SK287303B6 - Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny, spôsob a medziprodukt na prípravu pregabalínu - Google Patents
Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny, spôsob a medziprodukt na prípravu pregabalínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287303B6 SK287303B6 SK1078-2002A SK10782002A SK287303B6 SK 287303 B6 SK287303 B6 SK 287303B6 SK 10782002 A SK10782002 A SK 10782002A SK 287303 B6 SK287303 B6 SK 287303B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyano
- acid
- pregabalin
- solution
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kynao-5-metylhexánovej kyseliny všeobecného vzorca (5), v ktorom X je CO2H alebo CO2-Y a Y je katión; pri ktorom sa asymetricky katalyticky hydrogenuje alkén všeobecného vzorca (4) v prítomnosti chirálneho katalyzátora. Medziprodukty na výrobu pregabalínu. Spôsob prípravy pregabalínu, pri ktorom sa asymetricky katalyticky hydrogenuje alkén všeobecného vzorca (4a), kde Y je katión, v prítomnosti chirálneho katalyzátora, a potom sa uskutočňuje redukcia kyanoskupiny a protonácia za vzniku voľnej kyseliny.
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny, meziproduktu na výrobu pregabalínu a spôsobu prípravy pregabalínu. Pregabalín je vhodný na liečenie a prevenciu záchvatových ochorení, bolesti a psychotických porúch.
Doterajší stav techniky (S)-(+)-3-(Aminometyl) -5-metylhexánová kyselina je všeobecne známa ako pregabalín. Zlúčenina sa tiež nazýva kyselinou (S)-(+)-/3-izobutyl-y-aminomaslovou, (S)-izobutyl-GABA a CI-1008.
Pregabalín sa uvádza vo vzťahu k endogénnemu inhibičnému nervovému mediátoru γ-aminomaslovej kyseline alebo GABA, ktorá je zapojená do regulácie neurónovej aktivity mozgu. Pregabalín má protizáchvatový účinok, ako opisuje Silverman a kol., patent US 5 563 175.
V súčasnosti sa tiež sledujú ďalšie indikácie pregabalínu (pozri, napr. Gugleitta a kol., patent US 6 127 418; a Singh a kol., patent US 6 001 876).
Záchvat je definovaný ako neprimeraná nesynchronizovaná neurónová aktivita, ktorá narúša normálnu funkciu mozgu. Predpokladá sa, že záchvaty môžu byť kontrolované reguláciou koncentrácie nervového mediátora GABA. Keď koncentrácia GABA v mozgu klesne pod medznú hladinu, vzniknú záchvaty (Karlsson a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053). Len čo sa hladina GABA v mozgu počas konvulzií zdvihne, záchvaty končia (Hayashi, Physiol. (Londýn), 1959; 145:570).
V dôsledku dôležitosti GABA ako nervového mediátora a jeho účinku na konvulzívne stavy a ďalšie motorické dysfunkcie boli vyskúšané rôzne postupy zvýšenia koncentrácie GABA v mozgu.
V jednom postupe sa na zvýšenie koncentrácie GABA používajú zlúčeniny, ktoré aktivujú dekarboxylázu kyseliny L-glutamovej (GAD), pretože koncentrácie GAD a GABA kolísajú súbežne a zvýšené koncentrácie GAD majú za následok zvýšené koncentrácie GABA (Janssens de Varebeke a kol., Biochem. Pharmacol., 1983; 32: 2751; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982; 31:837; Phillips a kol., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257).
Napr. racemická zlúčenina (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová kyselina (racemická izobutyl-GABA), ktorá je aktivátorom GAD, má schopnosť potláčať záchvaty s vyhnutím sa nežiaducemu vedľajšiemu účinku ataxie.
Antikonvulzívny účinok racemickej izobutyl-GABA je primáme pripočítaný S-enantioméru (pregabalínu). To znamená, že S-enantiomér izobutyl-GABA má lepší antikonvulzívny účinok ako R-enantiomér (pozri. napr. Yuen a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4:823).
Komerčná výhodnosť pregabalínu teda vyžaduje efektívny spôsob prípravy S-enantioméru v podstate bez R-enantioméru.
Na prípravu pregabalínu sa používajú rôzne spôsoby. Typicky sa syntetizuje racemická zmes a potom sa následne rozštiepi na jeho R- a S-enantioméry (pozri patent US 5 563 175 na syntézu cez azidový medziprodukt).
Iný spôsob používa potenciálne nestabilné nitrozlúčeniny, zahŕňajúce nitrometan, a medziprodukt, ktorý sa redukuje na amín v silno exotermickej a nebezpečnej reakcii. Táto syntéza tiež používa bis(trimetylsilylamid) lítny v reakci, ktorá sa musí uskutočňovať pri -78 °C (Andruszkiewicz a kol., Synthesis, 1989: 953).
V poslednom čase sa racemát pripravuje „ malonátovou“ syntézou a Hofmannovou syntézou (patenty US 5 840 956; 5 637 767, 5 629 447 a 5 616 793). Podľa týchto spôsobov sa používa klasický spôsob štiepenia racemátu na získanie pregabalínu.
Klasické štiepenie zahŕňa prípravu soli s chirálnym štiepiacim činidlom na rozdelenie a vyčistenie žiadaného S-enantioméru. To zahŕňa charakteristický postup výroby a tiež značné dodatočné náklady spojené so štiepiacim činidlom.
Môžeme uskutočniť čiastočnú recykláciu rozdeľovacieho činidla, ale vyžaduje to dodatočné spracovanie a náklady a tiež s tým spojenú tvorbu odpadu. Navyše, nežiaduci R-enantiomér nemôže byť efektívne recyklovaný a je nakoniec vyradený ako odpad. Maximálny teoretický výťažok pregabalínu je teda 50 %, pretože len polovica racemátu je žiadaným produktom.
To znižuje efektívnu výkonnosť výroby (množstvo, ktoré môže byť vyrobené pri danej kapacite reaktora), ktorá je súčasťou výrobných nákladov a kapacity.
Pregabalín bol syntetizovaný priamo pomocou niekoľkých rôznych syntetických schém. Jeden spôsob zahŕňa použitie n-butyllítia pri nízkej teplote (< 35 °C) za starostlivo kontrolovaných podmienok.
Táto syntetická cesta vyžaduje použitie (4R,5S)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu ako chirálneho pomocného prostriedku na zavedenie stereochemickej konfigurácie požadovanej pri konečnom produkte (patent US 5 563 175).
Aj keď tieto všeobecné koncepcie poskytujú cieľovú zlúčeninu s vysokou enantiomérovou čistotou, nie sú praktické na veľkovýrobnú syntézu, pretože používajú nákladné činidlá, ktoré sa obtiažne spracovávajú a tiež špeciálne kryogénne vybavenie na dosiahnutie požadovanej pracovnej teploty.
Pretože sa pregabalín získava ako komerčný farmaceutický produkt, existuje potreba účinného, nákladovo efektívneho a bezpečného spôsobu na jeho veľkovýrobnú syntézu. Aby bol výnosný na priemyselnú výrobu, musí byť tento postup vysoko enantioselektívny, napríklad, že je produkt vytvorený so značným nadbytkom správneho enantioméru.
Predmetom tohto vynálezu je poskytnutie takého spôsobu, a to asymetrického postupu hydrogenácie.
Asymetrické postupy hydrogenácie sú známe pre niektoré zlúčeniny. Burk a kol., ve WO 99/31041 a WO 99/52852 opisujú asymetrickú hydrogenáciu /3-substituovaných a /3,/3-disubstituovaných derivátov kyseliny itakónovej za poskytnutia enantiomericky obohatených 2-substituovaných derivátov kyseliny jantárovej.
Itakónové substráty majú dve karboxylové skupiny, ktoré poskytujú potrebnú sterickú a elektrónovú konfiguráciu na riadenie hydrogenácie na výrobu obohateného enantioméru.
Opisy uvádzajú, že formy soli vzorca RR'C=C (CO2Me)CH2CO2‘Y+ sú potrebné na získanie hydrogenovaných produktov majúcich minimálne 95 % enantiomérový prebytok.
Podľa patentu US 4 93 9 2 88 asymetrická hydrogenácia nefunguje dobre na substrátoch, ktoré majú izobutylovú skupinu.
Teraz sme zistili, že izobutylkyanokarboxylová kyselina, soľ alebo esterový substrát vzorca iPrCH=C (CN) CH2CO2R môžu byť selektívne hydrogenované za poskytnutia enantiomericky obohateného nitrilového derivátu, ktorý môže byť následne hydrogenovaný na výrobu v podstate čistého pregabalínu.
Touto selektivitou sú obzvlášť prekvapivo dané dramatické rozdiely v sterickej konfigurácii a indukčné účinky nitrilového zvyšku v porovnaní s karboxylovou skupinou.
V skutočnosti v stave techniky nie je žiadny návod na úspešnú asymetrickú hydrogenáciu ľubovoľných kyanosubstituovaných karboxyolefinov tohto typu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny všeobecného vzorca (5) H3C\^^/CN ch3 S (5), v ktorom X je CO2H alebo CO2-Y a Y je katión; pri ktorom sa asymetricky katalytický hydrogenuje alkén všeobecného vzorca (4)
v prítomnosti chirálneho katalyzátora.
