatra, azután 30 liter izopropilalkoholt adunk hozzá. Az oldatot vákuumdesztíllálással koncentráljuk mintegy 18 literre, Izopropilalkoholt (20 liter) és vizet (5 liter) adunk hozzá, és az oldatot 80-65°C hőmérsékletre melegítjük. Jégecetet (2,9 kg; 47,7 möl) adunk hozzá, és az oldatot visszafolyató hütő alkalmazása mellett melegítjük. Vizet (8 liter) adunk hozzá, hogy oldat képződjék. Az oldatot gyorsan lehűtjük 5Ö°C hőmérsékletre, majd lehűtjük ~5°C ±5°C hőmérsékletre mintegy 5,5 óra alatt. A zagyot

-5°C ±5°C hőmérsékleten tartjuk mintegy 10 órán át, majd szűrjük és izopropiíaíkohallaí (10 liter) mossuk. Az oldószernedves szörőpogácsát átvisszük egy 170 literes edénybe, majd ehhez vizet (20 liter) és izopropílalkoholf (40 liter) adunk, A zagyot visszafoíyatő hűtő alkalmazása mellett melegítjük, így tiszta oldatot kapunk, amelyet egy 170 literes reaktorba szűrünk. Áz oldatot gyorsan lehűtjük 50°G hőmérsékletre, majd mintegy 3,5 óra alatt lehűtjük -5°C ±5°C hőmérsékletre, A zagyot ~~5°C ±5°C hőmérsékleten tartjuk mintegy 16 órán át A szilárd anyagot szűrjük és Izopropilalkohollal (10 liter) mossuk. A szilárd anyagot vákuum alatt szárítjuk 45^ÖC hőmérsékleten 3 napon át, igy kapunk 4,0 kg (57%) pregabalsnt fehér, szilárd anyagként [99,84% (S)].

5. PÉLDA

3-ciano-5~mein~hex-3-énsav (szabad sav) hidrogénezése A reakciót a 13, reakclóváziat szemlélteti.

Anyag	Molekulatömeg Mennyiség	mmöl
3-Cíano-5-metil-hex-3-énsav	153 200 mg	1,307
[(S.SpMe-BPEjRhtoöpfBFV	618,48 20 mg	0,0327
Metanol	4 ml	(2,5 mói%)
Hidrogén	4.10⁵ Ps (4 bar)

A. A szabad hexánsavai feloldjuk metanolban és a klrális katalizátort hozzáadjuk az oldathoz. A keveréket 24°C hőmérsékleten rázatjuk 19 órán át 3,45.10⁰ Pa hidrogénnyomás alatt. Egy mintát elemzőnk proton NMR-rel és a reakciót a teljesség 24%-ának határozzuk meg 95% e.e. (S) ciano-hexánsav értékkel.

ekvivalens (0,18 ml) trietíl-amínt adunk a reakciókeverékhez és a rázatást folytatjuk további 5 órán át (24°C: 3,45.10° Pa). A

-30 reakciőkeveréket leszűrjük, és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. A terméket proton NMR-rel elemezzük és kimutatjuk, hogy ez mintegy 43% kívánt (S)-3~cianö~5~metil-hexánsavat tartalmaz, amely 95% e.e. értékkel bír az (S)-enantíomerre.

B. Az előzőekben Ismertetett munkamenetet követjük, és így reagáltatunk 250 mg (1,634 mmól) 3-ciano~5-metll-hex~3-énsavat hidrogénnel (3,45.105 Pa) 8 mg (0,01634 mmól) [(S,S)-EtBPE]Rh(COD)*BF₄' és 0,023 ml (0,1834 mmól; 0,1 ekvivalens) trietilamin jelenlétében 5 ml metanolban 24°C hőmérsékleten 40 órán át. A reakciőkeveréket szűrjük, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a termékről proton NMR-rel kimutatjuk, hogy 71% (S)~3-clano-5-metíl~ hexánsavat tartalmaz 84% e.e. értékkel az (S)-enantiomerre.

C. Az előzőekben ismertetett munkamenetet megismételjük azzal a kivétellel, hogy bázist nem adunk a reakciókeverékhez. A termékről proton NMR-rel kimutatjuk, hogy 28% (Sj-S-ciano-S-metíl-hexánsavat tartalmaz 91% e.e. értékkel az (S)-enantiomerre.

D. Az előzőekben ismertetett munkamenetet követjük, igy 200 mg (1,307 mmól) 3-cíano-5-metil-hex~3~énsavat reagáltatunk hidrogénnel (3,45.10⁵ Pa; 100 óra) 10 mg (0,01317 mmól) ((S,S)-EtDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄' jelenlétében. A termékről proton NMR-rel kimutatjuk, hogy 82% (Sj-S-ciano-S-metil-hexánsavat tartalmaz, 56% e.e. értékkel az (S)-enantiomerre.

E. Az 50. példa munkamenetét ismételjük meg azzal a kivétellel, hogy 0,1 egyenérték (0,02 mi; 0,1307 mmól) trietil-amint adunk a reakciókeverékhez. A reakciót 16 óra után leállítjuk, és a termékről kimutatjuk, hogy 86%-ban {S)-3-ciano-5-metil-hexánsav 68% e.e. értékkel az (S)-enantiomerre.

F. Az 5E. példa munkamenetét ismételjük meg azzal a kivétellel, hogy 1 ekvivalens (0,16 ml; 1,307 mmól) trietil-amint adunk a

.. * « ♦»* · ♦·*» «Ι 9* X Λ· <Φ* reakciökeverékhez, és a reakciót 16 éra múlva leállítjuk. A termékről proton NMR-rel kimutatjuk hogy 92%-ban átalakult (S)-3~dano~S-metílhexánsawá, és 56% e.e, értékkel bír az (S)-enantlomerre.

