SK10782002A3

SK10782002A3 - Asymetrická syntéza pregabalínu

Info

Publication number: SK10782002A3
Application number: SK1078-2002A
Authority: SK
Inventors: Mark Joseph Burk; Om Prakash Goel; Marvin Simon Hoekstra; Thomas Frederick Mich; Thomas Arthur Mulhern; James Andrew Ramsden
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2002-11-06
Also published as: MXPA02007307A; HRP20020627B1; AP1438A; MA26869A1; WO2001055090A1; AP2002002588A0; US20030212290A1; PL203985B1; CN1396905A; JP2003520841A; PL357077A1; ATE261930T1; BG65560B1; IS2038B; MY127152A; EA200200642A1; CZ20022520A3; JP4886753B2; HN2001000010A; PT1250311E

Description

ASYMETRICKÁ SYNTÉZA PREGABALÍNU

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu výroby (S)-( + )-3(amínometyl)-5-metylhexanovej kyseliny (pregabalínu) asymetrickou syntézou. Pregabalín je vhodný na liečenie a prevenciu záchvatových ochorení, bolestí a psychotických porúch.

Doterajší stav techniky (S)-( + )-3-(Amínometyl)-5-metylhexanová kyselina je všeobecne známa ako pregabalín. Zlúčenina sa tiež nazýva kyselinou (S)-(+)-P-izobutyl-y-amínomaslovou, (S)-izobutyl-GABA a CI-1008.

Pregabalín sa uvádza vo vzťahu k endogénnemu inhibičnému nervovému mediátoru γ-amínomaslovej kyseline alebo GABA, ktorá je zapojená do regulácie neurónovej aktivity mozgu. Pregabalín má protizáchvatový účinok, ako opisuje Silverman a kol., patent US 5 563 175.

V súčasnej dobe sa tiež sledujú ďalšie indikácie pregabalínu (pozri. napr. Gugleitta a kol., patent US 6 127 418; a Singh a kol., patent US 6 001 876).

Záchvat je definovaný ako neprimeraná nesynchronizovaná neurónová aktivita, ktorá narúša normálnu funkciu mozgu.

Predpokladá sa, že záchvaty môžu byť kontrolované reguláciou koncentrácie nervového mediátoru GABA. Keď koncentrácia GABA v mozgu klesne pod medznú hladinu, vzniknú záchvaty (Karlsson a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053); Akonáhle sa hladina GABA v mozgu počas konvulzií zdvihne, záchvaty končia (Hayashi, Physiol. (Londýn), 1959; 145:570).

V dôsledku dôležitosti GABA ako nervového mediátoru a jeho účinku na konvulzivne stavy a ďalšie motorické dysfunkcie, boli vyskúšané rôzne postupy zvýšenia koncentrácie GABA v mozgu.

V jednom postupe, sa na zvýšenie koncentrácie GABA používajú zlúčeniny, ktoré aktivujú dekarboxylázu kyseliny Lglutamovej (GAD), pretože koncentrácie GAD a GABA kolísaj ú súbežne a zvýšené koncentrácie GAD majú za následok zvýšené koncentrácie GABA (Janssens de Varebeke a kol.,Biochem. Pharmacol., 1983; 32: 2751; Loscher, Biochem.Pharmacol., 1982; 31:837; Phillips a kol., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257).

Napr. racemická zlúčenina (±)-3-(aminometyl)-5metylhexanová kyselina (racemická izobutyl-GABA), ktorá je aktivátorom GAD, má schopnosť potláčať záchvaty s vyhnutím sa nežiadúcemu vedľajšiemu účinku ataxie.

Antikonvulzívny účinok racemickej izobutyl-GABA je primárne pripočítaný S-enantiomeru (pregabalínu). To znamená, že S-enantiomér izobutyl-GABA vykazuje lepší antikonvulzívny účinok ako R-enantiomér (pozri. napr. Yuen a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4:823).

Komerčná výhodnosť pregabalínu teda vyžaduje efektívny spôsob prípravy S-enantioméru v podstate bez R-enantioméru.

Na prípravu pregabalínu sa používajú rôzne spôsoby. Typicky sa syntetizuje racemická zmes a potom sa následne rozštiepi na jeho R- a S-enantioméry (pozri patent

US 5 563 175 na syntézu cez azidový medziprodukt).

Iný spôsob používa potenciálne nestabilné nitrozlúčeniny, zahŕňajúce nitrometán, a medziprodukt, ktorý sa redukuje na amín v silno exotermickej a nebezpečnej reakcii. Tato syntéza tiež používa bis(trimetylsilylamíd) litný v reakci, ktorá sa musí uskutočňovať. pri -78 °C (Andruszkiewicz a kol., Synthesis, 1989: 953).

Poslednou dobou sa racemát pripravuje malonátovou syntézou a Hofmannovou syntézou (patenty US 5 840 956; 5 637 767, 5 629 447 a 5 616 793). Podľa týchto spôsobov sa používa klasický spôsob štiepenia racemátu na získanie pregabalínu.

Klasické štiepenie zahŕňa prípravu soli s chirálnym štiepiacim činidlom na rozdelenie a vyčistenie žiadaného Senantioméru. To zahŕňa charakteristický postup výroby a tiež značné dodatočné náklady spojené so štiepiacim činidlom.

Môžeme uskutočniť čiastočnú recykláciu rozdeľovacieho činidla, ale vyžaduje to dodatočné spracovanie a náklady a tiež s tým spojenú tvorbu odpadu. Naviac, nežiadúci Renantiomér nemôže byč efektívne recyklovaný a je nakoniec vyradený ako odpad. Maximálny teoretický výťažok pregabalínu je teda 50 %, pretože len polovica racemátu je žiadaným produktom.

To znižuje efektívnu výkonnost výroby (množstvo , ktoré môže byť vyrobené pri danej kapacite reaktora), ktorá je súčasťou výrobných nákladov a kapacity.

Pregabalín bol syntetizovaný priamo pomocou niekoľkých rôznych syntetických schém. Jeden spôsob zahŕňa použitie nbutyllítia pri nízkej teplote (< 35 °C) za starostlivo kontrolovaných podmienok.

Táto syntetická cesta vyžaduje použitie (4R,5S)-4-metyl5-fenyl-2-oxazolidinónu ako chirálneho pomocného prostriedku na zavedenie stereochemickej konfigurácie požadovanej pri konečnom produkte (patent US 5 563 175).

Aj keď tieto všeobecné koncepcie poskytujú cieľovú zlúčeninu s vysokou enantiomérovou čistotou, nie sú praktické na veľkovýrobnú syntézu, pretože používaj í nákladné činidlá, ktoré sa obtiažne spracovávajú a tiež špeciálne kryogénne vybavenie, na dosiahnutie požadovanej pracovnej teploty.

Pretože sa pregabalín získava ako komerčný farmaceutický produkt, existuje potreba účinného, nákladovo efektívneho a bezpečného spôsobu na jeho veľkovýrobnú syntézu. Aby bol výnosný na priemyselnú výrobu, musí byť. tento postup vysoko enantioselektívny, napríklad, že je produkt vytvorený so značným nadbytkom správneho enantioméru.

Predmetom tohto vynálezu je poskytnutie takého spôsobu, a to asymetrického postupu hydrogenácie.

Asymetrické postupy hydrogenácie sú známe pre niektoré zlúčeniny. Burk a kol., ve WO 99/31041 a WO 99/52852, opisujú asymetrickú hydrogenáciu β-substituovaných a β,βdisubstituovaných derivátov kyseliny itakónovej za poskytnutia enantiomericky obohatených . 2-substituovaných derivátov kyseliny jantárovej.

Itakónové substráty majú dve karboxylové skupiny, ktoré poskytujú potrebnú sterickú a elektrónovú konfiguráciu na riadenie hydrogenácie na výrobu obohateného enantioméru.

Opisy uvádzajú, že formy soli vzorca RR'C=C (CO₂Me) CH₂CO₂ Y⁺ sú potrebné na získanie hydrogenovaných produktov majúcich minimálne 95% enantiomérový prebytok.

Podľa patentu US 4 939 288 asymetrická hydrogenácia nefunguje dobre na substrátoch, ktoré majú izobutylovú skupinu.

Teraz sme zistili, že izobutylkyanokarboxylová kyselina, soľ alebo esterový substrát vzorca iPrCH=C(CN)CH₂CO₂R môžu byt selektívne hydrogenované za poskytnutia enantiomericky obohateného nitrilového derivátu, ktorý môže byt následne hydrogenovaný na výrobu v podstate čistého pregabalínu.