Prednostné uskutočnenia tohto spôsobu zahŕňajú:
- spôsob, pri ktorom X je CO2-Y;
- spôsob, pri ktorom je chirálnym katalyzátorom ródiový komplex (R,R)-DuPHOS ligandu, kde ligand má všeobecný vzorec (6)
v ktorom R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka ako metyl alebo etyl;
- spôsob, pri ktorom je chirálnym katalyzátorom [Rh(ligand) (COD)]BF4;
- spôsob, pri ktorom je alkénom E izomér alebo Z izomér, alebo zmes týchto geometrických izomérov;
- spôsob, pri ktorom je katiónom H+, alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy ako draslík, alebo soľ primárneho amínu alebo soľ sekundárneho amínu, kde amínom je napríklad terc-butylaraín.
Uvedený spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny všeobecného vzorca (5) môže ďalej zahŕňať najprv konverziu karboxylového esteru všeobecného vzorca (la)
] (la), v ktorom R1 je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad etyl, na karboxylátovú soľ všeobecného vzorca (4a)
(4a), kde Y je katión.
Karboxylátová soľ sa môže izolovať pred hydrogenáciou alebo sa môže pripraviť in situ pred hydrogenáciou. Získaná karboxylátová soľ (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny sa môže okyseliť na vytvorenie (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny.
Uvedený spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny všeobecného vzorca (5) môže ďalej zahŕňať redukciu kyanoskupiny na vytvorenie aminoskupiny, a keď je Y odlišný od H+, protonáciu reakciou s kyselinou na výrobu pregabalínu.
Predmetom vynálezu je aj zlúčenina všeobecného vzorca (4a)
(4a), v ktorom X je CO2H alebo CO2-Y a Y je katión; ako aj zlúčenina všeobecného vzorca (la)
v ktorom R1 je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka ako etyl.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (7)
(7), v ktorom R1 je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pri ktorom sa asymetricky katalytický hydrogenuje alkén všeobecného vzorca (la)
(la) v prítomnosti chirálneho katalyzátora.
Chirálnym katalyzátorom je prednostne ródiový komplex (S,S)-DuPHOS ligandu, kde ligand má všeobecný vzorec (6)
(6), v ktorom R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metyl alebo etyl; alebo katalyzátor [Rh(ligand) (COD)]BF4. Predmetom vynálezu je aj zlúčenina všeobecného vzorca (2) H3C\^x\_^CN Cii3 ^COO'Y (2), v ktorom Y je katión.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy pregabalínu, pri ktorom sa asymetricky katalytický hydrogenuje alkén všeobecného vzorca (4a)
kde Y je katión, v prítomnosti chirálneho katalyzátora, a potom sa uskutočňuje redukcia kyanoskupiny a protonácia za vzniku voľnej kyseliny.
Vynález poskytuje účinný spôsob prípravy (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej kyseliny, pregabalínu.
Spôsob zahŕňa asymetrickú hydrogenáciu kyanosubstituovaného olefinu na výrobu kyanoprekurzora (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej kyseliny.
Spôsob ďalej zahŕňa reakciu na konverziu kyánového medziproduktu na (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú kyselinu.
Tu opísaná asymetrická syntéza (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej kyseliny má za následok podstatné obohatenie pregabalínom v porovnaní s nežiaducou (R)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovou kyselinou. R-enantiomér je produkovaný len ako malé percento konečného produktu.
Predmetný vynález ponúka niekoľko výhod oproti predchádzajúcim spôsobom výroby pregabalínu. Napríklad sa minimalizuje produkcia nežiaduceho R-enantioméru a následná likvidácia tohto odpadu.
Pretože S-enantiomér je vo výslednom produkte značne obohatený, asymetrický postup je viac účinný.
Okrem toho tento spôsob nevyžaduje použitie nebezpečných nitrozlúčenín, nákladných chirálnych pomocných látok alebo nízke teploty, ktoré sú vyžadované v predchádzajúcich spôsoboch.
Okrem toho na rozdiel od klasických postupov riešenia alebo cesty s chirálnou pomocnou látkou, ktoré vyžadujú stechiometrické množstvá chirálneho činidla, táto syntéza využíva substechiometrické množstvá chirálneho činidla ako katalyzátora.
Spôsob podľa tohto vynálezu tak má ekonomické výhody, ako výhody z hľadiska životného prostredia.
Podrobný opis vynálezu *
Ako sa tu používa, výraz „ nižší alkyl“ alebo „ alkyl“ znamená priamy alebo rozvetvený uhľovodík, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov a zahŕňa napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, izobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne.
Výraz „ aryl“ znamená aromatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má jeden kruh (napr. fenyl), viacnásobné kruhy (napr. bifenyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy, kde aspoň jeden je aromatický (napr. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl alebo fenantryl).
Arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými z alkylu, O-alkylu a S-alkylu, OH, SH, -CN, halogénu, 1,3-dioxolanylu, CF3, NO2> NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkylu, - (CH2) mCO2H, -(CH2)mCO2-alkylu, -(CH2)mSO3H, -NH alkylu, -N(alkyl)2, -(CH2)n,PO3H2, - (CH2)mPO3(alkyl)2, - (CH2)mSO2NH2 a -(CH2)mSO2NH-alkylu, kde alkyl je definovaný a m je 0, 1,2 alebo 3.
Výhodnou arylovou skupinou je podľa tohto vynálezu fenyl. Typické substituované arylové skupiny zahŕňajú metylfenyl, 4-metoxybifenyl, 3-chlómaft-l-yl a dimetylaminofenyl.
Výraz „ arylalkyl“ znamená alkylový zvyšok (ako je definovaný) substituovaný arylovým zostatkom (tiež definovaný). Príklady zahŕňajú benzyl a 2-naftyletyl.
Opis všetkých článkov a referencií v tejto prihláške, vrátane patentov, je tu zahrnutý ako odkaz.
Tento vynález poskytuje efektívnu syntézu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej kyseliny (pregabalínu). Táto syntéza je zobrazená v schéme 1.
Schéma 1
kde R1 je nižší alkyl, aryl, arylalkyl alebo allyl; a Y je kationt, a výhodne H+, soľ primárneho alebo sekundárneho amínu, kov alkalickej zeminy, ako je terc-butyl amónny, alebo alkalický kov, ako je sodík.
Ako je nakreslené v schéme 1, kovová soľ 2 (kde Y je napríklad draslík) kyanoalkánovej kyseliny sa môže získať z kyanohexenoátového esteru la alebo lb postupnou asymetrickou hydrogenáciou a hydrolýzou esteru na voľnú kyselinu alebo soľ.
Následná redukcia nitrilu 2 bežnou hydrogenáciou s katalyzátorom ako je nikel, nasledovaná okyslením karboxylátovej soli poskytuje pregabalín.
Tieto kroky môžu byť eventuálne obrátené, takže substrátom pre asymetrickú hydrogenáciu je kyselina alebo soľ 4 h3c
kde X je CO2H alebo CO2-Y, a Y je kationt. Zlúčenina 4 môže existovať ako samostatný E alebo Z geometrický izomér alebo ako ich zmes.
Soli sa môžu vytvoriť reakciou voľnej kyseliny (X je CO2H) so silnou bázou, ako je kovový hydroxid, napr. KOH. Alebo sa môžu soli vytvoriť napríklad so zvratným WH+, takým, ktorý je odvodený z amínu (W) alebo fosílnu (W).
Dáva sa prednost primárnym Cno alkylamínom a cykloalkylamínom, najmä tercbutylamínu. Terciáme amíny, ako je trietylamín, sa môžu tiež použiť.
Následná redukcia nitrilu 2 štandardnými spôsobmi, znova nasledovaná okyslením karboxylátovej soli, poskytuje pregabalín.
Vo všeobecnej syntéze pregabalínu podľa schémy 1 kyanoolefmová zlúčenina la alebo lb podstupuje esterovú hydrolýzu a asymetrickú hydrogenáciu za vytvorenia požadovaného enantioméru 3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny alebo zodpovedajúcej karboxylátovej soli 2. Olefínovým substrátom môže byť jednotlivý E alebo Z geometrický izomér alebo ich zmes.
Následná redukcia nitrilu 2, nasledovaná okyslením karboxylátovej soli, poskytuje pregabalín.
Krok asymetrickej hydrogenácie sa uskutočňuje za prítomnosti chirálneho katalyzátora, výhodne rhodiového komplexu ligandu (R,R)-DuPHOS alebo (S,S)-DuPHOS, komerčne dostupného od Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) a Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Britain) (pozri patent US 5 532 395 a 5 171 892).
Ligand má výhodne vzorec
chirálny DuPHOS chirálny DuPHOS kde R je nižší alkyl.
Výhodnými alkylovými skupinami pre R sú n-alkylové skupiny, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl. Preferovanými alkylovými skupinami pre R sú metyl alebo etyl.
Ďalšie katalyzátory, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú rhodiové komplexy chirálny BPE a chirálny DIPAMP, ktoré majú vzorce
chirálny BPE
Tieto katalyzátory sú spravidla komplexované s 1,5-cyklooktadiénom (COD). Tieto činidlá sú úplne opísané Burkom a kol. v J. Am. Chem. Soc., 1995; 117: 9375.
Asymetrická hydrogenačná reakcia sa uskutočňuje pod vodíkovou atmosférou a výhodne v protickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, izopropanol alebo zmes týchto alkoholov s vodou.
Kyanohexanoátové východiskové látky sú jednoducho dostupné (Yamamoto a kol., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985; 58:3397). Môžu sa pripraviť podľa uvedenej schémy 2.
