TWI288128B

TWI288128B - Asymmetric synthesis of pregabalin

Info

Publication number: TWI288128B
Application number: TW090101221A
Authority: TW
Inventors: Mark Joseph Burk; Om Prakash Goel; Marvin Simon Hoekstra; Thomas Frederick Mich; Thomas Arthur Mulhern
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2007-10-11
Also published as: EE05216B1; PL357077A1; BRPI0107863B8; EP1250311B1; RS50257B; AP2002002588A0; PL203985B1; UA75584C2; HRP20020627A2; KR20020073187A; EA200200642A1; CA2396090C; CY2004011I1; CZ302838B6; AP1438A; DZ3268A1; CZ20022520A3; MXPA02007307A; TR200400953T4; BR0107863A

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288128 A7 _B7 _ 五、發明說明（1 ) 發明範圍本發明提供在不對稱氫化合成中生產（S) -（ + ) —3 -(胺基甲基）—5 -甲基己酸（普瑞格貝林（ pregabaHn ))之方法，普瑞格貝林可用於治療或預防癲癇障礙、疼痛及精神性障礙。發明背景 (S) — （ + ) — 3 -（胺基甲基）一5 —甲基己酸一般稱爲普瑞格貝林，此化合物也稱爲（S ) -（ + ) -/3 —異丁基一 7 —胺基丁酸、（S) —異丁基一 GABA 及C I - 1 0 0 8，普瑞格貝林與內生抑制性神經遞質r -胺基丁酸或G A B A相關，其係牽涉控制大腦神經元活動，根據Silverman et al.美國專利5，563，175號之揭示，普瑞格貝林具有抗癲癇活性，普瑞格貝林之其他適應症目前也正在尋找（見例如Guglietta et al.美國專利 6，1 2 7，4 1 8 號及 Singhetal.美國專利 6，001，876 號）。癲癇是定義爲過度不一致的神經元活動而破壞正常的大腦功能，咸信經由調節G A B A神經遞質濃度可控制癲癇，當大腦中的G A B A濃度減少至低於恕限値時癲癇發作（Karlsson et al·，Biochem· Pharmacol·，1 974;23:3053 ); 當瘗攣期間大腦中的GAGB量上升時，癲癇終止（ Hayashi，Physiol. (London), 1 959;145:570 )。因爲G A B A作爲神經遞質之重要性，及其作用在痙 L l· --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 1288128 A7 _B7_ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 攣狀態及其他運動功能障礙，經採取多種方式以增加大腦中的GABA濃度，一個方式是使用可活化L一榖胺酸脫羧酶（GAD)以增加GABA濃度，因爲GAD及 G A B A濃度相平行變化，且增加G A D濃度導致增加 G A B A 濃度（Janssens de Varebeke et al·，Biochem· Pharmacol., 1 983 ;32: 275 1; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982;31:837; Phillips et al·， Biochem. Pharmacol., 1 982;3 1:2257 ),例如外消旋性化合物（士）一 3 —（胺基甲基）一 5 —甲基己酸（外消旋性異丁基一 GABA), 其爲G A D活化劑，具有抑制癲癇且防止共濟失調之不欲的副作用之能力。外消旋性異丁基- G A B A之抗痙攣效應主要歸因於 S -對掌異構物（普瑞格貝林），也就是說異丁基-G A B A之S -對掌異構物比R -對掌異構物顯示較佳的抗痙攣活性（見例如 Yuen et al·，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994;4:823 )，因此，普瑞格貝林之商業用途需要有效的方法用於製備實質上不含R -對掌異構物之S -對掌異構物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - .數種方法經用於製備普瑞格貝林，通常是合成外消旋性混合物且隨後解離成其R —及S -對掌異構物（見美國專利5，5 6 3，1 7 5號經由疊氮化物中間物供合成），另·一種方法是在可能放熱及有害的反應中使用可能不安定的硝基化合物包括硝基甲烷及還原成胺之中間物，此合成在必須於- 7 8 °C下進行的反應中也使用雙（三甲矽烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 1288128 A7 ________B7__ 五、發明說明（3 ) 基月女基）鋰（Andruszkiewicz et al.，Synthesis, 1989:953 ) ，最近經由”丙二酸酯，，合成及經由Η o f m a η n合成而製備外消旋物（美國專利5，8 4 0，9 5 6、 5，637，767、5，629，447 及 5 ’ 6 1 6 ’ 7 9 3號），使用解離外消旋物之典型方法以得到根據這些方法之普瑞格貝林，典型解離包括用對掌性解離劑製備鹽以分離及純化所要的S -對掌異構物，此包括重大的處理，及實質上增加與解離劑有關的成本，可以部份回收解離劑，但視需要額外的處理及成本，以及相關的廢棄物產生，而且不要的R -對掌異構物無法有效地回收且最後以廢棄物丟棄，普瑞格貝林之最大理論產量因此是5 0 % ,因爲只有一半的外消旋物是所要的產物，此降低製程之有效物料通過量（在給定反應器體積中可製造的量），其爲生產成本及生產力之成份。普瑞格貝林曾經由數種不同的合成方法直接合成，一個方法包括在小心控制的情形下在低溫（S 3 5 °C )使用正丁基鋰，此合成方式需要使用（4R，5S) — 4 一甲基- 5 -苯基- 2 -哼唑啶酮作爲對掌性輔劑使引發在最終產物所要的立體化學組態（美國專利 5，5 6 3，1 7 5號），因此，雖然這些一般性對策在高對掌異構性純度下提供標的化合物，其不實際用於大規模合•成，因爲其使用處理困難之高價試劑，以及特殊的低溫設備以達到所需的操作溫度。因爲普瑞格貝林被發展作爲商業化醫藥產品，需求有 ——裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工#費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 6 - 1288128 A7 B7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 效率、成本有效性及安全的方法用於其大規模合成，爲了能用於商業化生產，此方法必須是高度對掌異構選擇性，例如形成的產物具有實質上過量的正確對掌異構物，本發明之一個目的是提供一種此方法，也就是不對稱氫化法。不對稱氫化法已知用於部份化合物，Burk et al.在 W〇 99/31041及W〇 99/52852中揭示/3 —經取代及yS，—二經取代之衣康酸衍生物之不對稱氫化法以提供對掌異構性的2 -經取代之琥珀酸衍生物，衣康酸作用物含有兩個羧基，其提供所需的位阻及電子組態以引導氫化而產生豐富的對掌異構物，此揭示說明需要式RR’C = C (C〇2Me) CH2C〇2_Y +的鹽形式以得到至少9 5 %對掌異構性過量之氫化產物。經濟部智慧財產局員工^費合作社印製根據美國專利4，9 3 9 ，2 8 8號，不對稱氫化法在含異丁基之作用物上效果不佳，我們現在發現式 iPrCH二C (CN) CH2C〇2R之異丁基氰基羧酸、鹽或酯作用物，可經選擇性氫化而提供對掌異構性豐富的腈衍生物，其可隨後氫化而產生實質上純的普瑞格貝林，此選擇性特別訝異於提供奇特的差異於氰部份與羧基比較之位阻組態及誘導效應，實際上在先前技藝中沒有說明任何氰基取代的此種羧基烯烴之成功的不對稱氫化法。發明4旣述本發明提供一種有效的方法用於製備（S ) —（ + ) 一 3 —（胺基甲基）一 5 —甲基己酸（普瑞格貝林），此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288128 A7 B7 五、發明說明（5 ) 方法包括不對稱氫化經氰基取代之烯烴以產生（S ) -（ + ) - 3 —（胺基甲基）一 5 —甲基己酸之氰基前驅物，此方法還包括將氰基中間物轉化成（S ) — ( + ) - 3 -(胺基甲基）一 5 —甲基己酸之反應，本文揭示的（S) 一（+ ) — 3 —（胺基甲基）一5 —甲基己酸之不對稱合成法導致實質上豐富的普瑞格貝林超越不欲的（R) - 3 —(胺基甲基）一 5 —甲基己酸，產生的R —對掌異構物只是最本，例如棄此廢，不對化合物 ,而且化學計試劑作點。終產物之少量百分比。發明提供數個優點超越製造普 ,消除處理使去除不欲棄物，因爲S-對掌異稱方式更有效，而且本、高價的對掌性輔劑，不同於典型的解離方法量之對掌性試劑，此合爲觸媒，因此，本發明的R -構物在方法不或在先或對掌成使用方法同瑞格貝林對掌異構最終產物需要使用前方法中性輔劑途次化學計時有經濟之先前方法物及隨後丟中大幅增加有害的硝基需要的低溫徑，其需要量之對掌性及環境的優 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工 -消費合作社印製發明之詳細說明在本文中使用時，名詞”低碳烷基”或”院基”係指含1 至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基，包括例如甲基、乙基、正丙·基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。名詞”芳基”係指芳族碳環含單環（例如苯基）、多環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1288128 A7 五、發明說明（6 ) (例如聯苯基） ^ . 、4夕縮合環其中至少一個是芳族（例如一 3 4〜四氫萘基、萘基、蒽基或菲基），芳基可未經取代或經選白p 目k基、〇一烷基及3一烷基、〇h、、CN、鹵基、1，3 —二氧戊環基、cf3、 2、NH2、NHCH3、N (CH3) 2、NHCO — k 基、（CH2)，C〇2h、—（CH2)mC〇2 —烷基、（CH^mSOsH、—NH 烷基、一 N (烷基）2 、-（cH2)mp〇3H2、一（CH2) mp〇3 (烷基）2、 (CH2)mS〇2NH2 及一（CH2)mS〇2NH —烷基之1至3個取代基取代，其中烷基相同於上述之定義且 ①是^、1、2或3，本發明之較佳芳基是苯基，典型經取代之芳基包括甲基苯基、4一甲氧基聯苯基、3一氯萘一1一基及二甲胺基本基。