Touto selektivitou sú obzvlášť prekvapivo dané dramatické rozdiely v sterickej konfigurácii a indukčné účinky nitrilového zvyšku v porovnaní s karboxylovou skupinou.

V skutočnosti v stave techniky nie je žiadny návod na úspešnú asymetrickú hydrogenáciu ľubovoľných kyanosubstituovaných karboxyolefínov tohto typu.

Podstata vynálezu

Predmetný vynález poskytuje účinný spôsob prípravy (S) -3(aminometyl)-5-metylhexanovej kyseliny (pregabalínu) .

Spôsob zahŕňa asymetrickú hydrogenáciu kyanosubstituovaného olefínu na výrobu kyanoprekurzoru (S)-3(amínometyl)-5-metylhexanovej kyseliny.

Spôsob ďalej zahŕňa reakciu na konverziu kyanového medziproduktu na (S)-3-(amínometyl)-5-metylhexanovú kyselinu.

Asymetrická syntéza (S)-3-(amínometyl)-5-metylhexanovej kyseliny tu opísaná, má za následok podstatné obohatenie pregabalínom v porovnaní s nežiadúcou (R)-3-(amínometyl)-5metylhexanovou kyselinou. R-enantiomér je produkovaný len ako malé percento konečného produktu.

Predmetný vynález ponúka niekoľko výhod oproti predchádzajúcim spôsobom výroby pregabalínu. Napríklad sa minimalizuje produkcia nežiadúceho R-enantioméru a následná likvidácia tohto odpadu.

Pretože S-enantiomér je vo výslednom produkte značne obohatený, asymetrický postup je viac účinný.

Okrem toho, tento spôsob nevyžaduje použitie nebezpečných nitrozlúčenín, nákladných chirálnych pomocných látok alebo nízke teploty, ktoré sú vyžadované v predchádzajúcich spôsoboch.

Okrem toho, na rozdiel od klasických postupov riešenia alebo cesty s chirálnou pomocnou látkou, ktoré vyžadujú stechiometrické množstvá chirálneho činidla, táto syntéza využíva substechiometrické množstvá chirálneho činidla ako katalyzátora.

Spôsob podľa tohto vynálezu tak má ako ekonomické výhody, tak výhody z hľadiska životného prostredia.

Podrobný opis vynálezu

Ako sa tu používa, výraz nižší alkyl alebo alkyl znamená priamy alebo rozvetvený uhľovodík, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov a zahŕňa napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, izobutyl, terc.-butyl, npentyl, n-hexyl a podobne.

Výraz aryl znamená aromatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má jeden kruh (napr. fenyl), viacnásobné kruhy (napr. bifenyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy, kde aspoň jeden je aromatický (napr. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl alebo fenantryl).

Arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými z alkylu, 0alkylu a S-alkylu, OH, SH, -CN, halogénu, 1,3-dioxolanylu, CF₃, N0₂, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NHCO-alkylu, - (CH₂)_raC0₂H,

- (CH₂) _mC0₂-alkylu, -(CH2)mSO₃H, -NH alkylu, -N(alkyl)₂,

- (CH₂)_mPO₃H₂, - (CH₂) _mP0₃ (alkyl) ₂, - (CH₂) _mSO₂NH₂ a

- (CH₂) _mS0₂NH - alkylu, kde alkyl je definovaný vyššie a m je 0, 1, 2 alebo 3,

Výhodnou arylovou skupinou je podľa tohto vynálezu fenyl. Typické substituované arylové skupiny zahŕňajú metylfenyl, 4metoxybifenyl, 3-chlórnaft-l-yl a dimetylamínofenyl.

Výraz arylalkyl znamená alkylový zvyšok (ako je definovaný vyššie) substituovaný arylovým zostatkom (tiež vyššie definovaný). Príklady zahŕňajú benzyl a 2-naftyletyl.

Opis všetkých článkov a referencií v tejto prihláške, vrátane patentov, je tu zahrnutý ako odkaz.

Tento vynález poskytuje efektívnu syntézu (S)-3(amínometyl)-5-metylhexanovej kyseliny (pregabalínu) . Táto syntéza je zobrazená nižšie v schéme 1,

Schéma

1. hubovitý nikel (kat.) Hj

->

2. HOAC

kde R¹ je nižší alkyl, aryl, arylalkyl alebo allyl; a Y je kationt, a výhodne H⁺, soľ primárneho alebo sekundárneho amínu, kov alkalickej zeminy, ako je terc-butyl amónny, alebo alkalický kov ako je sodík.

Ako je nakreslené v Schéme 1, kovová soľ 2 (kde Y je napríklad draslík) kyanoalkanovej kyseliny sa môže získať z kyanohexenoátového esteru la alebo lb postupnou asymetrickou hydrogenáciou a hydrolýzou esteru na voľnú kyselinu alebo soľ.

Následná redukcia nitrilu 2 bežnou hydrogenáciou s katalyzátorom ako je nikel, nasledovaná okyslením karboxylátovej soli poskytuje pregabalín.

Tieto kroky môžu byť eventuálne obrátené, takže substrátom pre asymetrickú hydrogenáciu je kyselina alebo soľ 4

kde X je CO₂H alebo CO₂'Y, a Y je kationt. Zlúčenina 4 môže existovať ako samostatný E alebo Z geometrický izomér alebo ako ich zmes.

Soli sa môžu vytvoriť reakciou voľnej kyseliny (X je CO₂H) so silnou bázou, ako je kovový hydroxid, napr. KOH. Alebo sa môžu soli vytvoriú napríklad so zvratným WH+, takým, ktorý je odvodený z amínu (W) alebo fosfínu (W).

Dáva sa prednosť primárnym Ο_χ.ι₀ alkylamínom a cykloalkylamínom, najmä tercbutylamínu. Terciárne amíny ako je trietylamín sa môžu tiež použiť.

Následná redukcia nitrilu 2 štandardnými spôsobmi, znova nasledovaná okyslením karboxylátovej soli, poskytuje pregabalín.

Vo všeobecnej syntéze pregabalínu podľa Schémy 1 kyanoolefínová zlúčenina la alebo lb podstupuje esterovú hydrolýzu a asymetrickú hydrogenáciu za vytvorenia požadovaného enantioméru 3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny alebo zodpovedajúcej karboxylátovej soli 2. Olefínovým substrátom môže byú jednotlivý E alebo Z geometrický izomér alebo ich zmes.

Následná redukcia nitrilu 2, nasledovaná okyslením karboxylátovej soli, poskytuje pregabalín.

Krok asymetrickej hydrogenácie sa uskutočňuje za prítomnosti chirálneho katalyzátora, výhodne rhodiového komplexu ligandu (R,R)-DuPHOS alebo (S,S)-DuPHOS, komerčne dostupného od Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) a Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Britain) (pozri patent US 5 532 395 a 5 171 892) .

Ligand má výhodne vzorec

chirálny DuPHOS chirálny DuPHOS kde R je nižší alkyl.

Výhodnými alkylovými skupinami pre R sú n-alkylové skupiny, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl. Preferovanými alkylovými skupinami pre R sú metyl alebo etyl.

Ďalšie katalyzátory, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú rhodiové komplexy chirálny BPE a chirálny DIPAMP, ktoré majú vzorce

R

chirálny ΒΡΕ

MeO

Tieto katalyzátory sú spravidla komplexované s 1,5cyklooktadiénom (COD). Tieto činidlá sú úplne opísané Burkom a kol. v J. Am. Chem. Soc., 1995; 117: 9375.

Asymetrická hydrogenačná reakcia sa uskutočňuje pod vodíkovou atmosférou a výhodne v protickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol alebo zmes týchto alkoholov s vodou.

Kyanohexanoátové východzie látky sú jednoducho dostupné (Yamamoto a kol., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985; 58:3397). Môžu sa pripraviť podľa Schémy 2, uvedenej nižšie,

Schéma 2

kde R¹ je definovaný vyššie v schéme 1 a R² je COCH₃ alebo CO₂alkyl.

V syntéze zlúčeniny la podľa Schémy 2, amínom katalyzovaná adícia akrylnitrilu (tj. Baylis-Hillmanova reakcia) na 2-metylpropanal poskytuje kyanoallylový alkohol.

Typické amíny používané na katalyzovanie kondenzácie zahŕňajú činidlá ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (Dabco).