Schéma 2
| h3c —CHO | + | .CN í] | H,C Dabco J | j\cN |
| h3c | íl ch2 | >. z h3c | 0 ch2 | |
| OŔ2 | ||||
| EtO2CCI | 1 | kat. Pd(OAc)2 H3CX | ||
| alebo | h3cx | γΥ' | PPh3, R1 OH | ΪΎ |
| CH3COC1; base | I íl CHn CH7 | CO (280 psi) | CH3 ^CO2RJ | |
| la |
kde R1 je definovaný v schéme 1 a R2 je COCH3 alebo CO2alkyl.
V syntéze zlúčeniny la podľa schémy 2, amínom katalyzovaná adícia akrylnitrilu (t. j. Baylis-Hillmanova reakcia) na 2-metylpropanal poskytuje kyanoallylový alkohol.
Typické amíny používané na katalyzovanie kondenzácie zahŕňajú činidlá, ako je 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktan (Dabco).
Kyanoallylový alkohol je následne konvertovaný buď na alkyluhličitan (napr. reakciou s alkylhaloformiátom ako je etylchlór-formiát) alebo na príslušný acetát (reakciou s acetanhydridom alebo acetylchloridom). Vznikajúci 2-(2-metylpropyl)prop-2-ennitril je potom vystavený karbonylácii katalyzovanej paládiom za vytvorenia etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu la (napr. kde R1 je metyl alebo etyl).
V jednom uskutočnení vynálezu, zobrazenom v schéme 3, sa najprv uskutočňuje asymetrická hydrogenácia na la (kde R1 je napríklad etyl) na vytvorenie esteru (S)-3-kyano-5-etylhexánovej kyseliny 3.
Použitie chirálneho (S,S) hydrogenačného katalyzátora z bisfosfolánového radu, napr. [(S, S)-Me-DuPHOSjRh (COD)+BF4‘ na esterových substrátoch (napr. R1 je alkyl), poskytuje produkty obohatené požadovaným S-enantiomérom.
Ester 3 sa následne hydrolyzuje na kyselinu alebo soľ 2. Uvedená schéma 3 uvedená nižšie ukazuje tento syntetický postup, kde Y je definované pre schému 1.
Zámenou katalyzátora [(R, R) -Me-DuPHOS]Rh (COD) +BF4’je produkt hydrogenácie obohatený o etylester (R)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny. Tieto hydrogenačné postupy typicky umožňujú minimálne 90 % konverziu substrátu a enantiomérové obohatenie o 20 až 25 % (s výhradou omylov).
Ďalšie obohatenie produktu môže byť uskutočnené selektívnou rekryštalizáciou s chirálnym štiepiacim činidlom, ako je opísané.
Schéma 3 h3c
asymetrická hydrogenácia la
hydrolýza
Výhodné uskutočnenie vynálezu je znázornené v schéme 4, kde ester la sa najprv hydrolyzuje na soľ 3-hexánovej kyseliny 4 (napr. 4a, ako je uvedené v schéme 4, kde Y je sodík alebo draslík).
Soľ kyanohexánovej kyseliny 4a sa potom hydrogenuje na soľ 2. Soľ kyanohexánovej kyseliny sa môže izolovať alebo sa môže pripraviť in situ pred hydrogenáciou.
Uvedená schéma 4 zobrazuje toto výhodné uskutočnenie, kde Y je definované pre schému 1.
Zvláštnym znakom hydrogenácie soli 4a je to, že žiadaný S-enantiomér sa získa použitím chirálneho (R,R) katalyzátora z bisfosfolánového radu, napr. [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4’.
Toto predstavuje neočakávanú zmenu v absolútnej konfigurácii v porovnaní s hydrogenáciou esterového substrátu la (schéma 3).
Navyše enantioselektivita dosiahnutá pri hydrogenácii soli 4a je omnoho vyššia, typicky najmenej asi 95 % (s výhradou omylov).
Výber kationtu Y sa nejaví ako rozhodujúci, pretože sú pozorované zrovnateľné enantioselektivity s kovovými kationtami (napr. K+) a nekovovými kationtami (napr. terc-butylamóniom).
Bez obmedzenia teórií rozdielne vlastnosti substrátov la a 4a môžu pochádzať z väzbových interakcí medzi funkčnými skupinami každého substrátu a rhodiovým jadrom v katalyzátore, ktoré môžu striedavo pôsobiť smerom aj mierou povrchovej selektivity počas hydrogenácie olefínu. Pri hydrogenácii esteru la sa tak môže kyanosubstituent podieľať na pripojenie ku katalyzátoru. Tento efekt sa zdá byť takmer potlačený pri hydrogenácii soli 4a, v ktorej je väzba karboxylovou skupinou pravdepodobne dominantná.
Schéma 4
asymetrická hydrogenácie -------->
Ako ďalšie uskutočnenie vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca (4)
(4), v ktorom X je CO2H alebo CO2-Y, a kde Y je kationt opísaný v schéme 1. Tieto zlúčeniny sú vhodnými substrátmi v syntéze pregabalínu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sa môže konečný produkt pregabalín selektívne rekryštalizovať s kyselinou (S) -mandlovou na získame ešte vyššieho obohatenia o požadovaný S-enantiomér.
Vysoké hladiny (R) -enantioméru (až do najmenej 50 %) tak môžu byť odstránené klasickým štiepením pomocou soli kyseliny (S)-mandlovej (patent US 5 840 956, US 5 637 767).
Vhodné rozpúšťadlá pre tieto selektívne rekryštalizácie zahŕňajú napríklad vodu alebo alkohol (napr. metanol, etanol a izopropanol a podobne) alebo zmes vody a alkoholu.
Obvykle sa používa prebytok kyseliny mandlovej. Je tiež známe, že mandlová kyselina sa môže používať v kombinácii s inou kyselinou.
Alebo pregabalín obsahujúci nízku hladinu ( < 1 %) (R)-enantioméru môže byť obohatený na > 99,9 % (S)-enantioméru jednoduchou rekryštalizáciou napr. z voda/izopropylalkoholu.
Pregabalín obsahujúci vyššiu hladinu (do 3,5 %) (R)-enantioméru môže byť tiež obohatený jednoduchou rekryštalizáciou, napríklad z voda/izopropylalkoholu, aj keď sú obvykle na dosiahnutie > 99,9 % (S)-enantioméru potrebné postupné rekryštalizácie.
„V podstate čistý“ pregabalín, ako sa tu používa, znamená aspoň asi 95 % (hmotnostné) S-enantioméru a nie viac ako asi 5 % R-enantioméru.
Nasledujúce podrobné príklady ďalej dokladajú jednotlivé uskutočnenia vynálezu. Tieto príklady nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu a nemajú tak byť vykladané.
Východiskové zlúčeniny a rôzne meziprodukty sa môžu získať z komerčných zdrojov, pripraviť z komerčne dostupných zlúčenín alebo pripraviť s použitím známych syntetických spôsobov známych odborníkom z odboru organickej chémie.
Príprava východiskových zlúčenín
-Hydroxy-4-metyl-2 -metylén-pentannitril
250 ml trojhrdlová banka s guľatým dnom s horným miešaním sa naplní 0,36 g (1,6 mmol) 2,6-di-terc-butyl-4-metylfenolu, 37 g (0,33 mol) l,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktanu, 60 ml (0,66 mol) izobutyraldehydu, 52 ml (0,79 mol) akrylnitrilu a 7,2 ml (0,4 mol) vody.
Reakčná zmes sa mieša pri 50 °C počas 24 hodín, ochladí sa na 25 °C a naleje do roztoku 33 ml (0,38 mol) kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml vody. Produkt sa extrahuje 120 ml metylénchloridu.
Spojené vrstvy metylénchloridu sa koncentrujú rotačným odparením za získania 79,9 g (96,7 %) 3-hydroxy-4-metyl-2-metylén-pentannitrilu vo forme žltého oleja (ktorý môže státím stuhnúť na bielu pevnú látku), 96,7 % (plocha pod krivkou) pomocou HPLC analýzy, ktorý sa môže použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
2-Kyano-l-izopropyl-allyl-etylester kyseliny uhličitej
1 dusíkom premytá trojhrdlová banka s guľatým dnom s horným miešaním sa naplní 150 g (1,2 mol) 3-hydroxy-4-metyl-2-metylén-pentannitrilu, 1,0 1 metylénchloridu a 170 ml (2,1 mol) pyridínu. Roztok sa ochladí na 10 až 15 °C v ľadovom kúpeli.
Pomocou 1 1 deleného zlievacieho lievika sa pomaly pridáva zmes 0,5 1 metylénchloridu a 200 ml (2,1 mol) etyl-chlórformiátu, zatiaľ čo sa reakčná teplota udržiava na 20 °C ± 5 °C. Približne ďalšie dve hodiny sa reakčná zmes mieša pri 22 °C ± 3 °C.
Reakčný roztok sa naleje do 6 1 deliaceho lievika, ktorý obsahuje 200 ml (2,3 mol) kyseliny chlorovodíkovej a 1,25 1 vody. Nižšia organická vrstva sa znova premyje roztokom 60 ml (0,7 mol) HC1 a 0,5 1 vody.