(請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 名詞”芳院基”係指烷基部份（相同於上述之定義）經芳基部份（也相同於上述之定義）取代，實例包括苄基及一萘基乙基。本申請案說明之全部文件與參包括專利都倂於本文供參考。本發明提供有效率合成（S)〜3 -（胺基甲基）一 5 -甲基己酸（普瑞格貝林），此合成敘述於下列圖式。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -9

1. Sponge Ni (cat.) H2 ^ 2. HOAc

"co2h 普瑞格貝林 1288128 A7 __—— R7 五、發明說明（7 ) 圖式1

H3C\r^/CN CH3 ^VC〇2R1 la or _ CH3 ^'H/C〇2R lb 其中R1是低碳院基、芳基、芳烷基或烯丙基；且¥是陽離子且較宜是Η +、一級或二級胺之鹽、鹼土金屬例如第三丁銨或鹼金屬例如鈉。根據圖式1之說明，氰基烷酸之金屬鹽2 (其中Υ是例如鉀）可得自氰基己酸酯1 a或1 b依序經不對稱氫化及酯水解成自由態酸或鹽，隨後用觸媒例如鎳經由一般的氫化將腈2還原，隨後酸化羧酸鹽而得到普瑞格貝林，或者是，這些步驟可以反轉，如此用於不對稱氫化之作用物是酸或鹽4

4 •其中X是C〇2H或C〇2~Y，且γ是陽離子，化合物4可存在爲個別的E或Z幾何異構物，或其混合物，鹽可經由使自由態酸（X是C 0 2 Η )與強鹼例如金屬氫氧化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工->§費合作社印製 -10- 1288128 A7 ________Β7 五、發明說明（8 ) 物例如Κ Ο Η反應而形成，或者是，鹽可用例如抗衡離子 w Η +例如從胺（w )或膦（W )衍生者形成，一級 Cl-iQ烷基胺及環烷基胺較佳，尤其是第三丁胺，也可使用三級胺例如三乙胺，同樣地，隨後經由標準方法還原腈 2，隨後酸化羧酸鹽而得到普瑞格貝林。在根據圖式1的普瑞格貝林之一般合成中，氰基烯烴化合物1 a或1 b進行酯水解及不對稱氫化而形成3 -氰基- 5 -甲基己酸或對應的羧酸鹽2之所要的對掌異構物，燦烴作用物可以是個別的E或Z幾何異構物，或其混合物，隨後還原腈2，隨後酸化羧酸鹽而得到普瑞格貝林。不對稱氫化步驟是在對掌性觸媒存在下進行，較宜是 (R，R) - DuPHOS 或（S ，S) — DuPHOS 配體之錢複合物，可商業化得自Strem Chemicals，Inc. (7 Mulliken Way，Newburyport，ΜΑ 01 950-4098)及 Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Britain)(見美國專利 5,532,395 及 5，171，892 號），此配體較宜是下式 · I------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製

對掌性-DuPHOS 對掌性-DuPHOS 其中R是低碳烷基，用於R之較佳烷基是正烷基，例 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288128 A7 B7

五、發明說明（9 ) 如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，用於R之更佳烷基是甲基或乙基，可以使用的其他觸媒包括下式對掌性一 B P E及對掌性一 D I P A Μ P之铑複合物 MeO

R

R R 、p

及

M掌性-ΒΡΕ 對掌性-DIP AMP 此觸媒通常與1 ，5 -環辛二烯（C〇D)複合，這些試劑經Burk et al.詳細揭示在J· Am. Chem· Soc·， 1995;117:9375 。不對稱氫化反應是在氫氣壓下且較宜在質子溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇或此醇類與水之混合物中進行。氰基己酸酯起始物質（例如1 a )容易獲得（Yamamoto et al.，Bull. Chem. Soc. Jap., 1 985;58:3397),其可根據下列圖式2製備， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工汍費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 1288128 A7 B7 五、發明說明（1〇圖式2

UnC -CHO +

.CN

UnC

CH 2

cat. Pd(OAc)2 H3C\^<^.CN CN i 丫丫人川 PPh3, R^H

OR 2

Et〇2CC1 HX. or CH3C0C1;鹼 CHa CH， CO (280 psi) CH, sC00R] la 經濟部智慧財產局員工^費合作社印製其中R1相同於在上述圖式1之定義且R2是 <：〇（：113或（：〇2烷基。在根據圖式2化合物1 a之合成中，胺催化的添加丙烯腈（例如Baylis-Hillman反應）至2 -甲基丙醛得到氰基烯丙醇，通常用於催化縮合之胺類包括試劑例如1 ，4 - 重氮二環〔2，2，2〕辛烷（Dabco ),氰基烯丙醇隨後轉化成碳酸烷酯（例如經由與鹵基甲酸烷酯例如氯甲酸乙酯反應）或醋酸酯（經由與醋酸酐或乙醯氯反應），所得的2 -（ 2 —甲基丙基）丙一 2 -烯腈隨後進行鈀催化的羰基化反應而得到3 —氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸乙酯la (例如其中R1是甲基或乙基）。在下列圖式3說明的本發明之一個具體實施例中，先在1 a (例如其中R 1是乙基）進行不對稱氫化而形成（S )一· 3 —氰基—5 -乙基己酸酯3，使用從雙磷烷系列之對掌性（S，S )氫化觸媒，例如〔（S，S ) —Me-DuPHOS〕Rh (COD) +BF4—在酯作用物（例 _裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- Ϊ288128 A7 B7 五、發明說明（11 ) % R1是烷基）上得到富含所要的S -對掌異構物之產物， ^3隨後水解成酸或鹽2,下列圖式3說明此合成途徑，其中Υ相同於在圖式1之定義，經由轉換成觸媒〔（R， R) - Me-DuPHOS) Rh (COD) + BF4', 氫化產物是富含（R) _3 —氰基一 5 —甲基己酸乙酯之產物，通常這些氫化方法得到至少9 0 %之作用物轉化，且對掌異構性富集量（e · e ·)是20%至25%，根據下述使用對掌性解離劑經由選擇性再結晶法可得到更富集的產物。圖式3