Kyanoallylový alkohol je následne konvertovaný buď na alkyluhličitan (napr. reakciou s alkylhalo-formiátom ako je etylchlór-formiát) alebo na príslušný acetát (reakciou s acetanhydridom alebo acetylchloridom). Vznikajúci 2-(2metylpropyl)prop-2-ennitril je potom vystavený karbonylácii katalyzovanej paládiom za vytvorenia etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu la (napr. kde R¹ je metyl alebo etyl).

V jednom uskutočnení vynálezu, zobrazenom nižšie v schéme 3, sa najprv uskutočňuje asymetrická hydrogenácia na la (kde R¹ je napríklad etyl) na vytvorenie esteru (S)-3-kyano-5-etylhexanovej kyseliny 3.

Použitie chirálneho (S,S) hydrogenačného katalyzátora z bisfosfolánového radu, napr. [ (S, S)-Me-DuPHOS]Rh (COD)⁺BF₄' na esterových substrátoch (napr. R¹ je alkyl) poskytuje produkty obohatené požadovaným S-enantiomérom.

Ester 3 sa následne hydrolyzuje na kyselinu alebo soľ 2. Schéma 3 uvedená nižšie ukazuje tento syntetický postup, kde Y je definované vyššie pre Schému 1.

Zámenou katalyzátora [ (R, R)-Me-DuPHOS]Rh (COD)⁺BF₄' , je produkt hydrogenácie obohatený o etylester (R)-3-kyano-5metylhexanovej kyseliny. Tieto hydrogenačné postupy typicky umožňujú minimálne 90% konverziu substrátu a enantiomerové obohatenie o 20 až 25 % (s výhradou omylov).

Ďalšie obohatenie produktu môže byt uskutočnené selektívnou rekryštalizáciou s chirálnym štiepiacim činidlom, ako je opísané nižšie.

Schéma 3 h₃c ^CH3 TO₂Et (S)· asymetrická j hydrogenácia ^CH3 .^CO₂Et la hydrolýza ->-

Výhodné uskutočnenie vynálezu je znázornené v schéme 4, kde ester la sa najprv hydrolyzuje na sol 3-hexánovej kyseliny 4 (napr. 4a, ako je uvedené v schéme 4, kde Y je sodík alebo draslík).

Sol kyanohexanovej kyseliny 4a sa potom hydrogenuje na soľ 2. Soľ kyanohexanovej kyseliny sa môže izolovať alebo sa môže pripraviť in situ pred hydrogenáciou.

Schéma 4 uvedená nižšie zobrazuje toto výhodné uskutočnenie, kde Y je definované vyššie pre Schému 1.

Zvláštnym znakom hydrogenácie soli 4a je to, že žiadaný

S-enantiomér sa získa použitím chirálneho (R,R) katalyzátora z bisfosfolánového radu, napr. [ (R, R)-MeDuPHOSjRh (COD)⁺BF₄‘.

Toto predstavuje neočakávanú zmenu v absolútnej konfigurácii, v porovnaní s hydrogenáciou esterového substrátu la (Schéma 3).

Naviac enantioselektivita dosiahnutá pri hydrogenácii soli 4a je omnoho vyššia, typicky najmenej asi 95 % (s výhradou omylov).

Výber kationtu Y sa nejaví ako rozhodujúci, pozorované zrovnateľné enantioselektivity kationtami (napr. K⁺) a nekovovými kationtami (napr -butylamóniom).

pretože sú s kovovými tercBez obmedzenia teórií rozdielne vlastnosti substrátov la a 4a môžu pochádzať z väzbových interakcí medzi funkčnými skupinami každého substrátu a rhodiovým jadrom v katalyzátore, ktoré môžu striedavo pôsobiť smerom aj mierou povrchovej selektivity počas hydrogenácie olefínu. Pri hydrogenácii esteru la sa tak môže kyanosubstituent podieľať na pripojenie ku katalyzátoru. Tento efekt sa zdá byť takmer potlačený pri hydrogenácii soli 4a, v ktorej je väzba karboxylovou skupinou pravdepodobne dominantná.

Schéma 4

^CH3 ^CO₂Et la hydrolýza -— >

^CH3 ^CO₂‘Y

4a asymetrická hydrogenáci? --—

Ako ďalšie uskutočnenie vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca 4

v ktorom X je CO₂H alebo CO₂'Y, a kde Y je kationt opísaný vyššie v schéme 1. Tieto zlúčeniny sú vhodnými substrátmi v syntéze pregabalínu.

V d'alšom výhodnom uskutočnení vynálezu sa môže konečný produkt pregabalín selektívne rekryštalizovať s kyselinou (S)mandlovou na získanie ešte vyššieho obohatenia o požadovaný Senantiomér.

Vysoké hladiny (R)-enantioméru (až do najmenej 50 %) tak môžu byť odstránené klasickým štiepením pomocou soli kyseliny (S)-mandľovej (patent US 5 840 956, US 5 637 767) .

Vhodné rozpúšťadlá pre tieto selektívne rekryštalizácie zahŕňajú napríklad vodu alebo alkohol (napr. metanol, etanol a izopropanol a podobne) alebo zmes vody a alkoholu.

Obvykle sa používa prebytok kyseliny mandľovej. Je tiež známe, že mandľová kyselina sa môže používať v kombinácii s inou kyselinou.

Alebo pregabalín obsahujúci nízku hladinu (< 1 %) (R) enantioméru môže byť obohatený na > 99,9 % (S)-enantioméru jednoduchou rekryštalizáciou napr. z voda/izopropylalkoholu.

Pregabalín obsahujúci vyššiu hladinu (do 3,5 %) (R) enantioméru môže byť tiež obohatený jednoduchou rekryštalizáciou, napríklad z voda/izopropylalkoholu, aj keď sú obvykle na dosiahnutie > 99,9 % (S)-enantioméru potrebné postupné rekryštalizácie.

V podstate čistý pregabalín, ako sa tu používa, znamená aspoň asi 95 % (hmotnostné) S-enantioméru a nie viac ako asi 5 % R-enantioméru.

Nasledujúce podrobné príklady ďalej dokladajú jednotlivé uskutočnenia vynálezu. Tieto príklady nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu a nemajú tak byť vykladané.

Východzie látky a rôzne meziprodukty sa môžu získať z komerčných zdrojov, pripraviť z komerčne dostupných zlúčenín alebo pripraviť za použitia známych syntetických spôsobov známych odborníkom z odboru organickej chémie.

Prípravy východzích látok

3-Hydroxy-4-metyl-2-metylén-pentannitrií

250ml trojhrdlová banka s guľatým dnom s horným miešaním sa naplní 0,36 g (1,6 mmol) 2,6-di-terc-butyl-4-metylfenolu, 37 g (0,33 mol) 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktanu, 60 ml (0,66 mol) izobutyraldehydu, 52 ml (0,79 mol) akrylnitrilu a 7,2 ml (0,4 mol) vody.

Reakčná zmes sa mieša pri 50 °C počas 24 hodín, ochladí sa na 25 °C a naleje do roztoku 33 ml (0,38 mol) kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml vody. Produkt sa extrahuje 120 ml metylénchloridu.

Spojené vrstvy metylénchloridu sa koncentrujú rotačným odparením za získania 79,9 g (96,7 %) 3-hydroxy-4-metyl-2metylén-pentannitrilu vo forme žltého oleja (ktorý môže státím stuhnúť na bielu pevnú látku), 96,7 % (plocha pod krivkou) pomocou HPLC analýzy, ktorý sa môže použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

.2-Kyano-l-izopropyl-allyl-etylester kyseliny uhličitej

dusíkom premytá trojhrdlová banka s guľatým dnom s horným miešaním sa naplní 150 g (1,2 mol) 3-hydroxy-4-metyl2-metylén-pentannitrilu , 1,0 1 metylénchloridu a 170 ml (2,1 mol) pyridínu. Roztok sa ochladí na 10 až 15 °C v ľadovom kúpeli.

S pomocou ll deleného zlievacieho lievika sa pomaly pridáva zmes 0,5 1 metylénchloridu a 200 ml (2,1 mol) etylchlórformiátu, zatiaľ čo sa reakčná teplota udržiava na 20 °C ± 5 °C. Približne ďalšie dve hodiny sa reakčná zmes mieša pri 22 °C ± 3 °C.