Organická vrstva sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého (30 g), sfiltruje a koncentruje rotačným odparovaním za získania 226 g 2-kyano-l-izopropyl-allyl-etylesteru kyseliny uhličitej vo forme žltého oleja, ktorý sa môže použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
2-Kyano-l-izopropyl-allylester kyseliny octovej (s použitím acetylchloridu)
1 dusíkom premytá trojhrdlová banka s guľatým dnom s horným miešaním sa naplní 50 g (0,4 mol) 3-hydroxy-4-metyl-2-metylén-pentannitrilu, 0,4 1 metylénchloridu a 80 ml (1 mol) pyridínu.
Roztok sa ochladí na 10 až 15 °C v ľadovom kúpeli. Pomocou 500 ml deleného zlievacieho lievika sa pomaly pridáva zmes 100 ml metylénchloridu a 43 ml (0,6 mol) acetylchloridu, zatiaľ čo sa reakčná teplota udržuje na 25 °C ± 5 °C. Približne ďalšiu hodinu sa reakčná zmes mieša pri 22 °C ± 3 °C.
Reakčný roztok sa naleje do 4 1 deliaceho lievika, ktorý obsahuje 85 ml (1,0 mol) kyseliny chlorovodíkovej a 750 ml vody. Nižšia organická vrstva sa znova premyje roztokom 20 ml (0,2 mol) HC1 a 250 ml vody.
Organická vrstva sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého (20 g), sfiltruje a koncentruje rotačným odparovaním za získania 66 g 2-kyano-l-izopropyl-allylesteru kyseliny octovej vo forme žltého oleja, ktorý sa môže použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
2-Kyano-l-izopropyl-allylester kyseliny octovej (s použitím acetanhydridu)
Do 500 ml štvorhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej horným miešadlom, teplotnou sondou, spätným chladičom a prívodom dusíka sa naplní acetanhydrid (40 ml, 0,45 mol). Tento roztok sa zahreje na 50 °C a po 35 minútach sa pridáva roztok 3-hydroxy-4-metyl-2-metylén-pentannitrilu (50 g, 0,40 mol) a 4-(dimetylamino)pyridínu (1,5 g) v tetrahydrofuráne (25 ml). Udržiava sa teplota 50 až 63 °C bez vonkajšieho zahrievania.
Potom, čo je pridávanie dokončené, reakčná zmes sa 75 minút zahrieva pri 60 °C. Roztok sa ochladí na 30 °C a chladená reakčná zmes sa zriedi 30 ml terc-butylmetyléteru (MTBE) a 25 ml vody.
Táto zmes sa ochladí na 10 °C a pridá sa roztok 50 % vodného hydroxidu sodného (37 g, 0,46 mol) zriedeného 45 ml vody za chladenia, ktoré udržiava teplotu na asi 15 °C.
Na nastavenie konečného pH sa po kvapkách pridáva 9,8 g (0,12 mol) 50 % vodného hydroxidu sodného na konečné pH 9,4. Po pridaní 10 ml vody a 10 až 15 ml MTBE sa reakčná zmes fázuje a separuje.
Horná organická vrstva produktu sa oddelí a premyje 25 ml soľného roztoku, vysuší pomocou síranu horečnatého a koncentruje vo vákuu za získania 63,7 g (95 %) 2-kyano-l-izopropyl-allylesteru kyseliny octovej vo forme svetložltého oleja.
Etyl-3 -kyano- 5 -metyl-hex- 3 -enoát ,Et
Vysokotlakový reaktor s horným miešaním sa naplní 3,0 g (13,4 mmol) octanu paladnatého, 7,0 g (26,8 mmol) trifenylfosfmu a 226 g (0,92 mol) ropy obsahujúcej 2-kyano-l-izopropyl-allyl-etylester kyseliny uhličitej a 500 ml etanolu.
Pri 280 až 300 psi sa privádza oxid uhoľnatý a zmes sa zahrieva na 50 °C cez noc za miešania. Červenohnedý roztok sa filtruje cez celit na odstránenie pevných látok.
Filtrát sa koncentruje rotačným odparovaním za získania 165 g hrubého žltého olejového produktu, etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu, ktorý má obsah 84 % (plocha), stanovené plynovou chromatografiou (GC), vo forme zmesi E a Z izomérov.
Hrubý produkt sa môže použiť bez ďalšieho čistenia alebo sa prípadne prečistí vákuovou destiláciou (80 - 133 Pa pri 60 - 70 °C) za získania bezfarebného oleja, ktorý má obsah >95 % (plocha), stanovené pomocou GC.
Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (s použitím KBr)
Vysokotlakový reaktor s horným miešaním sa naplní octanom paladnatým (0,52 g, 2,3 mmol), trifenylfosfmom (0,65 g, 2,3 mmol), bromidom draselným (5,5 g, 4,8 mmol) a ropou obsahujúcou 2-kyano-l-izopropyl-allyl-etylester kyseliny uhličitej (240 g, 1,2 mol), trietylamin (2,2 g, 22 mmol), etanol 2B (45 ml) a acetnitril (200 ml).
Pri 50 psi sa privádza oxid uhoľnatý a zmes sa zahrieva na 50 °C cez noc za miešania. Tlak reaktora sa uvoľní na 10 až 103 kPa po asi 1, 3 a 6 hodinách a znova sa naplní oxidom uhoľnatým na 343 kPa.
Reakčná zmes sa filtruje cez celit na odstránenie pevných látok. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a pridá sa 800 ml hexánu.
Výsledná zmes sa dvakrát premyje 500 ml vody a hexán sa odstráni vo vákuu za získania 147 g hrubého etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu vo forme oleja.
Tento hrubý produkt sa prečistí frakčnou destiláciou (93,3 Pa pri 60 - 70 °C).
Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (s použitím NaBr)
Vysokotlakový reaktor s horným miešaním sa naplní 0,5 g (0,5 mmol) tris(dibenzylidenacetón) paladnatého (0), 0,5 g (2,0 mmol) trifenylfosfínu, 0,5 g (5,0 mmol) bromidu sodného, 4,5 ml (25,0 mmol) diizopropyletylamínu, 8,35 g (50,0 mmol) 2-kyano-l-izopropyl-allylesterom kyseliny octovej a 100 ml etanolu.
Privádza sa oxid uhoľnatý pri 40 až 50 psi, zmes sa zahrieva na 50 °C počas 24 hodín za miešania. Hnedý roztok sa filtruje cez celit na odstránenie pevných látok.
Filtrát sa koncentruje rotačným odparovaním. Koncentrovaná reakčná zmes sa zriedi 150 ml metyltercbutyléteru a premyje vodou.
Rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnom odparovači za získania 7,7 g hrubého žltého olejového produktu etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu (obsah 85 % podľa analýzy GC). Hrubý produkt sa môže používať bez ďalšieho čistenia alebo sa môže eventuálne prečistiť vákuovou destiláciou (80 - 133 Pa pri 60 - 70 °C).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza solí kyseliny 3-kyano-5-metylhex-3-énovej
A. terc-Butylamóniová soľ kyseliny 3-kyano-5-metylhex-3-énovej
1) LiOH H2O THF
2) HCI
3) BiŕN^/EtOAc
| Látka | MH | Množstvo | mmol |
| Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát | 181,24 | 20,02 g | 110 |
| LiOH H2O | 41,96 | 13,0 g | 310 |
| T etrahydrofurán | 75 ml | ||
| Voda | 25 ml | ||
| Kyselina chlorovodíková (2N) | koľko je potrebné | ||
| Etyl-acetát | koľko je potrebné | ||
| terc-Butylamín | 73,14 | 9,27 g | 127 |
Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (zmes E a Z izomérov) a hydrát hydroxidu lítneho sa suspendujú v zmesi tetrahydrofuránu a vody. Suspenzia sa intenzívne mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí na pH 2 (3N HCI) a extrahuje do etyl-acetátu (3 x 150 ml).
Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania hrubej kyseliny 3-kyano-5-metylhex-3-énovej. Hrubá kyselina sa rozpustí v etyl-acetáte (400 ml) a pridá sa roztok terc-butylamínu v etyl-acetáte (20 ml). Teplota roztoku vystúpi približne o 10 °C ako hmota bielej kryštalickej pevnej zrazeniny.
Produkt sa odoberie filtráciou a vysuší vo vákuu. Výťažok 22,15 g, 97,0 mmol, 89 %.
Al. terc-Butylamónium-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (alternatívny spôsob)
Do primerane veľkej trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa naplní 50 g oleja obsahujúceho etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (29,9 g obsiahnutej hmotnosti, 165 mmol).
Roztok KOH (91 %, 10,2 g, 165,1 mmol) v 50 ml vody sa viac ako 20 minút nalieva do roztoku esteru a roztok sa nechá ďalšiu jednu hodinu miešať. Doplní sa voda (50 ml) a roztok sa koncentruje na 80 ml vo vákuu.
Vodný roztok sa premyje pomocou MTBE (100 ml). Roztok obsahujúci produkt s MTBE sa koncentruje vo vákuu.
Vzniknutý olej sa rozpustí v izopropylalkohole (58 ml) a heptáne (85 ml) a tento roztok sa filtruje cez celit. Filtračný koláč sa premyje zmesou izopropylalkoholu (58 ml) a heptánu (85 ml).
terc-Butylamín sa doplní do roztoku za vytvorenia hustej gélovitej suspenze. Suspenzia sa zahreje pri refluxe na získanie roztoku. Roztok sa nechá pomaly ochladiť na teplotu miestnosti.
Vzniknutá suspenzia sa chladí 1,5-hodiny na 0 až 5 °C, potom sa filtruje a premyje zmesou izopropylalkoholu (50 ml) a heptánu (150 ml).
Pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 45 až 50 °C za získania 23,1 g (62 %) terc-butylamónium-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou E a Z izomérov.
Z izomér sa môže získať vo viac ako 95 % izomémej čistote rekryštalizáciou z izopropylalkoholu a heptánu.
B. Draselná soľ kyseliny 3-kyano-5-metylhex-3-énovej
KOH/MeOH —;----->-
| Látka | Zdroj | MH | Množstvo | mmol |
| Etyl-3 -kyano-5 -metyl-hex-3-enoát | PD 61966X130 | 181,24 | 90,8 g | 501 |
| Hydroxid draselný 85 % | Aldrich | 56,11 | 33,1 g | 501 |
| Metanol | Fisher | 90 ml | ||
| terc-Butylmetyléter | Fisher | 900 ml |
Hydroxid draselný sa rozpustí v metanole (70 ml) a pridá sa do rýchlo miešaného etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu (zmes E a Z geometrických izomérov) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržiavala pod 45 °C.
Zvyšný metanolový hydroxid draselný sa vypláchne do zmesi dodatočným metanolom (2x10 ml). Zmes sa 1 hodinu zahrieva na 45 °C a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, počas tohto času sa vytvorí kryštalická pevná látka. Do zmesi sa pomaly za intenzívneho miešania pridá terc-butylmetyléter (600 ml).
Pevná látka sa odoberie na vrstve frity filtra, premyje terc-butylmetyléterom (3 x 100 ml) a vysuší za získania zlúčeniny z názvu. Výťažok 83,9 g, 43 9 mmol, 88 %.
Príklad 2
Asymetrická hydrogenácia solí 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny
A. terc- Butylamóniová soľ (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kysliny
[(ÄJ?)-MeDuPHOS]Rh(COD)'t'BF4·
-----------------------> H2
MeOH
^CO2'+H3NBut
| Látka | MH | Množstvo | Mmol |
| terc-Butylamóniová soľ 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny | 226,33 | 19,0 g | 84 |
| [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD) BFf | 604 | 4 9,6 mg | 0,082 |
| Metanol | 32 | 200 ml | |
| Vodík | 2 | 44 psi (3 bar) |
Banka s guľatým dnom sa naplní terc-butylamóniovou soľou 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny (z príkladu 1) a [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD) ’BFf pod dusíkovou atmosférou.
Odkysličený metanol sa pridá stiekačkou a roztok sa odkysličí opakovaným čiastočným odsávaním a znova naplní dusíkom.
600 ml PARK tlaková nádoba sa trikrát prečistí vodíkom natlakovaním a uvoľnením tlaku. Nádoba sa potom zahreje na 55 °C.
Roztok substrátu a katalyzátora sa premiestni do reaktora kanylou a nádoba sa znova prečistí vodíkom pred konečným natlakovaním na 0,3 MPa. Začne miešanie a začína sa absorpcia vodíka.
Nádoba sa opakovane natlakuje na tlak 0,3 MPa, dokiaľ sa nezastaví absorpcia vodíka (asi 45 minút). Po miešaní pod tlakom pri 55 °C, ktoré trvá ďalšiu hodinu, sa preruší zahrievanie. Len čo sa reaktor zahreje na teplotu miestnosti, tlak vodíka sa uvoľní, nádoba sa prečistí dusíkom a reakčná zmes sa prenesie do banky s guľatým dnom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania hrubého produktu.
Odeberie sa malá vzorka a konvertuje sa na (S)-3-kyano-5-metylhexánovú kyselinu spracovaním s vodnou chlorovodíkovou kyselinou a extrakciou do dichlórmetánu.
GC analýza ukazuje 100 % konverziu na redukovaný kyanoalkán s 95 % (S) (s výhradou omylov).
B. Draselná soľ (S) -3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny (substrát pre katalyzátor (S/C) pomer 1 000/1)
[(.RJ?)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4
MeOH
| Látka | MH | Množstvo | mmol |
| Draselná soľ 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny | 191,3 | 11,03 g | 57,7 |
| [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD) BF4‘ | 604 | 11 mg v 10 ml MeOH | 18,2 x 10'3 S/C = =1000 hmo,n7hmotn. |
| Metanol | 32 | 100 ml | |
| Vodík | 2 | 0,4 MPa |
Sklenený valec sa naplní draselnou soľou 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny (z príkladu IB) a metanolom a vloží sa do 600 ml PARR hydrogenačnej nádoby.
Nádoba sa prečistí dusíkom a potom vodíkom pomocou pretlakovania na 60 psi a miešaním počas 10 minút na zaistenie úplného vyrovnania plynov a uvoľnením tlaku pri piatich cykloch. Nádoba sa zahreje na 45 °C a pomocou striekačky sa pridá roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4' v odkysličenom metanole (11 mg v 10 ml). Nádoba sa opäť prečistí vodíkom a potom sa natlakuje na 60 psi za miešania.
Pravidelne sa pridáva vodík na udržanie tlaku medzi 50 a 65 psi. Absorpcia vodíka sa zastaví po 120 minútach. Po 2 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, tlak sa uvoľní a odstráni sa rozpúšťadlo za získania hrubého produktu.
Odeberie sa malá vzorka a okyslí sa IN HC1 na získanie (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny. GC analýza ukazuje > 99 % konverziu s 96,7 % S izoméru (s výhradou omylov).
C. Draselná soľ kyseliny (S)-3-kyano-5-metylhexánovej (substrát pre katalyzátor (S/C) pomer 3 200/1,640 mmol)
[(2U?)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4*
MeOH
| Látka | MH | Množstvo | mmol |
| 3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát draselný | 181,2 | 123 g | 640 |
| [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD) BF4‘ | 604 | 123 mg | 0,204 |
| Metanol | 32 | 1015 ml | |
| Vodík | 2 | 0,4 MPa |
Sklenený valec sa naplnil 3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom draselným (z príkladu IB) a metanolom (1 000 ml). Valec sa vložil do 21 PARR hydrogenačnej nádoby.
Nádoba sa prečistila dusíkom a potom vodíkom pomocou natlakovania na 0,4 MPa a uvoľnenia tlaku pri piatich cykloch. Nádoba sa zahriala na 45 °C.
Pomocou striekačky sa pridal roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4' v odkysličenom metanole (15 ml). Nádoba sa opäť trikrát prečistila vodíkom, potom sa natlakovala na 65 psi a začalo sa miešanie. Pravidelne sa pridával vodík na udržanie tlaku medzi 0,34 až 0,4 MPa.
Absorpcia vodíka skončila po 2,5-hodinách, nádoba sa ochladila na teplotu miestnosti a nechala sa miešať cez noc. Tlak sa uvoľnil, zmes sa preniesla do banky a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania produktu.
Odobrala sa malá vzorka a konvertovala sa na metyl (S)-kyano-5-metyl-hex-3-enoát. Analýza plynovou chromatografiou ukázala > 99 % konverziu 97,5 % (s výnimkou omylov).
D. terc-Butylamóniová soľ (S) -3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny (S/C pomer 2 700/1,557 mmol)
-+
H3NBu
H, MeOH [(AÄ)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4*
| Látka | MH | Množstvo | mmol |
| terc-Butylamónium-3 -kyano-5 -metyl-hex-3 -enoát | 226,33 | 125,8 g | 557 |
| [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD) +BF4' | 604 | 12 5 mg | 0, 082 |
| Metanol | 32 | 200 ml | |
| Vodík | 2 | 0,34 - 0,4 MPa |
Sklenený valec sa naplnil terc-butylamónium-3-kyano-5 -metyl-hex-3-enoátom a metanolom (1 000 ml). Valec sa vložil do 21 PARR hydrogenačnej nádoby.
Nádoba sa prečistila dusíkom a potom vodíkom pomocou natlakovania na 0,4 MPa a uvoľnením tlaku pri piatich cykloch. Nádoba sa potom zahriala na 45 °C. Pomocou striekačky sa pridal roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4’ v odkysličenom metanole (15 ml). Nádoba sa opäť trikrát prečistila vodíkom, potom sa natlakovala na 0,45 MPa a začalo sa miešanie.
Pravidelne sa pridával vodík na udržanie tlaku medzi 0,34 - 0,45 MPa. Absorpcia vodíka skončila po 4 hodinách, potom po ďalšej 1 hodine sa nádoba ochladila na teplotu miestnosti a nechala sa miešať cez noc. Tlak sa uvoľnil, zmes sa preniesla do banky a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania produktu.
Odobrala sa malá vzorka a konvertovala sa na metyl-(S) -kyano-5-metyl-hex-3-enoát reakciou s metanolom a IN HCl. GC Analýza ukázala > 99 % konverziu 97,7 % (s výnimkou omylov).
E. Draselná soľ 3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny vytvorená in situ z etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu
1) K0H/H2O/Me0H —-------------——_———>2) [(ÄJ?)-McDuPHOS]Rh(COD)+BF4
H-, MeOH
| Látka | MH | Množstvo | mmol |
| Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát | 181,2 | 10,81 g | 59,7 |
| Hydroxid draselný | 11,68 ml | 58,4 | |
| [(R,R)-MeDuPHOSjRh (COD) BF4 | 604 | 18,0 mg | 29,8 x 10'3 |
| Metanol | 32 | 120 ml | |
| Voda | 18 | 18ml | |
| Vodík | 2 |
Sklenený valec sa naplní etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom (pripravená východisková látka), metanolom (100 ml) a vodou (18 ml). Za miešania sa pridá hydroxid draselný. Valec sa vloží do 600 ml PARR hydrogenačnej nádoby. Nádoba sa prečistí dusíkom a potom vodíkom pomocou natlakovania na 60 psi a uvoľnenia tlaku pri 5 cykloch. Nádoba sa potom zahreje na 55 °C.