HaC、不對稱氫化 ,-> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH〇、C〇2Et CH： (S)- 'CC^Et 3

經濟部智慧財產局員工漭費合作社印製 la 水解在圖4中說明本發明之一個較佳具體實施例，其中酯 1 a先水解成3 -己酸4之鹽（例如圖式4所示之4 a其中Y·是鈉或鉀），氰基己酸鹽4 a然後水解成鹽2，氰基己酸鹽4 a可被分離，或在氫化前當場製備，下列圖式4 說明此較佳具體實施例，其中Y相同於在上述圖式1之定本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1288128 A7 B7 五、發明說明（12 ) 義，鹽4 a氫化之特點是所要的S -對掌異構物是得自使用雙磷烷系列之從對掌性（R，R )觸媒，例如〔（R， R) - Me-DuPHOS] Rh (COD) + B F 4 , 與酯作用物1 a之氫化（圖式3 )比較，此代表絕對立體化學之未經預期的轉換，此外在鹽4 a氫化中達到的對掌異構選擇性高出許多，通常至少約9 5 % e · e ·，陽離子Y之選擇顯得不重要，因爲用金屬陽離子（例如K + ) 及非金屬陽離子（例如第三丁銨）觀察到相當的對掌異構選擇性，不侷限在理論，作用物1 a及4 a之強烈對比性質可能來自各作用物之官能基與觸媒铑中心之結合相互作用，其隨後可影響烯烴氫化過程面選擇性之方向及程度，因此在酯1 a之氫化中，氰基取代基可能參與結合至觸媒，此效應在鹽4 a之氫化中顯現整個被超越，其中羧酸酯基之結合可能佔優勢。圖式4

水解

H3C^ 爪 XN

4a

C〇2'Y --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消鬢合作社印製物不對稱氫化

C〇2'Y 在另一個具體實施例中，本發明提供之新穎化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 1288128 A7 B7 五、發明說明（13 ) ch3 4

、X 其中X是C〇2H或C〇2-Y,且式1定義之陽離子，這些化合物是在普用的作用物。在本發明之另一個具體實施例中，產物可用（S ) -扁桃酸選擇性再結晶的所要S -異構物，據此，經由（S ) 典型的解離去除高量的（R ) -對掌異 % )(美國專利5，840，956號、 5，637，767號），用於此選擇劑包括例如水或醇（例如甲醇、乙醇集醇之混合物，通常使用過量的扁桃酸，其他酸使用。或者是，含少量（S 1 % )的（R 普瑞格貝林可從例如水/異丙醇經由簡其中Y是在上述圖瑞格貝林合成中有最終的普瑞格貝林而提供更加強富集一扁桃酸鹽可經由構物（達至少5 0 美國專利性再結晶之合適溶異丙醇等）或水與而且扁桃酸可結合 )-對掌異構物之單再結晶法富集至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工 -消- 費合作社印製 >99 %，含較高量（達3 · 5%)的（R) -對掌異構物之普瑞格貝林也可從例如水/異丙醇經由簡單再結晶法富集，雖然通常需要連續再結晶才能達到> 9 9 . 9 %的·（ S )—對掌異構物，在本文中”實質上純的”普瑞格貝林係指至少約9 5 % (重量）之S -對掌異構物，且不超過約5 %的R -對掌異構物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1288128 A7 ^_B7_ 五、發明說明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列詳細的實例進一步說明本發明之特定具體實施例，這些實例不是用於限制本發明之範圍且不能侷限於此，起始物質集不同的中間物可得自商業化來源，從商業化可獲得的化合物製備或使用從事有機化學技藝者熟知的合成方法製備。製備起始物質 3 —羥基一4 —甲基一2 —亞甲基戊腈

0H 經濟部智慧財產局員工4費合作社印製在架設攪拌器之2 5 0毫升三頸圓底燒瓶中加入 0 · 36克（1 · 6毫莫耳）的2，6 —二第三丁基—4 一甲基酚、37克（0 · 33莫耳）的1 ，4 —重氮二環〔2，2，2〕辛烷、60毫升（0 · 66莫耳）的異丁醛、52毫升（0.79莫耳）的丙烯腈及7.2毫升（ 0 · 4莫耳3879莫耳）的氫氯酸與1〇〇毫升水之溶液中，用12 0毫升二氯甲烷萃取產物，用2 5毫升二氯甲烷再度萃取水層，合倂的二氯甲烷層經由旋轉蒸發法濃縮後得到7 9 · 9克（96 · 7%)之3 —羥基一 4 一甲基- 2 -亞甲基戊腈之黃色油（其放置後可固化成白色固體）·，經Η P L C測試爲9 6 · 7 % (曲線下的面積），其不再純化可用於下一步驟。碳酸2 —氰基一 1 一異丙基一烯丙酯乙酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- 經濟部智慧財產局員工JS費合作社印製

1288128 A7 _ B7___ 五、發明說明（15 ) OC〇2Et

• "Y^VCN 在架設攪拌器並經氮氣沖提之5升三頸圓底燒瓶中加入150克（1 · 2莫耳）的3 -羥基一 4 一甲基一 2 — 亞甲基戊腈、1 · 0升二氯甲烷及170毫升（2 · 1莫耳）的哏D定，將溶液在冰浴中冷卻至1 〇至1 5 °c ,使用1升分步添加漏斗緩慢加入0 · 5升二氯甲院及2 00 毫升（2 · 1莫耳）氯甲酸乙酯之混合物並維持反應溫度在2 0 °C 士 5 t，將反應在2 2 t：士 3 t再攪拌約2小時，將反應溶液倒入含2 0 0毫升（2 · 3莫耳）氫氯酸及 1 · 25毫升水之6升分離漏斗中，將下有機層用60毫升（0 · 7莫耳）的HC 1及〇 · 5升水之溶液再度淸洗，將有機層經由無水硫酸鎂（3 0克）乾燥，過濾，並經由旋轉蒸發法濃縮後得到2 2 6克碳酸2 -氰基一 1 一異丙基-烯丙酯乙酯之黃色油，其不再純化可用於下一步驟〇醋酸2 -氰基一 1 一異丙基一烯丙酯（使用乙醯氯）