G. Az előzőekben ismertetett általános munkamenetét követve 250 mg (1,834 mmól) 3~ciano-5~metlkhex-3~énsavat reagáltatunk hidrogénnel (3,45.105 Pa: 16 óra; 24°C) 12 mg (0,01634 mmöl) [(R,R)DIPAMP]Rh(COD)⁴BP₄' jelenlétében metanolban (10 ml), igy kapunk 51% 3-ciano~5~metil-hexánsavat 72% e.e, értékkel az (R)~enantiomerre.

6. PÉLDA

Pregabalin átkrístályosítása

Szilárd pregabalint (117 kg; 735 mól), amely 0,8% (R)-enantiomert tartalmaz, egyesítünk vízzel (550 liter; 4,7 iiter/kg pregabalin) és izopropflalkoholial (1100 liter; 9,4 liter/kg pregabalin). A keveréket melegítjük, hogy a szilárd anyagot feloldjuk (mintegy 75^ÖC±5°C), még forró állapotban leszűrjük, majd lehűtjük 0°C±5^e€ hőmérsékletre, hogy a termék kikristályosodjék. A szilárd anyagot eentrifugálással összegyűjtjük, és öblítjük IzopropilalkoholiaL A nedves, szilárd anyagot vákuum alatt szárítjuk 35°C-45°C hőmérsékleten, majd megőrőljük, így 91,8 kg (73,5%) pregabalint kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként Az enanfiomer arány 99,94% (S)-enantiomer (pregabalin) és 0,06% (R> enanfcmer.

A találmány, valamint azok a módok és eljárások, amelyek lehetővé teszik a találmány elkészítését és alkalmazását, itt le vannak írva teljes mértékű, tömör és pontos szakkifejezésekkel, amely leírás képessé tesz bármely személyt, aki ezen a szakterületen járatos, hogy ezeket megvalósíthassa és alkalmazhassa. Meg kell azonban érteni, hogy az eddig leírtak a találmány előnyös kiviteli formáit és módjait ismertetik, és

-32 a talal találmány tárg) emétői és of hogy jól az ez a lei eszközölni a

Claims

74. 982/SZE

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (la) általános képietü (S)-3-oiano-5-metii~hexánsav származék előállítására, ahol a képletben

X jelentése -COgH vagy ~COyY csoport, és ezen belül Y jelentése valamely kation, azzal jellemezve, hogy valamely 4 általános képietü álként aszimmetrikus katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá valamely királis katalizátor jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése CÖ7Y csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a királis katalizátor egy (R,R)-öuPHOS ligandum rádióm komplexe, ahol a ligandum (lla) képlettel bir, amelyen beiül R jelentése CrCg alkilesoport.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy királis katalizátorként [Rh(ligandum)(COD)jBF4“t alkalmazunk,
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentésében metilvagy etilesoportof tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
6. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy atkánként az E izomert vagy a Z izomert vagy az említett geometriai izomerek keverékét alkalmazzuk.
7. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kationként valamely alkálifémet vagy alkáliföldfémet alkalmazunk.
8. A 7, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifémként káliumot alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kation valamely primer amin sója vagy valamely szekunder amin sója.

íö. A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amin terc-bufll11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy először egy 1a nos képietü karbonsavésztert, ahol a képletben R^! jelentése alkilesoport amin átalakítunk egy 4a általános képietü karboxilát sóvá, ahol a képletben

Y jelentése valamely kation.
12. A 11, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R' jelentése etilcsoport.
13. A 11. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karboxilát sőt izoláljuk a hidrogénezés előtt.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karboxilát sót in situ készítjük el a hidrogénezés előtt.
15. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (S)-3-ciano-5metil-hexánsav karboxilát sót megsavanyitjuk az (S)-3-cíano«5-metil”hexánsav képződése érdekében,

18. A 4 általános képietü vegyület, ahol

X jelentése -COgH vagy -Cö/Y csoport, amelyen belül Y jelentése valamely kation.
17, Az 1a általános képietü vegyület, ahol

R¹ jelentése alkitesoport,
18, Eljárás (ib) általános képietü vegyület előállítására, ahol

R¹ jelentése aikilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely ía általános képietü álként aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésnek vetünk alá valamely klrális katalizátor jelenlétében.
19, A 18, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klrális katalizátor a (Hb) általános képletö, ahol R jelentése C-rCs aikilcsoport, (S.S)-DuPHOS ligandum rádium komplexe.
20, A ÍS, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klrális katalizátor (Rh(ligandumXCOD)]BF4.
21, A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése metilvagy etitosoport,
22, A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése etilcsoport.
23, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Y jelentése H*,. vagy egy protonált primer vagy szekunder amin, valamely aikálifoldfém vagy alkálifém reakciójával kialakult só.
24, A 2 általános képietü vegyület, amelyben Y jelentése valamely kation.
25. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy magában foglalja még a cianocsoport redukcióját aminocsoport képzésére, és amikor Y jelentése H*tól eltérő, a protonálást valamely savval képzett reakcióval a pregabalin előállításához.
28. Eljárás az (!) képletö pregabalín előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 4a általános képletö vegyüietet, amelyen belül Y jelentése valamely kation, aszimmetrikusan hidrogénezünk valamely klráiis katalizátor jelenlétében, majd a cianocsoportot redukáljuk és elvégezzük a protonálást a szabad sav előállítására.

Imazott