Reakčný roztok sa naleje do 61 deliaceho lievika, ktorý obsahuje 200 ml (2,3 mol) kyseliny chlorovodíkovej a 1,25 1 vody. Nižšia organická vrstva sa znova premyje roztokom 60 ml (0,7 mol) HCl a 0,5 1 vody.

Organická vrstva sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého (30 g) , sfiltruje a koncentruje rotačným odparovaním za získania 226 g 2-kyano-1-izopropyl-allyletylesteru kyseliny uhličitej vo forme žltého oleja, ktorý sa môže použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

2-Kyano-l-izopropyl-allylester použitia acetylchloridu)

OAc ,CN kyseliny octovej (za

dusíkom premytá trojhrdlová banka s guľatým dnom s horným miešaním sa naplní 50 g (0,4 mol) 3-hydroxy-4-metyl18

2-metylén-pentannitrilu, 0,4 1 metylénchloridu a 80 ml (1 mol) pyridínu.

Roztok sa ochladí na 10 až 15 °C v ľadovom kúpeli. Za pomoci 500ml deleného zlievacieho lievika sa pomaly pridáva zmes 100 ml metylénchloridu a 43 ml (0,6 mol) acetylchloridu, zatiaľ čo sa reakčná teplota udržuje na 25 °C ± 5 °C. Približne ďalšiu hodinu sa reakčná zmes mieša pri 22 °C ± 3 °C.

Reakčný roztok sa naleje do 41 deliaceho lievika, ktorý obsahuje 85 ml (1,0 mol) kyseliny chlorovodíkovej a 750 ml vody. Nižšia organická vrstva sa znova premyje roztokom 20 ml (0,2 mol) HCI a 250 ml vody.

Organická vrstva sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého (20 g), sfiltruje a koncentruje rotačným odparovaním za získnia 66 g 2-kyano-l-izopropyl-allylesteru kyseliny octovej vo forme žltého oleja, ktorý sa môže použiú v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

2-Kyano-l-izopropyl-allylester kyseliny octovej (za použitia acetanhydridu)

Do 500ml štvorhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej horným miešadlom, teplotnou sondou, spätným chladičom a prívodom dusíka sa naplní acetanhydrid (40 ml, 0,45 mol)’. Tento roztok sa zahreje na 50 °C a po 35 minútach sa pridáva roztok 3-hydroxy-4-metyl-2-metylén-pentannitrilu (50 g, 0,40 mol) a 4-(dimetylamíno)pyridínu (1,5 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) . Udržiava sa teplota 50 až 63 °C bez vonkajšieho zahrievania.

Potom, čo je pridávanie dokončené, reakčná zmes sa 75 minút zahrieva pri 60 °C. Roztok sa ochladí na 3 0 °C a chladená reakčná zmes sa zriedi 30 ml terc-butylmetyléteru (MTBE) a 25 ml vody.

Táto zmes sa ochladí na 10 °C a pridá sa roztok 50% vodného hydroxidu sodného (37 g, 0,4 6 mol) zriedeného 45 ml vody za chladenia, ktoré udržiava teplotu na asi 15 °C.

Na nastavenie konečného pH sa po kvapkách pridáva 9,8 g (0,12 mol) 50% vodného hydroxidu sodného na konečné pH 9,4. Po pridaní 10 ml vody a 10 až 15 ml MTBE sa reakčná zmes fázuj e a separuj e.

Horná organická vrstva produktu sa oddelí a premyje 25 ml solného roztoku, vysuší pomocou síranu horečnatého a koncentruje vo vákuu za získania 63,7 g (95 %) 2-kyano-l-izopropyl-allylesteru kyseliny octovej vo forme svetlo žltého oleja.

Etyl - 3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát

CN

CO-jEt

Vysokotlakový reaktor s horným miešaním sa naplní 3,0 g (13,4 mmol) octanu paladnatého, 7,0 g (26,8 mmol) trifenylfosfínu a 226 g (0,92 mol) ropy obsahujúcej 2-kyano-1-izopropyl-allyl-etylester kyseliny uhličitej a 500 ml etanolu.

Pri 280 až 300 psi sa privádza oxid uhoľnatý a zmes sa zahrieva na 5 0 °C cez noc za miešania. Červenohnedý roztok sa filtruje cez celit na odstránenie pevných látok.

Filtrát sa koncentruje rotačným odparováním za získania 165 g hrubého žltého olejového produktu, etyl-3-kyano-5-metylhex-3-enoátu, ktorý má obsah 84 % (plocha), stanovené plynovou chromatografiou (GC), vo forme zmesi E a Z izomérov.

Hrubý produkt sa môže použiť. bez ďalšieho čistenia alebo sa prípadne prečistí vákuovou destiláciou (0,6 - 1,0 mm Hg pri 60 - 70 °C) za získania bezfarebného oleja, ktorý má obsah > 95% (plocha), stanovené pomocou GC.

Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (za použitia KBr)

Vysokotlakový reaktor s horným miešaním sa naplní octanom paladnatým (0,52 g, 2,3 mmol), trifenylfosfinom (0,65 g, 2,3 mmol), bromidom draselným (5,5 g, 4,8 mmol) a ropou obsahujúcou 2-kyano-l-izopropyl-allyl-etylester kyseliny uhličitej (240 g, 1,2 mol), trietylamín (2,2 g, 22 mmol), etanol 2B (45 ml) a acetnitril (200 ml) .

Pri 50 psi sa privádza oxid uholnatý a zmes sa zahrieva na 50 °C cez noc za miešania. Tlak reaktora sa uvoľní na 10 až 15 psi po asi 1, 3 a 6 hodinách a znova sa naplní oxidom uhoľnatým na 50 psi.

Reakčná zmes sa filtruje cez celit na odstránenie pevných látok. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a pridá sa 800 ml hexánu.·

Výsledná zmes	sa	dvakrát premyj e	500 ml	vody a	hexan sa
odstráni vo vákuu	za	získania 147 g	hrubého	etyl-3	-kyano-5-
metyl-hex-3-enoátu	vo	forme oleja.

Tento hrubý produkt sa prečistí frakčnou destiláciou (0,7 mm Hg pri 60 - 70 °C) .

Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (za použitia NaBr)

Vysokotlakový reaktor s horným miešaním sa naplní 0,5 g (0,5 mmol) tris(dibenzylidenacetón) paladnatého (0), 0,5 g (2,0 mmol) trifenylfosfínu, 0,5 g (5,0 mmol) .bromidu sodného,

4,5 ml (25,0 mmol) diizopropyletylamínu, 8,35 g (50,0 mmol) 2-kyano-l-izopropyl-allylesterom kyseliny octovej a 100 ml etanolu.

Privádza sa oxid uholnatý pri 40 až 50 psi, zmes sa zahrieva na 50 °C počas 24 hodín za miešania. Hnedý roztok sa filtruje cez celit na odstránenie pevných látok.

Filtrát sa koncentruje rotačným odparováním. Koncentrovaná reakčná zmes sa zriedi 150 ml metyltercbutyléteru a premyje vodou.

Rozpúšťadlo sa odstráni v rotačnom odparovači za získania 7,7 g hrubého žltého olejového produktu etyl-3-kyano-5-metylhex-3-enoátu (obsah 85 % podľa analýzy GC) , Hrubý produkt sa môže používať bez ďalšieho čistenia alebo sa môže eventuálne prečistiť vákuovou destiláciou (0,6 - 1,0 mm Hg pri

-70 °C).

Príklady uskutočnenia

Príklad 1

Syntéza solí kyseliny 3-kyano-5-metylhex-3-énovej

A. terc-Butylamoniová soľ kyseliny 3 -kyano-5-metylhex-3 énovej

1) LÍOH H₂O1HF

2) HCl

3) Bu^lNH₂/EtOAc

-+ ^NBu¹

Látka	MH	Množstvo	mmol
Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3 - enoát	181,24	20,02 g	110
LiOH H₂0	41,96	13,0 g	310
Te t rahydro f urán		75 ml
Voda		25 ml
Kyselina chlorovodíková (2N)		koľko je potrebné
Etyl-acetát		koľko je potrebné
terc-Butylamín	73,14	9,27 g	127

Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát (zmes E a Z izomérov) a hydrát hydroxidu litného sa suspendujú v zmesi tetrahydrofuránu a vody. Suspenzia sa intenzívne mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí na pH 2 (3N HCl) a extrahuje do etyl-acetátu (3 x 150 ml).

Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania hrubej kyseliny 3-kyano-5metylhex-3-énovej. Hrubá kyselina sa rozpustí v etyl-acetáte (400 ml) a pridá sa roztok terc-butylamínu v etyl-acetáte (20 ml) . Teplota roztoku vystúpi približne o 10 °C, ako hmota bielej kryštalickej pevnej zrazeniny.

Produkt sa odoberie filtráciou a vysuší vo vákuu. Výťažok 22,15 g, 97,0 mmol, 89 %.

Al. terc-Butylamónium-3-kyano-5-inetyl -hex-3-enoát (alternatívny spôsob)

Do primerane veľkej trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa naplní 50 g oleja obsahujúceho etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3enoát (29,9 g obsiahnutej hmotnosti, 165 mmol).

Roztok KOH (91%, 10,2 g, 165,1 mmol) v 50 ml vody sa viac ako 20 minút nalieva do roztoku esteru a roztok sa nechá ďalšiu jednu hodinu miešať. Doplní sa voda (50 ml) a roztok sa koncentruje na 80 ml vo vákuu.

Vodný roztok sa premyje pomocou MTBE (100 ml) . Roztok obsahujúci produkt s MTBE sa koncentruje vo vákuu.

Vzniknutý olej sa rozpustí v izopropylalkohole (58 ml) a heptane (85 ml) a tento roztok sa filtruje cez celit. Filtračný koláč sa premyje zmesou izopropylalkoholu (58 ml) a heptánu (85 ml) .

terc-Butylamín sa doplní do roztoku za vytvorenia hustej gélovitej suspenze. Suspenzia sa zahreje pri refluxe na získanie roztoku. Roztok sa nechá pomaly ochladít na teplotu miestnosti.

Vzniknutá suspenzia sa chladí 1,5 hodiny na 0 až 5 °C, potom sa filtruje a premyje zmesou izopropylalkoholu (50 ml) a heptanu (150 ml) .

Pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 4 5 až 50 °C za získania 23,1 g (62 %) terc-butylamónium-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou E a Z izomérov.

Z izomér sa môže získať, vo viac ako 95% izomérnej čistote rekryštalizáciou z izopropylalkoholu a heptanu.

B. Draselná soľ kyseliny 3-kyano-5-metylhex-3-énovej

KOH/MeOH --->-

CO₂Et

Látka	Zdroj	MH	Množstvo	mmol
Etyl-3 -kyano- 5-metyl- hex- -3-enoát	PD 61966X130	181,24	90,8 g	501
Hydroxid draselný 85%	Aldrich	56,11	33,1 g .	501
Metanol	Fisher		90 ml
terc-Butylmetyléter	Fisher		900 ml

Hydroxid draselný sa rozpustí v metanole (70 ml) a pridá sa do rýchlo miešaného etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu (zmes E a Z geometrických izomérov) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržiavala pod 45 °C.

Zvyšný metanolový hydroxid draselný sa vypláchne do zmesi dodatočným metanolom (2 x 10 ml). Zmes sa 1 hodinu zahrieva na 45 °C a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, počas tohto času sa vytvorí kryštalická pevná látka. Do zmesi sa pomaly za intenzívneho miešania pridá terc-butylmetyléter (600 ml).

Pevná látka sa odoberie na vrstve frity filtra, premyje terc-butylmetyléterom (3 x 100 ml) a vysuší za získania zlúčeniny z názvu. Výťažok 83,9 g, 439 mmol, 88 %.

Príklad 2

Asymetrická hydrogenácia solí 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny

A. terc- Butylamóniová soľ (S) -3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny

[(ÄJ?)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄‘ ”—ζ—

MeOH

Látka	MH	Množstvo	mmol
terc-Butylamóniová sol' 3- kyano-5- -metylhex-3-énovej kyseliny	226,33	19,0 g	84
[ (R, R) -MeDuPHOS]Rh (COD) BF₄‘	604	49,6 mg	0,082
Metanol	32	200 ml
Vodík	2	44 psi (3 bar)

Banka s guľatým dnom sa naplní terc-butylamóniovou soľou

3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny (z Príkladu 1) a [(R,R)MeDuPHOSjRh (COD)⁺BF₄' pod dusíkovou atmosférou.

Odkysličený metanol sa pridá stiekačkou a roztok sa odkysličí opakovaným čiastočným odsávaním a znova naplní dusíkom.

600ml PARR tlaková nádoba sa trikrát prečistí vodíkom natlakováním a uvoľnením tlaku. Nádoba sa potom zahreje na 55 °C.

Roztok substrátu a katalyzátora sa premiestni do reaktora kanylou a nádoba sa znova prečistí vodíkom pred konečným natlakováním na 3 bar (44 psi). Začne miešanie a zaháji sa absorpcia vodíka.

Nádoba sa opakovane natlakuje na tlak 3 bar, dokiaľ. sa nezastaví absorpcia vodíka (asi 45 minút). Po miešaní pod tlakom pri 55 °C, ktoré trvá ďalšiu hodinu, sa preruší zahrievanie. Akonáhle sa reaktor zahreje na teplotu miestnosti, tlak vodíka sa uvoľní, nádoba sa prečistí dusíkom a reakčná zmes sa prenesie do banky s guľatým dnom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania hrubého produktu.

Odeberie sa malá vzorka a konvertuje sa na (S)-3-kyano-5metylhexanovú kyselinu spracovaním s vodnou chlorovodíkovou kyselinou a extrakciou do dichlórmetánu.

GC analýza ukazuje 100% konverziu na redukovaný kyanoalkan s 95 % (S) (s výhradou omylov).

B.

Draselná soľ (S) -3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny (substrát pre katalyzátor (S/C) pomer 1000/1)

[(ÄJ?)-MeĎuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄' ->

^H2

MeOH ,CN

’CO<⁺K

Látka	MH	Množstvo	mmol
Draselná soľ 3-kyano-5- -metylhex-3-énovej kyseliny	191,3	11,03 g	57,7
[(R,R) - -MeDuPHOS]Rh (COD) BF₄‘	604	11 mg v 10 ml MeOH	18,2 x 10³ S/C = 1000 ^htn’/hm.
Metanol	32	100 ml
Vodík	2	60 psi (4 bar)

Sklenený valec sa naplní draselnou soľou 3-kyano-5metylhex-3-énovej kyseliny (z Príkladu 1B) a metanolom a vloží sa do 600ml PARR hydrogenačnej nádoby.

Nádoba sa prečistí dusíkom a potom vodíkom pomocou pretlakovania na 60 psi a miešaním počas 10 minút na zaistenie úplného vyrovnania plynov a uvoľnením tlaku pri piatich cykloch. Nádoba sa zahreje na 45 °C a pomocou striekačky sa pridá roztok [ (R, R) -MeDuPHOS]Rh (COD) BF₄' v odkysličenom metanole (11 mg v 10 ml) . Nádoba sa opäú prečistí vodíkom a potom sa natlakuje na 60 psi za miešania.

Pravidelne sa pridáva vodík na udržanie tlaku medzi 50 a psi. Absorpcia vodíka sa zastaví po 120 minútach. Po 2 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, tlak sa uvoľní a odstráni sa rozpúšťadlo za získania hrubého produktu.

Odeberie sa malá vzorka a okyslí sa IN HCI na získanie (S)-3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny. GC analýza ukazuje > 99% konverziu s 96,7 % S izoméru (s výhradou omylov).

C. Draselná soľ kyseliny (S) -3-kyano-5-metylhexanovej (substrát pre katalyzátor (S/C) pomer 3200/1, 640 mmol)

[(WMeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄‘

MeOH

Látka	MH	Množstvo	mmol
3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát draselný	181,2	123 g	640
[ (R, R) -MeDuPHOSjRh (COD) ⁺BF₄‘	604	123 mg	0,204
Metanol	32	1015 ml
Vodík	2	60 psi (4 bar)

Sklenený valec sa naplnil 3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom draselným (z Príkladu IB) , a metanolom (1000 ml) . Valec sa vložil do 21 PARR hydrogenačnej nádoby.

Nádoba sa prečistila dusíkom a potom vodíkom pomocou natlakovania na 60 psi a uvoľnenia tlaku pri piatich cykloch. Nádoba sa zahriala na 45 °C.

Pomocou striekačky sa pridal roztok [(R,R)MeDuPHOSjRh (COD)⁺BF₄’ v odkysličenom metanole (15 ml). Nádoba sa opäť trikrát prečistila vodíkom, potom sa natlakovala na 65 psi a zahájilo sa miešanie. Pravidelne sa pridával vodík na udržanie tlaku medzi 50 a 65 psi.