,CN •在架設攪拌器並經氮氣沖提之5升三頸圓底燒瓶中加入50克（0 · 4莫耳）的3 —羥基一 4 一甲基一 2 —亞甲基戊腈、0 · 4升二氯甲烷及80毫升（1莫耳）的吡 ---I----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 經濟部智慧財產局員工肩費合作社印製 1288128 A7 ________E7___ 五、發明說明（16 ) 啶，將溶液在冰浴中冷卻至1 0 t至1 5 t，使用5 〇〇毫升分步添加漏斗緩慢加入1 〇〇毫升二氯甲烷及4 3毫升（0 · 6旲耳）乙酿氯之混合物並維持反應溫度在 2 5。(：士 5 °C，將反應在2 2 0C 士 3 °C再攪拌約1小時，將反應溶液倒入含85毫升（1 · 〇莫耳）氫氯酸及750 毫升水之4升分離漏斗中，將下有機層用2 0毫升（ 0 · 2莫耳）的HC 1及2 5 0毫升水之溶液再度淸洗，將有機層經由無水硫酸鎂（2 0克）乾燥，過瀘，並經由旋轉蒸發法濃縮後得到6 6克醋酸2 —氰基- 1 一異丙基 -烯丙酯之黃色油，其不再純化可用於下一步驟。醋酸2 -氰基一 1 一異丙基一烯丙酯（使用醋酸酐）在架設攪拌器、溫度計、迴流冷凝管及氮氣入口之 5 0 0毫升四頸圓底燒瓶中加入醋酸酐（4 0毫升， 0 . 4 5莫耳），將此溶液加熱至5 0 °C，加入3 -羥基一 4 一甲基一2 —亞甲基戊腈（50克，0.40莫耳）及4 一（二甲胺基）吡啶（1 . 5克）在四氫呋喃（25 毫升）之溶液歷經3 5分鐘，在無外來加熱下使溫度保持在5 0 °C至6 3 t，完成添加後，將反應混合物在6 0 °C 下加熱7 5分鐘，將溶液冷卻至3 0 °C，並將冷卻後的反應混合物用3 0毫升第三丁基甲基醚（MTBE)及2 5 毫升水稀釋，將此混合物冷卻至1 0 °C ,在冷卻下加入用 4 5 ·毫升水稀釋之5 0 %水性氫氧化鈉（3 7克， 0 · 4 6莫耳）溶液，使溫度保持在約1 5 °c，對於最後的ρ Η調整，將5 0 %水性氫氧化鈉9 · 8克（0 · 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -19- 裝--------訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工沭費合作社印製 1288128 A7 __B7 五、發明說明（17 ) 莫耳）逐滴加入至最終pH爲9 · 4，加入1 0毫升水及 1 0至1 5毫升Μ T B E後，反應混合物相化並分離，將上有機產物層分離並用2 5毫升鹽水淸洗，經由硫酸鎂乾燥，並在真空下濃縮後得到6 3 . 7克（9 5 % )之醋酸 2 -氰基一 1 一異丙基一烯丙酯之淡黃色油。 3 —氰基一 5 —甲基己—3 —烯酸乙酯 ^C〇2Et 在架設攪拌器之高壓反應器內加入3 . 0克（ 13 . 4毫莫耳）的醋酸鈀、7 · 0克（26 · 8毫莫耳 )的三苯基膦及226克（0 · 92毫莫耳）含碳酸2 -氰基- 1 一異丙基一烯丙酯乙酯的粗油及5 0 0毫升乙醇，在280至300ps i下加入一氧化碳，並將混合物在5 0 °C及攪拌下加熱過夜，將紅棕色溶液經由矽藻土過濾以去除固體，將過濾液經由旋轉蒸發法濃縮後得到 1 6 5克粗黃色油性產物3 -氰基一 5 —甲基己一 3 -烯酸乙酯，其經氣相層析（G C )測定是8 4 % (面積）之 E與Z幾何異構物之混合物，此粗產物可不再純化而使用，或者是經由真空蒸餾（0 · 6 — 1 · 0毫米汞柱在 6 0 °C - 7 0 °C )純化後得到無色油其經G C測定爲 -9·5 % (面積）。 3 —氰基一 5 —甲基己一3 —烯酸乙酯（使用KB r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288128 A7 _B7__ 五、發明說明（18 ) 在架設攪拌器之高壓反應器內加入醋酸鈀（0 · 5 2 克，2.3毫莫耳）、三苯基膦（0.65克，2.3毫莫耳）、溴化鉀（5.5克，4.8毫莫耳）、含碳酸2 一氰基—1 —異丙基一烯丙酯乙酯的粗油（2 4 0克， 1.2莫耳）、三乙胺（2.2克，22毫莫耳）、乙醇 2B (45毫升）及乙腈（200毫升），在50ps i 下加入一氧化碳，並將混合物在5 0 °C及攪拌下加熱過夜，在約1、3及6小時後使反應器之壓力釋放至1 0至 1 5 P s i並再塡入一氧化碳至50p s i，將反應混合物經由矽藻土過濾以去除固體，將過濾液在真空下濃縮並加入8 0 0毫升己烷，將所得的混合物用5 0 0毫升水淸洗兩次，並在真空下將己烷去除後得到1 4 7克粗3 -氰基一 5 -甲基己一 3 -烯酸乙酯之油，此粗產物經分餾（〇.7毫米汞柱在6 CTC — 7 0 t：)純化。 3 —氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸乙酯（使用 N a B r ) 在架設攪拌器之高壓反應器內加入0 . 5克（0 . 5 毫莫耳）的參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)、0.5克（ 2 . 〇毫莫耳）的三苯基膦、〇 · 5克（5 · 0毫莫耳）的溴化鈉、4 · 5毫升（25 · 0毫莫耳）的二異丙基乙基胺、8 · 35克（50 · 0毫莫耳）的醋酸2 -氰基一 1 一•異丙基—烯丙酯及1 0 0毫升乙醇，在4 0至 5 0 p s i下加入一氧化碳，並將混合物在5 0 °C及攪拌下加熱2 4小時，將棕色溶液經由矽藻土過濾以去除固體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^--------^---------^_I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 1288128 A7 B7 五、發明說明（19 ) ，將過濾液經由旋轉蒸發法濃縮，將濃縮後的反應混合物用1 5 0毫升甲基第三丁基醚稀釋並用水淸洗，在旋轉蒸發器中將溶劑去除後得到7 · 7克粗黃色油產物3 -氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸乙酯（GC測試爲8 5面積％) ，此粗產物可不再純化而使用，或者是經真空蒸餾（ 0 · 6 — 1 · 0毫米汞柱在6 0 °C — 7 0 °C )純化。實例1 合成3 —氰基一5 —甲基己—3 —烯酸鹽 A · 3 —氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸之第三丁基銨鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1) LiOH H2〇 THF 2) HC1 3) ΒυιΝΗ2/ΕίΟΑο

CO〇Et (：〇2·+Η3ΝΒι^ 物質分子量量毫莫耳 3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯 181.24 20.02 克 110 LiOH-H2〇 41.96 13.0 克 310 四氫咲喃 75毫升水 25毫升氫氯酸（2當量濃度）視需要醋酸乙酯視需要第三* 丁胺 73.14 9.27 克 127 經濟部智慧財產局員工春費合作社印製將3 —氰基一5 —甲基己一 3 —烯酸乙酯（E及Z異本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -22 - 經濟部智慧財產局員工—費合作社印製 1288128 A7 ___B7 五、發明說明（2〇 ) 構物之混合物）及氫氧化鋰水合物懸浮在四氫呋喃與水之混合物中，將此稠漿在室溫下激烈攪拌4小時，將混合物酸化至PH2 ( 3當量濃度HC 1 )並萃取至醋酸乙酯（ 3 X 1 5 0毫升），將合倂的有機層乾燥（M g S〇4 )，並在真空下將溶劑去除，得到粗3 -氰基- 5 -甲基己-3 -烯酸，將粗酸溶解在醋酸乙酯（4 0 0毫升），加入第三丁胺在醋酸乙酯（2 0毫升）之溶液，溶液溫度上升約1 0 t當白色晶狀固體沈澱，經由過濾收集固體並在真空下乾燥，產量22·15克，97·9毫旲耳，89% 〇 A 1 . 3 —氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸第三丁基銨鹽 (替代方法）在適當大小之3頸圓底燒瓶中加入5 0克含3 —氰基 —5 -甲基己一 3 —烯酸乙酯的油（29· 9克，165 毫莫耳），將 Κ〇Η(91%， 10· 2 克，165.1 毫莫耳）在5 0毫升水中的溶液添加至酯溶液歷經2 0分鐘，使溶液再攪拌1小時，加入水（5 0毫升），並在真空下將溶液濃縮至80毫升，用MTBE(1〇〇毫升）淸洗水溶液，並將含產物的水層用濃氫氯酸（2 0毫升）酸化至p Η爲1 ,將所得的酸萃取至M T B E ( 1 〇〇毫升）*，將含產物的Μ T B E溶液在真空下濃縮，將所得的油溶解在異丙醇（5 8毫升）及庚烷（8 5毫升），並將此溶液經由矽藻土過濾，將濾餅用異丙醇（5 8毫升）及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -23 - II — — — — — — *-------^ ·1111111· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288128 經濟部智慧財產局員工肩費合作社印製 A7 ---- B7____ 五、發明說明（21 ) 庚烷（8 5毫升）之混合物淸洗，將第三丁胺加入此溶液後形成濃膠體狀稠漿，將稠漿加熱至迴流後得到溶液，使溶液緩慢冷卻至室溫，將所得的稠漿冷卻至0 °C至5 °C經 1 · 5小時後過濾並用異丙醇（5 0毫升）及庚烷（ 1 5 0毫升）之混合物淸洗，將固體在4 5 °C至5 0 °C之真空下乾燥後得到23 · 1克（62%)之3 -氰基一 5 一甲基己一3-烯酸第三丁基銨鹽之白色固體，其爲E及 Z異構物之混合物，Z異構物可經由從異丙醇及庚烷之再結晶法得到大於9 9 %之異構物純度。 B . 3 —氰基一 5 —甲基己—3 —烯酸之鉀鹽