Pomocou striekačky sa pridá roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD)+BF4' v odkysličenom metanole (18,0 mg vo 20 ml). Nádoba sa opäť prečistí vodíkom, potom sa natlakuje na 60 psi za miešania. Pravidelne sa pridáva vodík na udržanie tlaku medzi 0,34 - 0,40 MPa.
Absorpcia vodíka končí po 5 hodinách. Po ďalšej 1 hodine sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a tlak sa uvoľní. Zmes sa prenesie do banky a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania produktu.
Odoberie sa malá vzorka a konvertuje sa na (S)-kyano-5-metylhexánovú kyselinu reakciou s IN kyselinou chlorovodíkovou. GC analýza ukazuje > 98,7 % konverziu na požadovanú kyanoalkánovú soľ s 96,6 % S izoméru (s výnimkou omylov).
Príklad 3
Hydrogenácia etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4'
H2
MeOH
| Látka | MH | Množstvo | mmol |
| Etyl-3-kyano-5 -metyl-hex-3 -enoát | 181 | 0,36 g | 2,00 |
| [(R, R) -Me-DuPHOS]Rh (COD) BF4~ | 604 | 1,2 mg | 2 x 10’3 |
| Metanol | 5 ml | ||
| Vodík | 0,4 MPa |
A. Reakcia sa uskutočňuje v 50 ml mikroreaktore vybavenom vstrekovacou priehradkou a ventilom. Mikroreaktor sa používa v spojení so skleneným valcom. Metanol sa odkysličí štyrmi cyklami čiastočného odsávania a znova naplnením dusíkom za miešania.
Valec naplnený etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom a magnetickou miešacou tyčinkou sa umiestni do mikroreaktora a mikroreaktor sa postupne skompletuje. Vodíková atmosféra sa zavedie troma cyklami pretlakovania nádoby vodíkom a uvoľnením tlaku. Pridá sa metanol (4 ml) a nádoba sa potom umiestni do olejového kúpeľa na miešaciu platničku pri 60 °C a nechá sa dôjsť na rovnovážnu teplotu (vnútorná teplota asi 45 °C). Malá Schlenkova skúmavka sa naplní [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) +BF4‘ a zavedie sa dusíková atmosféra štyrmi cyklami čiastočného odsávania a znova naplnením dusíkom. Katalyzátor sa rozpustí v metanole tak, aby sa získal roztok obsahujúci 1,2 mg katalyzátora v 1 ml rozpúšťadla.
Jeden mililiter roztoku katalyzátora sa pomocou striekačky pridá do mikroreaktora.
Nádoba sa opäť prečistí pretlakovaním vodíkom na 60 psi a uvoľnením tlaku po ďalšie štyri cykly. Nádoba sa potom natlakuje na 0,4 MPa prebieha miešanie, dokiaľ sa neusúdi, že absorpcia vodíka skončila (asi 3 hodiny). Reaktor sa vyberie z olejového kúpeľa a nechá sa ochladiť. Potom sa uvoľní tlak a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. GC analýza ukazuje 99 % konverziu, 22,7 % (R) (s výnimkou omylov).
B. Podľa všeobecného postupu z príkladu 3.1 sa rozpustilo 200 mg (1,190 mmol) metyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu v 3 ml metanole a zreagovalo s vodíkovým plynom (60 psi) v prítomnosti 43 mg (0,06 mmol) [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4' na poskytnutie 10 % konverzie na metyl-3-kyano-5-metyl-hexanoát, ktorý má 33 % (R) (s výnimkou omylov).
Príklad 4
Syntéza pregabalínu
A. Konverzia draselnej soli (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny na pregabalín
S-kyano kyselina, draselná soľ (pripravená ako je opísané v príklade 2B, 94,9 % S izoméru, 8,0 g, 41,4 mmol) sa naplní spolu s hydroxidom draselným (91 %, vločkový, 44,0 mg celková hmotnosť, 40,0 mg čistá hmotnosť, 0,7 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (t. j. denaturovaný s toluénom) (10 ml) do PARR banky obsahujúcej hubovitý niklový katalyzátor (A-7000, Activated Metals and Chemicals, Inc., P.O.Box 4130, Severville, TN 37864, 5 g, namočený vodou).
Suspenzia sa pretriasa na PARR trepačke pod vodíkom pri 0,34 MPa, pri teplote miestnosti cez noc.
Suspenzia sa filtruje cez doštičku zo Supercelu. Filtračný koláč sa prepláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (7 ml).
Spojený filtrát sa zmieša s ľadovou kyselinou octovou (2,4 ml, 2,5 g, 41,6 mmol) a 30 minút zahrieva na 70 °C. Zmes sa ochladí na 0 °C a pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje izopropanolom (50 ml) a vysuší za získania 3,2 g produktu (20 mmol, 49 % výťažok).
HPLC analýza látky ukazuje 99,7 % (plocha pod krivkou) 3-izobutyl GABA. Enantiomérová analýza (HPLC) ukazuje 3-izobutyl GABA ako zmes izomérov: 97,82 % je požadovaný S-izomér (pregabalín) a 2,18 % je nežiaduci R-izomér.
B. Konverzia terc-butylamóniovej soli (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny na pregabalín terc.-Butylamóniová soľ S-kyano kyseliny (pripravená alebo opísaná v príklade 2A, 97 % S-izoméru, 8,0 g, 35,0 mmol) sa naplní spolu s hydroxidom draselným (91 %, vločkový, 2,2 g celková hmotnosť, 2,0 g čistá hmotnosť, 35,6 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (11 ml) do PARR banky obsahujúcej hubovitý niklový katalyzátor (A-7000, 5 g, namočený vodou).
Suspenzia sa pretriasa na PARR trepačke pod vodíkom pri 0,34 MPa pri teplote miestnosti cez noc.
Suspenzia sa filtruje cez doštičku zo Supercelu. Filtračný koláč sa prepláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (etanol denaturovaný s toluénom) (7 ml).
Spojený filtrát sa nasýti ľadovou kyselinou octovou (4,1 ml, 4,3 g, 71,6 mmol). Vzniknutý roztok sa zahrieva na 70 °C a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti.
Reakčná suspenzia sa potom mieša 6 hodín pri 0 až 5 °C a filtruje sa. Pevná látka sa prepláchne pomocou IPA (50 ml) a suší sa 2 dni vo vákuovej sušiarni za získania pevnej látky, ktorá váži 3,4 g (61,0 % celkový výťažok).
HPLC analýza určuje produkt ako 97,20 % (plocha) 3-izobutyl GABA, z čoho je 99,92 % požadovaného S-izoméru (pregabalín).
Argónom prečistený 600 ml tlakový reaktor sa naplní tercbutylamónium-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom (pripravený, ako je opísané v príklade 1A, 36 g, 159,1 mmol) a [(R, R)-Me-DuPHOS]Rh (COD) BF4 (0,054 g, 0,0894 mmol). Reaktor sa tlakovo prečistí argónom (3 x 0,34 MPa).
Do 1000 ml reaktora sa nadávkuje 360 ml metanolu. Metanol sa tlakovo prečistí argónom (3 x 0,34 MPa). Metanol sa potom naplní do reaktora obsahujúceho substrát a katalyzátor. Roztok sa tlakovo prečistí argónom (3 x 0,34 MPa) a potom sa reaktor natlakuje na 0,34 MPa vodíkom a mieša sa cez noc pri 27 až 33 °C.
Tlak vodíka sa uvoľní a roztok sa prečistí argónom. Roztok sa prenesie do nádoby obsahujúcej roztok hydroxidu draselného (91 %, 10,3 g, 167 mmol) v 90 ml vody.
Roztok sa koncentruje na asi 180 ml vo vákuu. Koncentrovaný roztok sa prenesie do 600 ml tlakového reaktora obsahujúceho hubovitý nikel A-7000 (12,0 g, 50 % vodná vlhkosť). Roztok sa prečistí argónom (3 x x 0,34 MPa) a potom sa reaktor tlakuje na vodíkom a mieša cez noc.
Tlak vodíka sa uvoľní. Roztok sa prečistí argónom a filtruje. Filtračný koláč sa premyje 90 ml metanolu. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na odstránenie metanolu a doplní sa 72 ml izopropylalkoholu.
Roztok sa zahreje na 65 °C. Doplní sa ľadová kyselina octová (9,4 ml, 171 mmol) a roztok sa zahreje na 73 °C. Roztok sa rýchle schladí na 50 °C, potom sa pomaly ochladí na teplotu miestnosti. Suspenzia sa chladí 3,5 hodiny na 0 až 5 °C.
Suspenzia sa filtruje a koláč sa premyje izopropylalkoholom.
Pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 45 °C za získania 18,4 g (73 %) pregabalínu vo forme bielej pevnej látky (99,89 % S).
Argónom prečistený 170 1 reaktor sa naplní terc-butylamónium-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom (10 kg, 44,2 mol, pripravený, ako je opísané v príklade 1A) a [(R,R) -MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 (0,015 kg, 0,0025 mol). Reaktor sa tlakovo prečistí argónom (3 x 0,34 MPa).