Absorpcia vodíka skončila po 2,5 hodinách, nádoba sa ochladila na teplotu miestnosti a nechala sa miešať cez noc. Tlak sa uvoľnil, zmes sa preniesla do banky a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania produktu.

Odobrala sa malá vzorka a konvertovala sa na metyl (S) kyano-5-metyl-hex-3-enoát. Analýza plynovou chromatografiou ukázala > 99% konverziu 97,5 % (s výnimkou omylov).

D. terc-Butylamóniová soľ (S) -3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny (S/C pomer 2700/1, 557 mmol)

CN [(Ä,Ä)-McDuPHOS]Rh(COD)^: BF/

ΟΟ·,*⁺Η₃ΝΒι/ h₂

MeOH

Látka	MH	Množstvo	mmol
terc-Butylamónium-3-kyano-5- -metyl-hex-3-enoát	226,33	125,8 g	557
[(R, R) -MeDuPHOS]Rh (COD)⁺BF₄’	604	125 mg	0,082
Metanol	32	200 ml
Vodík	2	50-65 psi

Sklenený valec sa naplnil terc-butylamónium-3-kyano-5 metyl-hex-3-enoátom a metanolom (1000 ml) . Valec sa vložil do 21 PARR hydrogenačnej nádoby.

Nádoba sa prečistila dusíkom a potom vodíkom pomocou natlakovania na 60 psi a uvoľnením tlaku pri piatich cykloch. Nádoba sa potom zahriala na 45 °C. Pomocou striekačky sa pridal roztok [ (R, R)-MeDuPHOS]Rh (COD)⁺BF₄' v odkysličenom metanole (15 ml) . Nádoba sa opät trikrát prečistila vodíkom; potom sa natlakovala na 65 psi a zahájilo sa miešanie.

Pravidelne sa pridával vodík na udržanie tlaku medzi 50 a 65 psi. Absorpcia vodíka skončila po 4 hodinách, potom po ďalšej 1 hodine sa nádoba ochladila na teplotu miestnosti a nechala sa miešat cez noc. Tlak sa uvoľnil, zmes sa preniesla do banky a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za získania produktu.

Odobrala sa malá vzorka a konvertovala sa na metyl-(S)kyano-5-metyl-hex-3-enoát reakciou s metanolom a IN HCI. GC Analýza ukázala > 99% konverziu 97,7 % (s výnimkou omylov).

E. Draselná soľ 3-kyano-5-metylhexanove j kyseliny vytvorená in situ z etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu

CO₂Et

1) KOH/H.,O/MeOH —^::-—>

2) [(Ä_TÄ)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄H-, MeOH

,CN 'CO₂'⁺K

Látka	MH	Množstvo	mmol
Etyl-3-kyano-5-metyl-hex- 3-enoát	181,2	10,81 g	59,7
Hydroxid draselný		11,68 ml	58,4
[ (R, R) -MeDuPHOS]Rh (COD) BF₄‘	604	18,0 mg	29,8 x 10'³
Metanol	32	120 ml
Voda	18	18 ml
Vodík	2	60 psi (4 bar)

Sklenený valec sa naplní etyl-3-kyano-5 -metyl-hex-3enoátom (východzia látka pripravená vyššie), metanolom (100 ml) a vodou (18 ml) . Za miešania sa pridá hydroxid draselný. Valec sa vloží do 600ml PARR hydrogenačnej nádoby. Nádoba sa prečistí dusíkom a potom vodíkom pomocou natlakovania na 60 psi a uvoľnenia tlaku pri 5 cykloch. Nádoba sa potom zahreje na 55 °C.

Pomocou striekačky sa pridá roztok [(R,R)MeDuPHOS]Rh (COD)⁺BF₄ v odkysličenom metanole (18,0 mg vo 20 ml). Nádoba sa opáč prečistí vodíkom, potom sa natlakuje na 60 psi za miešania. Pravidelne sa pridáva vodík na udržanie tlaku medzi 50 a 60 psi.

Absorpcia vodíka končí po 5 hodinách. Po ďalšej 1 hodine sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a tlak sa uvoľní. Zmes sa prenesie do banky a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania produktu.

Odoberie sa malá vzorka a konvertuje sa na (S)-kyano-5metylhexanovú kyselinu reakciou s IN kyselinou chlorovodíkovou. GC analýza ukazuje > 98,7% konverziu na požadovanú kyanoalkanovú soľ s 96,6 % S izoméru (s výnimkou omylov).

Príklad 3

Hydrogenácia etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu

Cti

CC^Et [(R_?R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄· —₂-*

MeOH

CN

CO₂Et

Látka	MH	Množstvo	mmol
Etyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoát	181	0,36 g	2,00
[ (R, R) -Me-DuPHOS]Rh (COD) BF₄'	604	1,2 mg	2 x 10'³
Metanol		5 ml
Vodík		60 psi

A. Reakcia sa uskutočňuje v 50ml mikroreaktore vybavenom vstrekovacou priehradkou a ventilom. Mikroreaktor sa používa v spojení so skleneným valcom. Metanol sa odkysličí štyrmi cyklami čiastočného odsávania a znova naplnením dusíkom za miešania.

Valec naplnený etyl-3-kyano- 5-metyl-hex-3-enoátom a magnetickou miešacou tyčinkou sa umiestni do mikroreaktora a mikroreaktor sa postupne skompletuje. Vodíková atmosféra sa zavedie troma cyklami pretlakovania nádoby vodíkom a uvoľnením tlaku. Pridá sa metanol (4 ml) a nádoba sa potom umiestni do olejového kúpeľa na miešaciu platničku pri 60 °C a nechá sa dôjsť na rovnovážnu teplotu (vnútorná teplota asi 45 °C) .

Malá Schlenkova skúmavka sa naplní [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD)⁺BF₄' a zavedie sa dusíková atmosféra štyrmi cyklami čiastočného odsávania a znova naplnením dusíkom.

Katalyzátor sa rozpustí v metanole, tak aby sa získal roztok obsahujúci 1,2 mg katalyzátora v 1 ml rozpúšťadla.

Jeden mililiter roztoku katalyzátora sa pomocou striekačky pridá do mikroreaktora.

Nádoba sa opäť prečistí pretlakovaním vodíkom na 60 psi a uvoľnením tlaku po ďalšie štyri cykly. Nádoba sa potom natlakuje na 60 psi a prebieha miešanie., dokiaľ sa neusúdi, že absorpcia vodíka skončila (asi 3 hodiny). Reaktor sa vyberie z olejového kúpeľa a nechá sa ochladiť. Potom sa uvoľní tlak a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. GC analýza ukazuje 99% konverziu, 22,7 % (R) (s výnimkou omylov).

B. Podľa všeobecného postupu z Príkladu 3.1 sa rozpustilo

200 mg (1,190 mmol) metyl-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátu v 3 ml metanole a zreagovalo s vodíkovým plynom (60 psi) v prítomnosti 43 mg (0,06 mmol) [(R,R)-Me-DuPHOSjRh (COD)⁺BF₄' na poskytnutie 10% konverzie na metyl-3-kyano-5-metyl-hexanoát, ktorý má 33 % (R) (s výnimkou omylov).

Príklad 4

Syntéza pregabalínu

A. Konverzia draselnej soli (S)-3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny na pregabalín

S-kyano kyselina, draselná soľ (pripravená ako je opísané v príklade 2B, 94,9 % S izoméru, 8,0 g, 41,4 mmol) sa naplní spolu s hydroxidom draselným (91%, vločkový, 44,0 mg celková hmotnosť, 40,0 mg čistá hmotnosť, 0,7 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (t. j. denaturovaný s toluénom) (10 ml) do PARR banky obsahujúcej hubovitý niklový katalyzátor (A-7000, Activated Metals and Chemicals, Inc., P.O.Box 4130, Severville, TN 37864, 5 g, namočený vodou).

Suspenzia sa pretriasa na PARR trepačke pod vodíkom pri 50 psi pri teplote miestnosti cez noc.

Suspenzia sa filtruje cez doštičku zo Supercelu. Filtračný koláč sa prepláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (7 ml) .

Spojený filtrát sa zmieša s ľadovou kyselinou octovou (2,4 ml, 2,5 g, 41,6 mmol) a 3 0 minút zahrieva na 70 °C. Zmes sa ochladí na 0 °C a pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje izopropanolom (50 ml) a vysuší za získania 3,2 g produktu (20 mmol, 49% výťažok).

