UA75584C2 - Спосіб одержання прегабаліну та проміжних сполук, проміжні сполуки - Google Patents
Спосіб одержання прегабаліну та проміжних сполук, проміжні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA75584C2 UA75584C2 UA2002065143A UA2002065143A UA75584C2 UA 75584 C2 UA75584 C2 UA 75584C2 UA 2002065143 A UA2002065143 A UA 2002065143A UA 2002065143 A UA2002065143 A UA 2002065143A UA 75584 C2 UA75584 C2 UA 75584C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyano
- acid
- pregabalin
- solution
- hydrogen
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical class CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title abstract description 48
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- -1 amino compound Chemical class 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C#N)=CC(C)C IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- AYXMYGSHXCYJBM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methylpent-2-enenitrile Chemical class CCC(C#N)=CC(C)C AYXMYGSHXCYJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 2
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LUBUODPHZAMXSV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(C#N)C(O)=O LUBUODPHZAMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-M 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- XEAIHUDTEINXFG-SNAWJCMRSA-N methyl (e)-hex-3-enoate Chemical compound CC\C=C\CC(=O)OC XEAIHUDTEINXFG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenoic acid Chemical compound CCC\C=C\C(O)=O NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFYQLSPBFLIHX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(CN)C(O)=O ZQFYQLSPBFLIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOQLGHPOMORQZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-methylhex-3-enoic acid Chemical compound CC(C)C=CC(C#N)C(O)=O DAOQLGHPOMORQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanohexanoic acid Chemical compound CCCCC(C#N)C(O)=O CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQLWNAWEPKOLB-UHFFFAOYSA-N 2-methylhex-3-enoic acid Chemical compound CCC=CC(C)C(O)=O XTQLWNAWEPKOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl cyanoformate Chemical compound CC(C)COC(=O)C#N POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhex-3-enoic acid Chemical compound CC(C)C=C(C#N)CC(O)=O HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMLUQVUARAJKK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-methylidenepentanenitrile Chemical compound CC(C)C(O)C(=C)C#N YYMLUQVUARAJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1NC(=O)OC1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 238000005712 Baylis-Hillman reaction Methods 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060002900 Filamin Proteins 0.000 description 1
- 102000013366 Filamin Human genes 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YPJHNVOLWRBDQA-UHFFFAOYSA-N cyano hex-2-enoate Chemical compound CCCC=CC(=O)OC#N YPJHNVOLWRBDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)CC(C#N)CC(C)C BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- NDBIVYRNOHBUKT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-methylbutan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C(C)C NDBIVYRNOHBUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFYKZKISJBGVMR-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-2-amine Chemical compound CCNC(C)CC KFYKZKISJBGVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M potassium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound [K+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)[NH3+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб одержання (S)-(+)-3-(амінометил)-5-метилгексанової кислоти (прегабаліну) або її солі шляхом асиметричного синтезу гідрогенуванням, а також інтермедіати, придатні для виготовлення прегабаліну. Прегабалін придатний для лікування або запобігання нападам, болю та психотичних розладів.
Description
ну, протонованого вторинного аміну, лужного ме- 20. Спосіб за п.19, який відрізняється тим, що талу і лужноземельного металу. хіральним каталізатором є (Кп(ліганд)"«СОС)|ВР»х. 17. Сполука формули 21. Спосіб за п.19, який відрізняється тим, що Е є
Ну фан метилом або етилом. вай 22. Спосіб за п.21, який відрізняється тим, що ВЕ!
СН» Х є етилом. ? 23. Сполука формули де Х є СОН або СО2-У, а У є катіоном. СМ 18. Спосіб одержання прегабаліну, що включає се взаємодію алкену формули 4 ніс ОМ со, ве і де К! є С1-Се алкілом. со,в 24. Сполука формули у присутності хірального каталізатора з гідрогеном ит з одержанням естеру карбоксильної кислоти фор- сн, о мули со,
І М де У є катіоном.