Do 170 1 destilačného prístroja sa naplní 100 1 metanolu.
Reaktor sa odsaje vo vákuu a potom sa vákuum preruší argónom. Destilačný prístroj sa natlakuje na 0,34 MPa argónom a potom odvzdušní. Celý čistiaci postup sa dvakrát opakuje.
Metanol sa naplní do reaktora obsahujúceho substrát a katalyzátor. Roztok sa tlakovo prečistí argónom (3 x 0,34 MPa ) a potom sa nádoba natlakuje na 0,34 MPa vodíkom a mieša sa cez noc pri 27 až 33 °C.
Tlak vodíka sa uvoľní a roztok sa prečistí dusíkom. Roztok sa filtruje do 170 1 destilačného prístroja obsahujúceho roztok hydroxidu draselného (91 %, 2,9 kg, 46,4 mol) v 25 1 vody. 5 1 premytie metanolom sa používa na vyčistenie prívodného potrubia.
Filtrát sa koncentruje na objem 50 až 60 1 vákuovou destiláciou. Tento koncentrovaný roztok sa prenesie do 170 1 reaktora obsahujúceho hubovitý nikel A-7 000 (5,0 kg, 50 % vodná vlhkosť). Roztok sa prečistí dusíkom (3 x 0,34 MPa). Potom sa reaktor natlakuje na 50 psi vodíkom a mieša cez noc.
Vodíkový tlak sa uvoľní a roztok sa prečistí dusíkom. Roztok sa prefiltruje do 170 1 destilačného prístroja a filter a potrubie sa prepláchnu 30 1 metanolu. Filtrát sa koncentruje vákuovou destiláciou na objem 25 až 35 1 a potom sa doplní 30 1 izopropylalkoholu. Roztok sa koncentruje vákuovou destiláciou na 18 1.
Izopropylalkohol (20 1) a voda (5 1) sa doplní a roztok sa zahreje na 60 až 65 °C. Doplní sa ľadová kyselina octová (2,9 kg, 47,7 mol) a roztok sa zahreje pri refluxe.
Pridá sa voda (8 1) na vytvorenie roztoku. Roztok sa rýchle ochladí na 50 °C a potom sa chladí na -5 °C ± 5 °C viac ako 5,5-hodiny.
Suspenzia sa udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 10 hodín a potom sa filtruje a premyje izopropylalkoholom (10 1). Rozpúšťadlom navlhčený filtračný koláč sa dá do 170 1 destilačného prístroja, nasleduje voda (20 1) a izopropylalkohol (40 1).
Suspenzia sa zahreje pri refluxe na vytvorenie číreho roztoku, ktorý sa prefiltruje do 170 1 reaktora.
Roztok sa rýchlo schladí na 50 °C a potom sa viac ako 3,5-hodiny chladí na -5 °C ± 5 °C. Suspenzia sa udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 16 hodín.
Pevná látka sa odfiltruje a premyje izopropylalkoholom (10 1). Pevná látka sa suší 3 dni vo vákuu pri 45 °C za získania 4,0 kg (57 %) pregabalínu vo forme bielej pevnej látky (99,84 % S).
Príklad 5
Hydrogenácia 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny (voľná kyselina)
katalyzátor — >-
MeOH
| Látka | MH | Množstvo | mmol |
| 3 -kyano- 5 -metylhex-3 -éno vá kyselina | 153 | 200 mg | 1,307 |
| [(S,S)-Me-BPE]Rh(COD)+BF4’ | 618,48 | 20 mg | 0,0327 (2,5 mol. %) |
| Metanol | 4 ml | ||
| Vodík | 0,4 MPa |
A. Voľná hexánová kyselina sa rozpustila v metanole a do roztoku sa pridal chirálny katalyzátor. Zmes sa pretriasala 19 hodín pri 24 °C pod dusíkom pri 0,34 MPa. Vzorka sa analyzovala protónovou NMR a reakcia sa určila za kompletnú z 24 %, s kyanohexánovou kyselinou majúcou 95 % (S) (s výnimkou omylov).
Jedno ekvivalentné množstvo (0,18 ml) trietylamínu sa pridalo do reakčnej zmesi a ďalších 5 hodín pokračovalo pretriasanie (24 °C, 0,34 MPa). Reakčná zmes sa filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením.
Produkt sa analyzoval protónovou NMR a ukázalo sa, že obsahuje asi 45 % požadovanej (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny, ktorá má 95 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).
C. Uvedený postup pokračoval reakciou 250 mg (1,634 mmol) 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny s vodíkom (50 psi) za prítomnosti 8 mg (0,01634 mmol) [(S,S)-Et-BPE]Rh(COD)+BF4 _ a 0,023 ml (0,1634 mmol, 0,1 ekv.) trietylamínu v 5 ml metanolu pri 24 °C počas 40 hodín. Reakčná zmes sa sfiltrovala, rozpúšťadlo sa odstránilo odparením a protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je 71 % (S)-3-kyano-5-metylhexánová kyselina s 84 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).
D. Uvedený postup sa opakoval, okrem toho, že sa do reakčnej zmesi nepridala žiadna báza. Protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je 26 % (S)-3-kyano-5-metylhexánová kyselina s 91 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).
E. Uvedený postup pokračoval reakciou 200 mg (1,307 mmol) (S)-3-kyano-5-metyl-3-hexánovej kyseliny s vodíkom (50 psi, 100 hodín) za prítomnosti 10 mg (0,01307 mmol) [(S,S)-Et-DuPHOS]Rh(COD) +BF4‘.
Protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je 82 % (S)-3-kyano-5-metylhexánová kyselina s 56 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).
F. Zopakoval sa postup z príkladu 5D, až na to, že sa pridal 0,1 ekv. (0,02 ml, 0,1307 mmol) trietylamínu do reakčnej zmesi. Reakcia sa po 16 hodinách zastavila a ukázalo sa, že produktom je 86 % (S)-3-kyano-5-metylhexánová kyselina so 68 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).
G. Zopakoval sa postup z príkladu 5E, okrem toho, že sa pridal 1 ekv. (0,18 ml, 1,307 mmol) trietylamínu do reakčnej zmesi a reakcia sa po 16 hodinách zastavila. Protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je z 92 % konvertovaný na (S)-3-kyano-5-metylhexánovú kyselinu, ktorá má 56 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).
H. Podľa uvedených všeobecných postupov zreagovalo 250 mg (1,634 mmol) (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny s vodíkom (0,34 MPa 16 hodín, 24 °C) za prítomnosti 12 mg (0,01634 mmol) [(R,R)-DIPAMPjRh (COD)+BF4 v metanole (10 ml) za získania 51 % 3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny, ktorá má 72 % R-enantioméru (s výnimkou omylov).
Príklad 6
Rekryštalizácia pregabalínu
Pevný pregabalín (117 kg, 753 mol) obsahujúci 0,6 % (R)-enantioméru sa zmiesi s vodou (550 1; 4,7 1/kg pregabalínu) a izopropylalkoholom (1 100 1, 9,4 1/kg pregabalínu).
Zmes sa zahreje na rozpustenie pevných látok (asi 75 °C ± 5 °C), sfiltruje za horúca a ochladí na 0 °C ± ± 5 °C na kryštalizáciu produktu. Pevná látka sa zhromaždí na odstredivke a prepláchne izopropylalkoholom.
Vlhká pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 35 až 45 °C a potom sa melie za získania 91,8 kg (78,5 %) pregabalínu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. Pomer enantiomérov je 99,94 % (S)-enantioméru (pregabalín) a 0,06 % (R)-enantioméru.
Vynález a spôsob a postup výroby a ich použitie sú teraz opísané v takých úplných, jasných, stručných a presných pojmoch, aby to umožňovalo každému odborníkovi z odboru, ktorého sa to týka, uskutočniť a použiť to isté. Rozumie sa, že predchádzajúce opisuje výhodné uskutočnenia tohto vynálezu a môžu tu byť uskutočnené modifikáce bez odchýlenia sa od podstaty alebo rozsahu uvedeného vynálezu, ktorý je vyložený v patentových nárokoch. Vedľa obzvlášť zdôraznenej a zreteľne vyzdvihnutej podstaty riešenia považovanej za vynález tento opis uzatvárajú nasledujúce nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny všeobecného vzorca (5) H3C\p^X^CN
CH- S<
v ktorom X je CO2H alebo CO2-Y a Y je katión; vyznačujúci sa tým, že sa asymetricky katalytický hydrogenuje alkén všeobecného vzorca (4) v prítomnosti chirálneho katalyzátora.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X je CO2-Y.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že chirálnym katalyzátorom je ródiový komplex (R,R)-DuPHOS ligandu, kde ligand má všeobecný vzorec (6) (6), v ktorom R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci [Rh(ligand)(COD)]BF4.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa alebo zmes týchto geometrických izomérov.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa kalickej zeminy.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa soľ sekundárneho amínu.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa
11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa lového esteru všeobecného vzorca (la) sa tým, že chirálnym katalyzátorom je t ý m , že R je metyl alebo etyl.
t ý m , že alkénom je E izomér alebo Z izomér t ý m , že katiónom je alkalický kov alebo kov alt ý m , že alkalickým kovom je draslík.
t ý m , že katiónom je soľ primárneho amínu alebo t ý m , že amínom je terc-butylamín.