HPLC analýza látky ukazuje 99,7 % (plocha pod krivkou) 3izobutyl GABA. Enantiomérová analýza (HPLC) ukazuje 3-izobutyl GABA ako zmes izomérov:

97,82 % je požadovaný S-izomér (pregabalín) a 2,18 % je nežiadúci R-izomér.

B. Konverzia terc-butylamóniovej soli (S) -3-kyano-5metylhexanovej kyseliny na pregabalín terc.-Butylamóniová soľ S-kyano kyseliny (pripravená alebo opísaná v príklade 2A, 97 % S-izoméru, 8,0 g, 35,0 mmol) sa naplní spolu s hydroxidom draselným (91%, vločkový, 2,2 g celková hmotnost, 2,0 g čistá hmotnost, 35,6 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (11 ml) do PARR banky obsahujúcej hubovitý niklový katalyzátor (A-7000, 5 g, namočený vodou).

Suspenzia sa pretriasa na PARR trepačke pod vodíkom pri psi pri teplote miestnosti cez noc.

Suspenzia sa filtruje cez doštičku zo Supercelu. Filtračný koláč sa prepláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (etanol denaturovaný s toluénom) (7 ml).

Spojený filtrát sa nasýti ľadovou kyselinou octovou (4,1 ml, 4,3 g, 71,6 mmol). Vzniknutý roztok sa zahrieva na 70 °C a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti.

Reakčná suspenzia sa potom mieša 6 hodín pri 0 až 5 °C a filtruje sa. Pevná látka sa prepláchne pomocou IPA (50 ml) a suší sa 2 dni vo vákuovej sušiarni za získania pevnej látky, ktorá váži 3,4 g (61,0% celkový výťažok).

HPLC analýza určuje produkt ako 97,20% (plocha) 3izobutyl GABA, z čoho je 99,92 % požadovaného S-izoméru (pregabalín).

Argónom prečistený 600ml tlakový reaktor sa naplní tercbutylamónium-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom (pripravený, ako je opísané v príklade IA, 36 g, 159,1 mmol) a [(R, R) -MeDuPHOSjRh (COD)BF₄ (0,054 g, 0,0894 mmol). Reaktor sa tlakovo prečistí argónom (3 x 50 psi).

Do 1000mi reaktora sa nadávkuje 360 ml metanolu. Metanol sa tlakovo prečistí argónom (3 x 50 psi). Metanol sa potom naplní do reaktora obsahujúceho substrát a katalyzátor. Roztok sa tlakovo pročistí argónom (3 x 50 psi) a potom sa reaktor natlakuje na 50 psi vodíkom a mieša sa cez noc pri 27 až 33 °C.

Tlak vodíka sa uvoľní a roztok sa prečistí argónom.

Roztok sa prenesie do nádoby obsahujúcej roztok hydroxidu draselného (91%, 10,3 g, 167 mmol) v 90 ml vody.

Roztok sa koncentruje na asi 180 ml vo vákuu. Koncentrovaný roztok sa prenesie do 600ml tlakového reaktora obsahujúceho hubovitý nikel A-7000 (12,0 g, 50% vodná vlhkosť). Roztok sa prečistí argónom (3 x 50 psi) a potom^! sa reaktor tlakuje na 50 psi vodíkom a mieša cez noc.

Tlak vodíka sa uvoľní. Roztok sa prečistí argónom a filtruje. Filtračný koláč sa premyje 90 ml metanolu. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na odstránenie metanolu a doplní sa 72 ml izopropylalkoholu.

Roztok sa zahreje na 65 °C. Doplní sa ľadová kyselina octová (9,4 ml, 171 mmol) a roztok sa zahreje na 73 °C. Roztok sa rýchle schladí na 50 °C, potom sa pomaly ochladí na teplotu miestnosti. Suspenzia sa chladí 3,5 hodiny na 0 až 5 °C.

Suspenzia sa filtruje a koláč sa premyje i z opropy1a1koholom.

Pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 45 °C za získania 18,4 g (73 %) pregabalínu vo forme bielej pevnej látky (99,89 % S).

Argónom prečistený 1701 reaktor sa naplní terc-butylamónium-3-kyano-5-metyl-hex-3-enoátom (10 kg, 44,2 mol, pripravený ako je opísané v príklade IA) a [(R,R)-MeDuPHOS]Rh (COD) BF₄ (0,015 kg, 0,0025 mol). Reaktor sa tlakovo prečistí argónom (3 x 50 psi).

Do 1701 destilačného prístroja sa naplní 100 1 metanolu.

Reaktor sa odsaje vo vákuu a potom sa vákuum preruší argónom. Destilačný prístroj sa natlakuje na 50 psi argónom a potom odvzdušní. Celý čistiaci postup sa dvakrát opakuje.

Metanol sa naplní do reaktora obsahujúceho substrát a katalyzátor. Roztok sa tlakovo prečistí argónom (3 x 50 psi) a potom sa nádoba natlakuje na 50 psi vodíkom a mieša sa cez noc pri 27 až 33 °C.

Tlak vodíka sa uvoľní a roztok sa prečistí dusíkom. Roztok sa filtruje do 1701 destilačného prístroja obsahujúceho roztok hydroxidu draselného (91%, 2,9 kg, 46,4 mol) v 25 1 vody. 51 premytie metanolom sa používa na vyčistenie prívodného potrubia.

Filtrát sa koncentruje na objem 50 až 60 1 vákuovou destiláciou. Tento koncentrovaný roztok sa prenesie do 1701 reaktora obsahujúceho hubovitý nikel A-7000 (5,0 kg, 50% vodná vlhkosť). Roztok sa prečistí dusíkom (3 x 50 psi) . Potom sa reaktor natlakuje na 50 psi vodíkom a mieša cez noc.

Vodíkový tlak sa uvoľní a roztok sa prečistí dusíkom. Roztok sa prefiltruje do 1701 destilačného prístroja a filter a potrubie sa prepláchnu 30 1 metanolu. Filtrát sa koncentruje vákuovou destiláciou na objem 25 až 35 1 a potom sa doplní 30 1 izopropylalkoholu. Roztok sa koncentruje vákuovou destiláciou na 18 1.

Izopropylalkohol (20 1) a voda (5 1) sa doplní a roztok sa zahreje na 60 až 65 °C. Doplní sa ľadová kyselina octová (2,9 kg, 47,7 mol) a roztok sa zahreje pri refluxe.

Pridá sa voda (8 1) na vytvorenie roztoku . Roztok sa rýchle ochladí na 50 °C a potom sa chladí na -5 °C ± 5 °C viac ako 5,5 hodiny.

Suspenzia sa udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 10 hodín a potom sa filtruje a premyje izopropylalkoholom (10 1). Rozpúšťadlom navlhčený filtračný koláč sa dá do 1701 destilačného prístroja, nasleduje voda (20 1) a izopropylalkohol (40 1).

Suspenzia sa zahreje pri refluxe na vytvorenie číreho roztoku, ktorý sa prefiltruje do 1701 reaktora.

Roztok sa rýchlo schladí na 50 °C a potom sa viac ako 3,5 hodiny chladí na -5 °C ± 5 °C. Suspenzia sa udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 16 hodín.

Pevná látka sa odfiltruje a premyje izopropylalkoholom (10 1) . Pevná látka sa suší 3 dni vo vákuu pri 45 °C za získania 4,0 kg (57 %) pregabalínu vo forme bielej pevnej látky (99,84 % S).

Príklad 5

Hydrogenácia 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny (voľná kyselina)

CN katalyzátor

Έ00Η

CN

MeOH

COOH

Látka	MH	Množstvo	mmol
3-kyano-5-metylhex-3-enová kyselina	153	2 00 mg	1,307
[ (S, S) -Me-BPE]Rh (COD) ⁺BF₄'	618,48	20 mg	. 0,0327 (2,5 mol. %)
Metanol		4 ml
Vodík		50 psi (4 bar)

A. Voľná hexanová kyselina sa rozpustila v metanole a do roztoku sa pridal chirálny katalyzátor. Zmes sa pretriasala 19 hodín pri 24 °C pod dusíkom pri 50 psi.

Vzorka sa analyzovala protónovou NMR a reakcia sa určila za kompletnú z 24 %, s kyanohexanovou kyselinou majúcou 95 % (S) (s výnimkou omylov).