В 25. Спосіб одержання прегабаліну, який включає т й відновлення ціаногрупи похідної (5)-3-ціано-5- со,в з метилгексанової кислоти, одержаної за способом де В! є Сі-Сеє алкілом; за п.1, з утворенням аміногрупи, та, коли У є ін- перетворення естеру карбоксильної кислоти на шим, ніж Ня, протонування взаємодією з кисло- карбоксильну сіль формули тою.
НЄ рем 26. Спосіб одержання прегабаліну, який включає
Ви : асиметричне гідрогенування ! Зооох, по и де У є катіоном; сн, відновлення ціаногрупи карбоксильної солі з утво- с-оу ренням аміносполуки та, коли МУ є іншим, ніж Н", І
Твоя в яший відроняється тим, що 2 У є катіоном,
Мральним каталізатором с родієвий комплек СТ дновлення ЦК рути т п ротонування (5,5)-ВиРНОЗ5 ліганду, який має формулу до вільної кислоти.
Ь в. де К є Сі-Свє алкілом.
Винахід стосується способу одержання (5)-(--)- контролювати регуляцією концентрації нейротран-
З-(амінометил)-5-метилгексанової кислоти (прега- смітера ГАМК. Коли концентрація ГАМК знижуєть- баліну) в асиметричному синтезі. Прегабалін при- ся нижче порогового рівня у мозку, починаються датний длялікування і запобігання приступів, болю приступи (Кагізб5оп еї аї., Віоспет. РПаптасої, та психотичних розладів. 1974; 23:3053), коли рівень ГАМК підвищується у (5)-(4)-3-(амінометил)-5-метилгексанова /кис- мозку під час конвульсії, приступи завершуються лота відома в загальному як прегабалін. Цю спо- ІНауавні. Рнузіо! (І опадоп), 1959; 145: 570). луку також називають //(5)-(-)-р-ізобутил-у- Через важливість ГАМК як нейротрансмітеру, і аміномасляна кислота (ГАМК), (5)-ізобутил-ГАМК, через її дію на конвульсивні стани, та інші моторні та СІ-1008. Прегабалін пов'язаний з ендогенним дисфункції, різноманітні способи було отримано інгібіторним нейротрансмітером у-аміномасляною для підвищення концентрації ГАМК у мозку. Згідно кислотою або ГАМК, яка приймає участь у регуля- з одним з підходів, сполуки, що активують декар- ції нейронної активності мозку. Прегабалін має боксилазу І-глютамінової кислоти (ДГК), було ви- активність, що стримує приступи, (як описано користано для підвищення концентрації ГАМК,
Біїмегтап еї аі, Патент США Ме5, 563, 1751. Інші оскільки концентрації ДГК та ГАМК змінюються ознаки прегабаліну також було нещодавно вияв- паралельно, і в результаті підвищення концентра- лено (див., наприклад, Сидіїена еї а!І., Патент США цій ДГК підвищуються концентрації ГАМК
Моб,127,418; та біпдп еї аІ., Патент США Меб, 001, |Чапвзеп5 де Магереке еї аї., Віоспет. РНагтасої, 876). 1983; 32:2751; І о5спег, Віоспет. РНаптасої, 1982;
Приступ - це надлишкова несинхронізована 31:837; РПйЇре еї аї., Віоспет. РНагтасої., 1982; нейронна активність, що руйнує нормальну функ- 31:2257)|. Наприклад, рацемічна сполука (х5)-3- цію мозку. Раніше вважали, що приступи можна (амінометил)-5-метилгексанова кислота (рацеміч-
на ізобутил-ГАМК), яка є активатором ДГК, може його синтезу у великих масштабах виробництва. стримувати приступи, уникаючи небажаної побіч- Для того, щоб він став доступним для комерційно- ної дії атаксії. го виготовлення, такий спосіб має бути більш ена-
Антиконвульсивна дія рацемічної ізобутил- нтіоселективним, наприклад, якщо продукт отри-