物質來源分子量旦里毫莫耳 3-氰基-5-甲基己- PD 61966X130 181.24 90.8 克 501 3-嫌酸乙酯氫氧化鉀85% Aldrich 56.11 33.1 克 501 甲醇 Fisher 90毫升第三丁基甲基醚 Fisher 73.14 900毫升 •將氫氧化鉀溶解在甲醇（7 0毫升）並在使溫度保持低於4 5 °C之速率下添加至快速攪拌的3 —氰基一 5 -甲基己一 3 —烯酸乙酯（E及Z異構物之混合物），用額外 -----------------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •24· 1288128

A7 B7 五、發明說明（22 ) 的甲醇（2 X 1 0毫升）將殘留的甲醇系氫氧化鉀淸洗至混合物中，將混合物在4 5 °C下加熱1小時後冷卻至室溫，此時晶狀固體形成，將第三丁基甲基醚（6 0 0毫升）緩慢添加至在激烈攪拌的混合物中，將固體收集在一層玻璃陶瓷過濾器上，用第三丁基甲基醚（2x1 00毫升）淸洗，乾燥後得到標題化合物，產量8 3 · 9克，4 3 9 毫莫耳，8 8 %。實例2 不對稱氫化3 —氰基一 5 -甲基己一 3 —烯酸鹽 A· (S)—3-氰基一5—甲基己酸之第三丁基銨鹽 [(足 i?)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4· —--

MeOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I I i I I I ^^ 1111111·

經濟部智慧財產局員工濟費合作社印製物質分子量量毫莫耳 3-氰基-5-甲基己-3-烯酸之第三 226.33 19.0 克 84 丁基銨鹽 [(R，R)-MeDuPH〇S]Rh(C〇D) + BF4· 604 49.6 毫克 0.082 甲降 32 200毫升氫氣 2 44 psi (3 巴）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 1288128 經濟部智慧財產局員工費合作社印製

h2 MeOH A7 B7 五、發明說明（23 ) 在氮氣壓下將3 —氰基一5 —甲基己一 3 -烯酸之第三丁基銨鹽（從實例A)及〔（R，R)— MeDuPHOS〕Rh (COD) +BF4 —加入圓底燒瓶內，經由注射針加入脫氧甲醇，並將溶液經由重複部份抽真空並再塡入氮氣而脫氧，將600毫升PARR壓力容器經由加壓用氫氣沖提並釋放壓力三次，然後將容器加熱至5 5 °C，經由導管將作用物與觸媒之溶液轉移至反應器內，並將容器用氫氣再度沖提後加壓至3巴（ 4 4 p s i )，開始攪拌並開始消耗氫氣，將容器重複裝塡至3巴壓力直到停止消耗氫氣（〜4 5分鐘），在 5 5 °C並加壓下再攪拌1小時後，停止加熱，當反應器冷卻至室溫後，釋放氫氣壓，用氮氣沖提容器，並將反應混合物轉移至圓底燒瓶，在真空下將容器去除後得到粗產物，取出少量樣品並經由用氫氯酸水溶液處理後轉化成（S )一氰基一5一甲基己酸並萃取至二氯甲烷，GC分析顯示1 〇〇 %轉化成還原的氰基烷，9 5 · 0 % e · e • ( S )。 B · (S) 一 3 —氰基—5 —甲基己酸之鉀鹽（作用物對觸媒（S / c )比例1 0 0 0 / 1 ) [(/?，)-MeDuPHOS]Rh(COD)卞 BF4· • \c〇2-+k

C〇2^K I--裝-------曹訂—I------ ♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288128 Α7 Β7 五、發明說明（24 物質分子量量毫莫耳 /. 3-氰基-5-甲基己·3·烯酸^n·03克之鉀鹽 1 [(R，R)-MeDuPHOS] 604 1 1 毫克於 18·2χ10·3 Rh(COD)+ BF4' 10 毫升 Me〇HS/C=1000 重量/重量甲醇 32 100毫升氫氣 _2 60 psi (4 巴） _ 57.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工肩費合作社印製 S異構物 C . 將3 -氰基一 5 -甲基己—3 —烯酸之鉀鹽（從實例 1 B )及甲醇塡入玻璃管並放入6 0 0毫升PARR氫化容器內，將容器用氮氣沖提後充塡氫氣至6 0 p s i並攪拌1 0分鐘使氣體充分平衡並釋放壓力且重複五次，將容器加熱至4 5 t：，經由注射針加入〔（R，R ) -MeDuPHOS〕Rh (COD) + BF4 —在脫氧甲醇之溶液（1 1毫克於1 0毫升），將容器用氫氣再度沖提後加壓至6 0 p s i並攪拌，週期性加入氫氣使壓力維持介於5 0至6 5 P s i，氫氣消耗經1 2 0分鐘後停止，經2小時後，使混合物冷卻至室溫，釋放壓力，並將溶劑去除後得到粗產物，取出少量樣品並用1當量濃度H C 1 酸化後得到（S ) — 3 —氰基一 5 —甲基己酸，G C分析顯示◊99%轉化，96.7% (S) — 3 -氰基-5 -甲基己酸之鉀鹽（作用物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27 - 1288128 A7 B7 五、發明說明（25 ) 對觸媒（S/C)比例3 200/1, 640毫莫耳）

[(i?^)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4· /CN C02*K+ MeOH C〇2-+K 物質分子量 _ 量毫莫耳 3-氰基-5-甲基己-3-烯酸鉀 (ίί,Γ Η --- )123 克 640 [(R,R)-MeDuPH0S]Rh(C0D) + BF4* 604 123 毫克 0.204 甲醇 32 1015毫升氫氣 2 60 psi(4 巴） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工-¾費合作社印製將3 —氰基一 5 -甲基己一3 —烯酸鉀（從實例1 B )及甲醇（1 0 0 0毫升）塡入玻璃管，將玻璃管放入2 升PARR氫化容器內，將容器用氮氣沖提後充塡氫氣至 6 0 p s i並釋放壓力且重複五次，然後將容器加熱至 4 5 °C，經由注射針加入〔（R，R ) — MeDuPHOS〕Rh (C〇D) +BF4 —在脫氧甲醇 (15毫升）之溶液，將容器用氫氣再度沖提三次後加壓至6 5 P s i並開始攪拌，週期性加入氫氣使壓力維持介於5 0至6 5 p s i ,氫氣消耗經2 . 5小時後停止，使容器冷卻至室溫並攪拌過夜，釋放壓力，將混合物轉移至燒·瓶內，並在真空下將溶劑去除後得到產物，取出少量樣品並轉化成（S) — 3 —氰基一5 —甲基己一 3 —烯酸甲酯，氣相層析分析顯示> 9 9 %轉化，9 7 · 5 % e · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 1288128 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) e . 〇 D · (S) — 3 —氰基一5 —甲基己酸之第三丁基 @_(S/C比例2700/1， 557毫莫耳）

物質分子量量毫莫耳 3-氰基-5-甲基己-3-烯酸第三丁 226.33 125.8 克 557 基錢鹽 [(R，R)-MeDuPH〇S]Rh(C〇D) + BF4· 604 125毫克 0.082 甲醇 32 200毫升氫氣 2 50-65 psi 將3 —氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸之第三丁基銨鹽及甲醇（1 0 0 0毫升）塡入玻璃管，將玻璃管放入2升 PARR氫化容器內，將容器用氮氣沖提後充塡氫氣至 60ps i並釋放壓力且重複五次，然後將容器加熱至 4 5 X：,經由注射針加入〔（R，R ) —