Jedno ekvivalentné množstvo (0,18 ml) trietylamínu sa pridalo do reakčnej zmesi a ďalších 5 hodín pokračovalo pretriasanie (24 °C, 50 psi) . Reakčná zmes sa filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením.

Produkt sa analyzoval protonóvou NMR a ukázalo sa, že obsahuje asi 45 % požadovanej (S)-3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny, ktorá má 95 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).

C. Postup uvedený vyššie pokračoval reakciou 250 mg (1,634 mmol) 3-kyano-5-metylhex-3-énovej kyseliny s vodíkom (50 psi) za prítomnosti 8 mg (0,01634 mmol) [ (S, S)-Et-BPE]Rh (COD)⁺BF₄ a 0,023 ml (0,1634 mmol, 0,1 ekv.) trietylamínu v 5 ml metanolu pri 24 °C počas 4 0 hodín. Reakčná zmes sa sfiltrovala, rozpúšťadlo sa odstránilo odparením a protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je 71% (S)-3-kyano-5-metylhexanová kyselina s 84 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).

D. Vyššie uvedený postup sa opakoval, okrem toho, že sa do reakčnej zmesi nepridala žiadna báza. Protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je 26% (S)-3-kyano-5-metylhexanová kyselina s 91 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).

E. Postup uvedený vyššie pokračoval reakciou 200 mg (1,307 mmol) (S) -3-kyano-5-metyl-3-hexanovej kyseliny s vodíkom (50 psi, 100 hodín) za prítomnosti 10 mg (0,01307 mmol) [(S,S) -Et-DuPHOS]Rh (COD)⁺BF₄’.

Protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je 82% (S)-3kyano-5-metylhexanová kyselina s 56 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).

F. Zopakoval sa postup z Príkladu 5D, až na to, že sa pridal 0,1 ekv. (0,02 ml, 0,1307 mmol) trietylamínu do reakčnej zmesi. Reakcia sa po 16 hodinách zastavila a ukázalo sa, že produktom je 86% (S)-3-kyano-5-metylhexanová kyselina s 68 % S-enantio'méru (s výnimkou omylov) .

G. Zopakoval sa postup z Príkladu 5E, okrem toho, že sa pridal 1 ekv. (0,18 ml, 1,307 mmol) trietylamínu do reakčnej zmesi a reakcia sa po 16 hodinách zastavila. Protónovou NMR sa ukázalo, že produktom je z 92 % konvertovaný na (S)-3-kyano-5-metylhexanovú kyselinu, ktorá má 56 % S-enantioméru (s výnimkou omylov).

H. Podľa všeobecných postupov uvedených vyššie zreagovalo 250 mg (1,634 mmol) (S)-3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny s vodíkom (50 psi, 16. hodín, 24 °C) za prítomnosti 12 mg (0,01634 mmol) [ (R, R) -DIPAMPjRh (COD) ⁺BF₄ v metanole (10 ml) za získania 51% 3-kyano-5-metylhexanovej kyseliny, ktorá má 72 % R-enantioméru (s výnimkou omylov).

, 1 <

Príklad 6

Rekryštalizácia pregabalínu

Pevný pregabalín (117 kg, 753 mol) obsahujúci 0,6 % (R) enantioméru sa zmiesi s vodou (550 1; 4,7 1/kg pregabalínu) a izopropylalkoholom (1100 1, 9,4 1/kg pregabalínu).

Zmes sa zahreje na rozpustenie pevných látok (asi 75 °C ± 5 °C) , sfiltruje za horúca a ochladí na 0 °C ± 5 °C na kryštalizáciu produktu. Pevná látka sa zhromaždí na odstredivke a prepláchne izopropylalkoholom.

Vlhká pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 35 až 45 °C a potom sa melie za získania 91,8 kg (78,5 %) pregabalínu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. Pomer enantiomérov je 99,94 % (S)-enantioméru (pregabalín) a 0,06 % (R)-enantioméru.

Vynález a spôsob a postup výroby a ich použitie sú teraz opísané v takých úplných, jasných, stručných a presných pojmoch, aby to umožňovalo každému odborníkovi z odboru, ktorého sa to týka, uskutočniť a použiť to isté. Rozumie sa, že predchádzajúce opisuje výhodné uskutočnenia tohto vynálezu a môžu tu byť uskutočnené modifikáce bez odchýlenia sa od podstaty alebo rozsahu uvedeného vynálezu, ktorý je vyložený v patentových nárokoch. Vedľa obzvlášť zdôraznenej a zretelne vyzdvihnutej podstaty riešenia považovanej za vynález, tento opis uzatvárajú nasledujúce nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy derivátu (S) -kyano-5-metylhexanovej kyseliny všeobecného vzorca ^H3'^C\|X^/^CN ^CH3 v ktorom X je CO₂H alebo CO₂'Y a kde Y je kationt; spôsob zahŕňa asymetrickú katalytickú hydrogenáciu alkénu všeobecného vzorca za prítomnosti chirálneho katalyzátora.
2. Spôsob podľa nároku 1, kde X je CO₂Y.
3. Spôsob podľa nároku 1, kde chirálnym katalyzátorom je ródiový komplex (R,R)-DuPHOS ligandu, kde ligand má v ktorom R je alkyl.
4. Spôsob podľa nároku 3, kde chirálnym katalyzátorom je [Rh (ligand) (COD)]BF₄.
5. Spôsob podľa nároku 3, kde R je metyl alebo etyl.
6. Spôsob podľa nároku 1, kde alkén je E izomér alebo Z izomér alebo je zmesou uvedených geometrických izomérov.
7. Spôsob podľa nároku 1, kde kationtom je alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy.

8 . Spôsob podľa draslík. nároku 7, kde alkalickým kovom je 9. Spôsob podľa nároku primárneho amínu alebo 1, soľ kde kationtom je soľ sekundárneho amínu. 10. Spôsob podľa nároku 9, kde amín je terc-butylamín. 11. Spôsob podľa nároku 1, ktorý ďalej zahŕňa najprv

konverziu karboxylového esteru všeobecného vzorca v ktorom R¹ je alkyl na karboxylátovú soľ všeobecného vzorca kde Y je kationt.
12. Spôsob podľa nároku 11, kde R¹ je etyl.
13. Spôsob podľa nároku 11, kde karboxylátová soľ sa izoluje pred hydrogenáciou.
14 .

Spôsob podľa nároku 11, kde karboxylátová soľ sa pripraví in situ pred hydrogenáciou.
15.

Spôsob podľa nároku 8, karboxylátovej soli kyseliny na vytvorenie kyseliny.

ďalej zahŕňajúci okyslenie (S)-3-kyano-5-metylhexanovej (S)-3-kyano-5-metylhexanovej
16 .

Zlúčenina všeobecného vzorca h₃c

CH, ^X

CN v ktorom X je CO₂H alebo CO₂'Y a kde Y je kationt
17 .

Zlúčenina všeobecného vzorca .CN 'co₂r v ktorom R¹ je alkyl.
18 .

Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom R¹ je alkyl, spôsob zahŕňa asymetrickú katalytickú hydrogenáciu alkénu všeobecného vzorca za prítomnosti chirálneho katalyzátora.
19. Spôsob podľa nároku 18, kde chirálnym katalyzátorom je ródiový komplex (S,S)-DuPHOS ligandu, kde ligand má všeobecný vzorec v ktorom R je alkyl.
20. Spôsob podľa nároku 19, kde chirálnym katalyzátorom je [Rh (ligand) (COD) ]BF₄ .

21 . Spôsob podľa nároku 19, kde R je metyl alebo etyl. 22 . Spôsob podľa nároku 21, kde R¹ je etyl. 23 . Spôsob podľa nároku 1, kde kationt Y je vybraný zo

skupiny pozostávajúcej z H⁺, soli vytvorenej reakciou protonova.ného primárneho alebo sekundárneho amínu, kovu alkalickej zeminy a alkalického kovu.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorej Y je kationt.
25. Spôsob podľa nároku 1, ktorý ďalej zahŕňa redukciu kyanoskupiny na vytvorenie aminoskupiny, a keď je Y iné ako H⁺, protonáciu reakciou s kyselinou na výrobu pregabalínu.
26. Spôsob prípravy pregabalínu, zahŕňajúci asymetrickú hydrogenáciu ch₃ \-0Y II . o kde Y je kationt, za prítomnosti chirálneho katalyzátora, nasledovanou redukciou kyanoskupiny a protonáciou voľnej kyseliny.