t ý m , že ďalej zahŕňa najprv konverziu karboxy- (la), v ktorom R1 je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka na karboxylátovú soľ všeobecného vzorca (4a)
14. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že karboxylátová soľ sa pripraví in situ
soli (S)-3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny na vytvorenie (S)- 3-kyano-5-metylhexánovej kyseliny. 16. Zlúčenina všeobecného vzorca (4a)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17835900P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
| US19042700P | 2000-03-17 | 2000-03-17 | |
| PCT/IB2001/000024 WO2001055090A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Asymmetric synthesis of pregabalin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10782002A3 SK10782002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| SK287303B6 true SK287303B6 (sk) | 2010-06-07 |
Family
ID=26874236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1078-2002A SK287303B6 (sk) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny, spôsob a medziprodukt na prípravu pregabalínu |
Country Status (50)
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| EE05216B1 (et) * | 2000-01-27 | 2009-10-15 | Warner-Lambert Company | Pregabaliini asmmeetriline sntees |
| US6687187B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-02-03 | Phonak Ag | Method for directional location and locating system |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| ATE371496T1 (de) * | 2004-03-12 | 2007-09-15 | Warner Lambert Co | C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin |
| UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
| DE602005018965D1 (de) * | 2004-06-21 | 2010-03-04 | Warner Lambert Co | Herstellung von pregabalin und verwandten verbindungen |
| CN101160281A (zh) * | 2005-04-06 | 2008-04-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 结晶形态的普瑞巴林 |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| MX2007012606A (es) * | 2005-04-11 | 2008-01-11 | Teva Pharma | Proceso para elaborar (s)-pregabalina. |
| CA2604624A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| EP1879851B1 (en) * | 2005-05-10 | 2010-11-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Method for the preparation of pregabalin and salts thereof |
| JP2008505980A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-02-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法 |
| US20060270871A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-11-30 | Khanduri Chandra H | Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation |
| CN100410242C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
| CA2619472A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the new synthesis of (s)-pregabalin |
| NL2000281C2 (nl) * | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| BRPI0702865A2 (pt) * | 2006-04-24 | 2012-08-07 | Teva Pharma | processos para preparaÇço do Ácido 3-isobutilglutÁrico e de (s)- pregabalin, a partir de combinaÇÕes de composiÇÕes com fàrmulas especÍficas para uso na dita preparaÇço |
| TW200815323A (en) * | 2006-05-24 | 2008-04-01 | Teva Pharma | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| EP2071032A3 (en) * | 2006-05-31 | 2009-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
| US20080015385A1 (en) * | 2006-05-31 | 2008-01-17 | Lilach Hedvati | Preparation of (S)-pregabalin-nitrile |
| EP1903027A1 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
| BRPI0803092A2 (pt) * | 2007-03-22 | 2011-08-30 | Teva Pharma | sìntese de (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil ácido hexanóico, (s)-pregabalina |
| US8168828B2 (en) | 2007-06-25 | 2012-05-01 | Msn Laboratories, Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
| US20090137842A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-05-28 | Vollerner Yuri | Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof |
| EP2053040A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin |
| WO2009087674A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-07-16 | Watson Pharma Private Limited | Improved process for the preparation of (s)-pregabalin |
| US20100324139A1 (en) * | 2007-12-26 | 2010-12-23 | Generics [Uk] Limited | Process to pregabalin |
| EP2241551A4 (en) * | 2008-01-10 | 2014-01-01 | Sumitomo Chemical Co | METHOD FOR PRODUCING A CYCLOPROPAN CARBOXYLIC COMPOUND AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF |
| EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
| JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
| UA103997C2 (ru) | 2008-05-21 | 2013-12-25 | Сандоз Аг | Способ стереоселективного ферментативного гидролиза эстера 5-метил-3-нитрометилгексановой кислоты |
| KR20100107500A (ko) * | 2008-06-23 | 2010-10-05 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법 |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| CN101987826A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| CN102464594B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-06-25 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 |
| WO2014181359A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| WO2017019791A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Synthesis of (s)-pregabalin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588390B2 (ja) * | 1978-05-23 | 1983-02-15 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性ω↓−シアノ↓−α↓−アシルアミノ酸誘導体の製造法 |
| US4939288A (en) | 1989-01-23 | 1990-07-03 | Monsanto Company | Method of preparing (R)-succinic acid derivatives |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5171892A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
| US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5840965A (en) * | 1996-06-24 | 1998-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the production of purified telephthalic acid |
| WO1998003167A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| JP2002508345A (ja) | 1997-12-17 | 2002-03-19 | カイロテック・テクノロジー・リミテッド | 不斉水素化 |
| AU3433199A (en) | 1998-04-09 | 1999-11-01 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
| EE05216B1 (et) * | 2000-01-27 | 2009-10-15 | Warner-Lambert Company | Pregabaliini asmmeetriline sntees |
-
2001
- 2001-01-11 EE EEP200200403A patent/EE05216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PT PT01900035T patent/PT1250311E/pt unknown
- 2001-01-11 MX MXPA02007307A patent/MXPA02007307A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 NZ NZ519551A patent/NZ519551A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 US US10/182,656 patent/US6891059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 AT AT01900035T patent/ATE261930T1/de active
- 2001-01-11 SI SI200130109T patent/SI1250311T1/xx unknown
- 2001-01-11 EA EA200200642A patent/EA004934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 GE GEAP20016551A patent/GEP20043236B/en unknown
- 2001-01-11 RS YU56202A patent/RS50257B/sr unknown
- 2001-01-11 PL PL357077A patent/PL203985B1/pl unknown
- 2001-01-11 EP EP01900035A patent/EP1250311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 BR BRPI0107863A patent/BRPI0107863B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 WO PCT/IB2001/000024 patent/WO2001055090A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-11 AP APAP/P/2002/002588A patent/AP1438A/en active
- 2001-01-11 AU AU22138/01A patent/AU777046B2/en not_active Ceased
- 2001-01-11 IL IL15063301A patent/IL150633A0/xx unknown
- 2001-01-11 KR KR1020027009629A patent/KR100549748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DK DK01900035T patent/DK1250311T3/da active
- 2001-01-11 SK SK1078-2002A patent/SK287303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 TR TR2004/00953T patent/TR200400953T4/xx unknown
- 2001-01-11 HU HU0204307A patent/HU228815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 OA OA1200200227A patent/OA12167A/en unknown
- 2001-01-11 CN CNB018041701A patent/CN1210253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 DZ DZ013268A patent/DZ3268A1/fr active
- 2001-01-11 CZ CZ20022520A patent/CZ302838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 ES ES01900035T patent/ES2219493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 DE DE60102356T patent/DE60102356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 ME MEP-2008-447A patent/ME00921B/me unknown
- 2001-01-11 CA CA002396090A patent/CA2396090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 JP JP2001555033A patent/JP4235384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-19 TW TW090101221A patent/TWI288128B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 MY MYPI20010329A patent/MY127152A/en unknown
- 2001-01-23 PA PA20018510501A patent/PA8510501A1/es unknown
- 2001-01-24 HN HN2001000010A patent/HN2001000010A/es unknown
- 2001-01-24 EG EG20010073A patent/EG24138A/xx active
- 2001-01-24 CO CO01005266A patent/CO5251411A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 PE PE2001000078A patent/PE20011063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-25 AR ARP010100316A patent/AR028499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 SV SV2001000295A patent/SV2002000295A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 TN TNTNSN01016A patent/TNSN01016A1/fr unknown
- 2001-11-01 UA UA2002065143A patent/UA75584C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6430A patent/IS2038B/is unknown
- 2002-06-19 CU CU20020122A patent/CU23221A3/es unknown
- 2002-06-20 BG BG106849A patent/BG65560B1/bg unknown
- 2002-07-08 IL IL150633A patent/IL150633A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 CR CR6703A patent/CR6703A/es unknown
- 2002-07-23 MA MA26738A patent/MA26869A1/fr unknown
- 2002-07-24 HR HR20020627A patent/HRP20020627B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023582A patent/NO327958B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-20 CY CY2004011C patent/CY2004011I1/el unknown
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008254068A patent/JP4886753B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287303B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny, spôsob a medziprodukt na prípravu pregabalínu | |
| SK283507B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| KR101134767B1 (ko) | 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산을 분할하는 방법 | |
| EP2958893B1 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| EP1838654A1 (en) | Process for the manufacture of substituted propionic acids | |
| KR101430116B1 (ko) | 스트레커 반응용 촉매를 사용하는 키랄성 α-아미노나이트릴의 제조방법 | |
| US20030097005A1 (en) | Method for the preparation of enantiomerically enriched compounds | |
| EP1918275A1 (en) | Production method of diphenylalanine - NI(II) complex | |
| US4906773A (en) | Process for preparing optically active threonine | |
| EP1421059A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched n-acyl-beta-amino acid derivatives by enantioselective hydrogenation of the corresponding (z)-enamides | |
| JP4211484B2 (ja) | 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体 | |
| US20040186314A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched n-acyl-beta-amino acid derivatives by enantioselective hydrogenation of the corresponding (z)-enamides | |
| CN117603088A (zh) | 一种基于氨基酸乙酯的芳香醛席夫碱及其在不对称烷基化中的应用 | |
| KR20110086167A (ko) | γ-아미노-α,β-불포화 카르복실산 유도체의 거울상이성질체선택적 합성 | |
| ZA200205878B (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20180111 |