MeDuPHOS〕Rh (C〇D) +BF4 —在脫氧甲醇 (1 5毫升）之溶液，將容器用氫氣再度沖提三次後加壓至6*> 5 p s i並開始攪拌，週期性加入氫氣使壓力維持介於5 0至6 5 P s i，氫氣消耗經4小時後停止，再經1 小時後使容器冷卻至室溫，釋放壓力，將混合物轉移至燒 L r ---^^裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 經濟部智慧財產局員工淡費合作社印製 1288128 A7 ______Β7__ 五、發明說明（27 ) 瓶內，並在真空下將溶劑去除後得到產物，取出少量樣品並經由與甲醇及1當量濃度H C 1反應後轉化成（S ) -3—氰基一5—甲基己一3—燃酸甲酯，GC分析顯示> 9 9 % 轉化，9 7 · 7 % e · e ·。 E . 從3 —氰基一5 —甲基己一 3 —烯酸乙酯當場產生3 —氰基一 5 —甲基己酸之鉀鹽

YYCN —丫.、rCN 、 2) [(/??i?)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4· k

C02Et H2 MeOH C°2~+K 物質分子量量毫莫耳 3·氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯 181.2 10.81 克 59.7 氫氧化鉀 11.68毫升 58.4 [(R，R)-MeDuPH〇S]Rh(C〇D) + BF4· 604 18.0毫克 29.8xl0*3 甲醇 32 120毫升水 18 18毫升氣氣 2 60 psi (4 巴）

將3 —氰基一 5 —甲基己一 3 -烯酸乙酯（上述製備之起始物質）、甲醇（100毫升）及水（18毫升）塡入玻> 璃管，加入氫氧化鉀並攪拌，將玻璃管放入6 0 0毫升PARR氫化容器內，將容器用氮氣沖提後充塡氫氣至 6 0 P s i並釋放壓力且重複五次，將容器加熱至5 5 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30 - --------I-----I —^^^1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288128 A7 五、發明說明（28 ) ，經由注射針加入〔（只，1^)一

MeDuPHOS〕Rh (COD) +BF4 —在脫氧甲醇之溶液（18 . 0毫克在20毫升），將容器用氫氣再度沖提後加壓至6 0 P s i並攪拌，週期性加入氫氣使壓力維持介於5 0至6 0 P s i，氫氣消耗經5小時後停止，再經1小時後使容器冷卻至室溫，釋放壓力，將混合物轉移至燒瓶內，並在真空下將溶劑去除後得到產物，取出少量樣品並用1當量濃度氫氯酸轉化成（S) - 3 -氰基一 5—甲基己酸，GC分析顯示98·7%轉化成所要的氰基烷酸鹽，9 6 · 6 % e · e · S異構物。實例3 3 —氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸乙酯之氫化

[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF ΰ2 MeOH 4 、(:〇2Et 物質分子量量毫莫耳 3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯 181 0.36 克 2.00 [(R，R)-MeDuPH〇S]Rh(C〇D) + BF4· 604 1.2毫克 2xl0·3 甲醇 5毫升氫氣- 60 psi (4 巴）經濟部智慧財產局員工4費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A ·在配備注射墊片及閥之5 0毫升小反應器內進行本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •31 - 1288128 經濟部智慧財產局員工善費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29 ) 反應，小反應器與玻璃管連結使用，經由四次循環部份抽真空及再塡入氮氣並攪拌使甲醇脫氧，在玻璃管中塡入3 一氰基一 5 —甲基己一 3 -烯酸乙酯並將磁性攪拌棒放如小反應器內，隨後將小反應器組合，經由三次循環用氫氣充塡容器並釋放壓力而建立氫氣壓，加入甲醇（4毫升），然後將容器放入在6 0 °C之攪拌加熱盤上的油浴內並使達到熱平衡（內部溫度〜4 5 °C )，在小Schlenk試管中力口入〔（R，R)-MeDuPH〇S〕

Rh (COD) +BF4 —並經由四次循環部份抽真空及再塡入氮氣而建立氮氣壓，將觸媒溶解在甲醇使得到在1毫升溶劑中含1 . 2毫克觸媒之溶液，經由注射針將1毫升觸媒溶液加入小反應器內，經由用氫氣加壓至6 0 p s i 而再度沖提容器並釋放壓力經四次循環，然後將容器充塡至6 Ops i並攪拌至氫氣停止消耗（〜3小時），將反應器從油浴取出丙使其冷卻，然後釋放壓力並在真空下去除溶劑，G C分析顯示9 9 %轉化，2 2 · 7 % e · e • ( R )。 B ·經由根據實例3 . 1之一般步驟，將2 0 0毫克 (1 · 190毫莫耳）的3 -氰基—5 —甲基己一3 —嫌酸甲酯溶解在3毫升甲醇並與氫氣（60ps i)在43 毫克（0.06毫莫耳）的〔（R，R) -Me.DuPHOS〕Rh (COD) + BF4 -存在下反應而得到10%轉化成3 —氰基一 5 —甲基己酸甲酯，3 3 % e . e . ( R )。 ----.0---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 1288128 經濟部智慧財產局員工i費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30 ) 實例4 普瑞格貝林之合成 A ·將（S) — 3 —氰基一 5 —甲基己酸之鉀鹽轉化成普瑞格貝林將S -氰基酸鉀鹽（根據實例2 B製備，94 · 9% S -異構物，8 · 0克，41 · 4毫莫耳）與氫氧化鉀（ 91%薄片，44·0毫克粗重，40·0毫克淨重，〇 · 7毫莫耳）、水（15毫升）及2B EtOH (也就是用甲苯變性）（1 0毫升）加入含海綿鎳觸媒（八· 7000, Activated Metals and Chemicals, Inc., P.0. Box 4130, Severville，TN 37864, 5 克，水溼重）之 PARR 瓶內，將稠漿在室溫下的5 0 P s i氫氣之PARR搖動器上搖動過夜。

將稠漿經由Supercel層過濾，將濾餅用水（2 0毫升 )及2 B E t〇Η ( 7毫升）淸洗，合倂的過濾液與冰醋酸（2 . 4毫升，2· 5克，41· 6毫莫耳）混合並在7 0 °C下加熱3 0分鐘，將混合物冷卻至〇 °C，並經由過濾收集固體，用異丙醇（5 0毫升）淸洗，並乾燥後得到3 · 2克產物（20毫莫耳，49%產量），此物質之 HPLC分析顯示9 9 · 7% (曲線下的面積）之3 —異丁蟇GABA，對掌異構物分析（HPLC)顯示此3 — 異丁基GABA是異構物之混合物：97·82%是所要的S -異構物（普瑞格貝林），且2 · 18%是不要的R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288128 經濟部智慧財產局員工 -消費合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明說明（31 ) 一異構物。 Β ·將（S) — 3 —氰基一 5 —甲基己酸之第三丁基銨鹽轉化成普瑞格貝林將S —氰基酸第三丁基銨鹽（根據實例2 Α製備， 97% S —異構物，8·0克，35.0毫莫耳）與氫氧化鉀（91%薄片，2·2克粗重，2·〇克淨重， 35 · 6毫莫耳）、水（15毫升）及2Β E t Ο Η ( 11毫升）加入含海綿鎳觸媒（Α - 7000 ’ 5克，水溼重）之PARR瓶內，將稠漿在室溫下的5 Ops i氫氣之PARR搖動器上搖動過夜。將稠漿經由Supercel層過濾，將濾餅用水（2 0毫升 )及2 B E t〇Η ( 7毫升）淸洗，合倂的過濾液與冰醋酸（4.1毫升，4.3克，71 .6毫莫耳）混合，所得的溶液加熱至7 0 °C後緩慢冷卻至室溫，然後將反應稠漿在0 °C至5 °C攪拌6小時並過濾，將固體用I P A ( 5 0毫升）淸洗並在真空爐中乾燥2天後得到固體重 3 · 4克（61 · 0%全部產量），HPLC分析顯示此產物是97 · 20% (面積）之3 -異丁基GABA,其中99 · 92%是所要的S -異構物（普瑞格貝林）。在經氬氣沖提之6 0 0毫升壓力反應器內加入3 —氰基一《5 -甲基己一 3 —烯酸第三丁基銨鹽（根據實例1A 製備，36克，159.1毫莫耳）及〔（尺，尺）一 MeDuPHOS〕Rh (C0D)+BF4~( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -34 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工->§-費合作社印製 1288128 A7 ___B7_ 五、發明說明（32 ) 〇.054克，0·0894毫莫耳），將反應器用氬氣加壓沖提（3x50ps i)，在1〇〇〇毫升反應器內加入360毫升甲醇，將甲醇用氬氣加壓沖提（3x50 p s i ),然後將甲醇加入含作用物及觸媒之反應器內，將溶液用氬氣加壓沖提（3 X 5 0 p s i )，然後將反應器用氫氣加壓至5 0 p s i並在2 7它至3 3°C下攪拌過夜，將氫氣壓釋放，並用氬氣沖提溶液，將溶液轉移至含氫氧化鉀（91%， 10· 3克，167毫莫耳）在90 毫升水的溶液之容器內，在真空下將溶液濃縮至約1 8 0 毫升，將濃縮後的溶液轉移至含海綿鎳A - 7 0 0 0 ( 12.0克，50%水溼重）之600毫升壓力反應器內，將溶液用氬氣加壓沖提（3 X 5 0 p s i ),然後將反應器用氫氣加壓至5 0 p s i並攪拌過夜，將氫氣壓釋放，將溶液用氬氣沖提並過濾，將濾餅用9 0毫升甲醇淸洗，將過濾液在真空下濃縮以去除甲醇，並加入7 2毫升異丙醇，將溶液加熱至6 5 t，加入冰醋酸（9 . 4毫升， 1 7 1毫莫耳），並將溶液加熱至7 3 °C ,將溶液快速冷卻至5 0 °C，然後緩慢冷卻至室溫，將稠漿冷卻至0 t至 5 t經3 · 5小時，將稠漿過濾，並將濾餅用異丙醇淸洗，將固體在4 5 °C之真空下乾燥後得到1 8 . 4克（7 3 %)普瑞格貝林之白色固體（99 · 89% S)。 •在經氬氣沖提之1 7 0升反應器內加入3 -氰基一 5 一甲基己一 3 —烯酸第三丁基銨鹽（根據實例1 A製備， 1〇公斤，44.2莫耳）及〔（R，R)— · I I-----— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 1288128 A7 __B7__ 五、發明說明（33 )

MeDuPHOS] Rh (COD) + BF4"( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 . 015公斤，0 · 0025莫耳），將反應器用氬氣加壓沖提（3x50ps i)，在170升蒸餾鍋內加入 1 0 0升甲醇，在真空下將反應器抽真空，然後用氬氣破壞真空，用氬氣將蒸餾鍋加壓至5 0 p s i後排氣，將此整個沖提過程再重複兩次，將甲醇加入含作用物與觸媒之反應器內，將溶液用氬氣加壓沖提（3x50ps i), 然後將反應器用氫氣加壓至5 0 p s i並在2 7 t至 3 3 °C下攪拌過夜，將氫氣壓釋放，並用氮氣沖提溶液，將溶液過濾至含氫氧化鉀（9 1 %，2 · 9公斤，經濟部智慧財產局員工肩費合作社印製 4 6 · 4莫耳）在2 5升水的溶液之1 7 0升蒸餾鍋內，使用5升甲醇淸洗傳輸管線，經由真空蒸餾將過濾液濃縮至體積爲5 0至6 0升，將此濃縮後的溶液轉移至含海綿鎳A— 7000 (5 · 0公斤，50%水溼重）之170 升反應器內，將溶液用氮氣沖提（3x50ps i ),然後將反應器用氫氣加壓至5 0 p s i並攪拌過夜，將氫氣壓釋放，將溶液用氮氣沖提，將溶液過濾至1 7 0升蒸餾鍋內，使用3 0升甲醇淸洗傳輸管線，經由真空蒸餾將過濾液濃縮至體積爲25至35升，然後加入30升異丙醇，經由真空蒸餾將溶液濃縮至約1 8升，加入異丙醇（ 2 0升）及水（5升），並將溶液加熱至6 0 °c至6 5 °C ，力入冰醋酸（2 · 9公斤，4 7 . 7莫耳），並將溶液加熱至迴流，加入水（8升）使成爲溶液，將溶液快速冷卻至5 0 °C，然後冷卻至一 5 t 土 5 t：經約3 · 5小時，將 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288128 A7 __ B7 _______五、發明說明（34 ) 此稠漿保持在一 5 °C 土 5 °C經約1 6小時，將固體過濾並用異丙醇（1 0升）淸洗，將固體在4 5 °C之真空下乾燥3 天得到4 · 0公斤（5 7 % )普瑞格貝林之白色固體（ 9 9.8 4 % S )。實例5 3 —氛基一5 —甲基己—3 烯酸（自由態酸）之氫化

COOH

觸媒 h2 MeOH

COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物質分子量毫莫耳 3-氰基-5-甲基己-3-烯酸 153 200毫克 1.307 [(S，S)-Me-BPE]Rh(C〇D) + BF4· 6 1 8.48 20 毫克 0.0327 (2.5莫耳％) 甲醇 4毫升氤氣 __ 50psi(4^)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i Λ 9 加1 媒動觸搖性下掌氣對氫將i 並 S ， P 醇 ο 甲 5 在之解。C 溶4 酸 2 己在態物由合自混將將由 •，經 A 中 '，液斯溶小成完是定測經應反且品樣析分 R Μ Ν 子質 9 是 1 酸· 己 ο 基C 氯量且當 ';/ 1%’々將 4 % 6 6 合混應反至加添胺乙三的升毫 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） -37- 1288128 A7 B7 五、發明說明（35 ) 物，並持續搖動5小時（2 4 t，5 0 p s i ),將反應混合物過濾，並將溶劑經由蒸發去除，經由質子N M R分析產物且顯示含約4 3%所要的（S ) — 3 —氰基一 5 -甲基己酸，95% e · e ·之S —對掌異構物。 B ·根據上述步驟使250毫克（1 · 6 34毫莫耳 )的3 —氰基一5 —甲基己一 3 —儲酸與氫氣（

Ops 在8 毫克（0.01364毫莫耳）的〔

S S) — Me — BPE〕Rh (COD) + BF4 —及經濟部智慧財產局員工 -消· 費合作社印製 0 · 023毫升（0 · 1634毫莫耳，0 · 1當量）之三乙胺存在下，在24t下的5毫升甲醇中反應經40小時，將反應混合物過濾，經由蒸發將溶劑去除，經由質子 NMR分析產物且顯示是7 1%的（S) — 3 -氰基一 5 一甲基己酸，84% e . e ·之S —對掌異構物。 C ·重複上述步驟，但是在反應混合物中沒有加入鹼，經由質子NMR分析產物且顯示是26%的（S)—3 一氰基—5 —甲基己酸，91% e · e ·之S —對掌異構物。 D·重複上述步驟，使200毫克（1 · 307毫莫耳）的3 —氰基一 5 -甲基己一 3 —烯酸與氫氣（

Ops 100小時）在10毫克（〇 · 01307 毫莫耳）的〔（S ，S) — Me — BPE〕Rh (C〇D )+ £F4 —存在下反應，經由質子NMR分析產物且顯示是82%的（S)— 3 —氰基一 5 —甲基己酸，56% e · e ·之S —對掌異構物。

Llll·----.---#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^91. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38- 經濟部智慧財產局員工—費合作社印製 1288128 A7 ______B7 _ 五、發明說明（36 ) E ·重複實例5D之步驟，但是將〇 · 1當量（ 0·02毫升，0·1307毫莫耳）的三乙胺添加至反應混合物，反應在1 6小時後停止，經由質子N M R分析產物且顯示是8 6%的（S) — 3 —氰基一 5 —甲基己酸 ,68% 6.6.之3—對掌異構物。 F ·重複實例5Ε之步驟，但是將1當量（〇 · 18 毫升，1·307毫莫耳）的三乙胺添加至反應混合物，反應在1 6小時後停止，經由質子N M R分析產物且顯示是92%的（S)— 3 —氰基一 5 —甲基己酸，56% e · e ·之S -對掌異構物。 G ·經由根據上述之一般步驟，使2 5 0毫克（ 1 · 634毫莫耳）的3 —氰基一 5 —甲基己一 3 —烯酸與氫氣（50ps i ，16小時，24°C)在12毫克（ 0.01634毫莫耳）的〔（R，R)—DIPAMP 〕Rh (COD) + BF4_存在下在甲醇（10毫升）中反應，得到51%的3—氰基一5—甲基己酸，72% e · e ·之R —對掌異構物。實例6 普瑞格貝林之再結晶將含0 · 6 %的（R )—對掌異構物之普瑞格貝林固體117公斤，735莫耳）與水（550升，4· 7 升/公斤普瑞格貝林）及異丙醇（1100升，9· 4升 /公斤普瑞格貝林）混合，將換何物加熱使固體溶解（約 L---r---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39 - 1288128 A7 B7 五、發明說明（37 ) 7 5 °C 士 5 °C )，趁熱過爐，並冷卻至0 °C ± 5 °C使產物結晶，在離心機上收集固體並用異丙醇淸洗，在3 5 °C至 4 5 t之真空下將溼的固體乾燥後硏磨，得到9 1 · 8公斤（7 8 · 5%)普瑞格貝林之白色結晶固體，對掌異構物比例是9 9 · 9 4 %之（S ) -對掌異構物（普瑞格貝林）及0 · 06%之（R) -對掌異構物。本發明及其製造與使用之方式及過程現經此全部、淸楚、簡潔及正確的項目說明，使與其相關的任何從事此項技藝者可了解其製造及用途，當然本發明之上述較佳具體實施例可經修改而沒有偏離在申請專利範圍中陳述之本發明的精神或範圍，爲了具體指出及明確地申請專利關於本發明之主題事項，下列申請專利範圍總結此專利說明。 --------^--I------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工 -消- 費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40-

Claims

1288128

附件3a: 申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製須請委黃明示，本案修正後是否變更原實質内容第9〇1〇ϊ221號專利申請案中文申請專利範圍無劃線替換本民國93年1月7日修正 1· 一種用於製備下式（S) — 3 —氰基一 5 一甲基己酸衍生物之方法：

其中X是C〇2H或C〇2_Y,且其中γ是陽離子選自鹼金屬及一級胺與二級胺之鹽中；該方法包括將下式烯烴

在對掌性觸媒存在下進行不對稱催化氫化作用，其中該對掌性觸媒爲如下式之對掌性D u P Η〇S配體之鍺複合物，

或爲如下式之對掌性Β Ρ Ε配體之鍺複合物本纸張尺度適用中國國家標準（CN>S ) Α4说格（2】〇Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂

1288128 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 R

或爲如下式之對掌性之D I P A Μ P配體之铑複合物

(請先閱讀背面之注意事項

本I) 其中R爲Ci—C6院基。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是 C 〇 2 - Y。 3 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中對掌性觸. 媒是（R，R ) - D u P Η ◦ S配體之铑複合物，此配體之化學式爲

R R 其中R是C 1 — C 6院基。 4 .根據申請專利範圍第3項之方法，其中對掌性觸媒是〔Rh (配體）（C〇D)〕BF4。 5 .根據申請專利範圍第3項之方法，其中R是甲基或乙基。本纸張尺度適用中國國家摞準（CN,S ) A4規格(210X 297公釐) ; 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ABCD 1288128 六、申請專利範圍 6 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中烯烴是E 異構物、或Z異構物、或E異構物與Z異構物之混合物。 7 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中陽離子是鹼金屬。 8 .根據申請專利範圍第7項之方法，其中鹼金屬是鉀。 9 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中陽離子是一級胺之鹽或二級胺之鹽。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之方法，其中胺是第三丁胺。 1 1 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中還包括首先將下式之羧酸酯 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 、\呑

其中R1是Cl — C6烷基，轉化成下式之羧酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Y是陽離子，選自鹼金屬及一級胺與二級胺之鹽中〇 .1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中R 1是乙基。 1 3 .根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中羧酸本紙張尺度適用中國國家標準（CN‘S ) A4規格（2】Ο X 297公釐） Q 1288128 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍鹽是在氫化前分離。 1 4 .根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中羧酸鹽是在氫化前當場製備。 1 5 .根據申請專利範圍第8項之方法，還包括將（ S) — 3 -氰基一 5 -甲基己酸羧酸鹽酸化而形成（S) 一 3 —氰基一 5 —甲基己酸。 16 .—種下式之化合物 H3C 其中X是c〇2h或C〇2 — Y，且其中Y是陽離子：，選自鹼金屬及一級胺與二級胺之鹽中。 1 7 . —種下式之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、\\一口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1是C 1 — C 6院基。 1 8 . —種用於製備下式化合物之方法 CC^R1 其中R1是C 1 — C 6院基’ 該方法包括將下式烯烴 H3C\p^CN CH3 ^C〇2Rl .1·· 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4規格（21GX 297.公釐） 1288128 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍在對掌性觸媒存在下進行不對稱催化氫化作用，其中該對掌性觸媒爲.如下式之對掌性D u Ρ Η〇S配體之铑複合物， R

<z> 或爲如下式之對掌性B P E配體之鍺複合物 R R

(請先閱讀背面之注意事項再本頁)

OMe 或爲如下式之對掌性之D I P A Μ P配體之铑複合物 MeO f 其中R爲C 1 — C 6院基。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中對掌性觸媒是（S，S ) — D u ρ Η〇S配體之鍺複合物，此配體之化學式爲、11

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R R ί T7 5 1288128 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其中R是C 1 — C 6院基。 2 Ο ·根據申sR專利車b圍第1 9項之方法，其中對掌性觸媒是〔R h (配體）（C〇D ) 〕b F 4。 2 1 ·根據申請專利範圍第1 9項之方法，其中R是甲基或乙基。 2 2 ·根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中r 1是乙基。 2 3 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中陽離子 Y是選自包括II +、與質子化一級或二級胺反應而形成的鹽、鹼土金屬及鹼金屬。 2 4 . —種下式化合物： (請先閲讀背面之注意事項再本買)

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Y是陽離子，選自鹼金屬及一級胺與二級胺之鹽中〇 2 5 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其還包括還原氰基而形成胺基，且當Y不是Η +時，經由與酸反應質子化而生產普瑞格貝林（pregabalin)。 2 6 · —種用於生產普瑞格貝林之方法，其包括在對掌性觸媒存在下不對稱氫化

其中Y是陽離子，選自鹼金屬及一級胺與二級胺之鹽中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） -6 - 1288128 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍，隨後還原氰基，並質子化成自由態酸，且其中該對掌性觸媒爲如下式之對掌性D u P Η〇S配體之鍺複合物， R

RR

或或爲如下式之對掌性B P E配體之铑複合物 R

或爲如下式之對掌性之D I P A Μ P配體之鍺複合物 MeOs

基烷 6 C I 1± C 爲 R 中其閲項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺波適用中國國家標準（CRS ) ( 2】0X 297公釐）