ГАМК є першою ознакою 5-енантіомеру (прегаба- мано з суттєвим надлишком коректованого ліну). Ось чому, 5-енантіомер ізобутил-ГАМК про- енантіомеру. Ціль даного винаходу - забезпечити являє кращу антиконвульсивну активність, ніж К- такий спосіб, а саме, спосіб асиметричного гідру- енантіомер І|див., наприклад, Уцеп еї а!., Віоогдапіс вання. 8 Медісіпа! Спетівігу Генег5, 1994; 4:823). Таким Способи асиметричного гідрування відомі для чином, комерційна придатність прегабаліну потре- деяких сполук. (Вигк еї аїЇ., в УМО 99/31041 та УМО бує ефективного способу для отримання 5- 99/528521| описують асиметричне гідрування похід- енантіомеру, по суті вільного від К-енантіомеру. них В-заміщеної та В,В-дизаміщеної ітаконової ки-
Декілька способів було використано для одер- слоти для отримання похідних енантіомерно зба- жання прегабаліну. Звичайно, рацемічну суміш гаченої 2-заміщеної янтарної кислоти. Ітаконові синтезують і тоді розкладають на її К- та 5- субстрати мають дві карбоксильні групи, які забез- енантіомери (дивись патент США Ме5, 563, 1751, печують необхідну стеричну та електронну конфі- для синтезу через азидний інтермедіат. Згідно з гурацію для того, щоб направити гідрування на іншим способом використовують потенційно не- отримання збагаченого енантіомеру. В описі опи- стабільні нітросполуки, включаючи нітрометан, та сується, що форми солі формули інтермедіат, який відновлено до аміну в потенцій- вАС-С(СО2Ме)СНгСО»"У необхідні для одер- но екзотермічній та небезпечній реакції. Для син- жання продуктів гідрування, що мають щонаймен- тезу також використовують ше 9595 енантіомерний надлишок. б/с(триметилсиліламід)літію в реакції, яку мають Згідно (з патентом США Ме4,939,288| асимет- проводити при -78"С (Апаги5лКіемліс» еї аї.. ричне гідрування не спрацьовує на субстратах, що
Зупіпезі5, 1989: 953). Нещодавно, рацемат було мають ізобутилову групу. Ми нещодавно виявили, одержано "малонатним» синтезом та синтезом що ізобутилціано карбонова кислота, сіль або ес-
Гофмана (Патенти США МоМе5, 840, 956; 5, 637, тер субстрату формули ІРГСНАС(СМ)СНоСО»В - 767; 5, 629, 447; та 5, 616, 793). Класичний спосіб можна селективно гідрувати для отримання енан- розділення рацемату використовують для одер- тіомерно збагаченого похідного нітрилу, який мож- жання прегабаліну згідно з цими способами. Кла- на потім гідрувати для отримання по суті чистого сичне розділення полягає у виготовленні солі за прегабаліну. Ця селективність є особливо несподі- допомоги хірального розділювального засобу для ваною тим, що дає ефективну різницю у стеричній виділення та очищення бажаного 5-енантіомеру. конфігурації та індуктивній дії нітрильної групи,
Це потребує затрат на значну обробку, а також порівняно з карбоксильною групою. Насправді, з значних додаткових витрат, пов'язаних з розділю- рівня техніки невідомо про успішне асиметричне вальним засобом. Часткове відтворення отрима- гідрування будь-якого ціанозаміщеного карбокси- ного розділювального засобу можливе, але це льного олефіну цього типу. потребує додаткової обробки й витрат, а також Даний винахід стосується ефективного спосо- пов'язаного з цим утворення відходів. Більш того, бу одержання (5)-3--амінометил)-5- небажаний -енантіомер не можна ефективно метилгексанової кислоти (прегабаліну). Спосіб відтворювати і тому його в кінці необхідно відкину- полягає в асиметричному гідруванні ціано- ти як відходи. Максимальний теоретичний вихід заміщеного олефіну для отримання ціано- прегабаліну є 5095, оскількилише половина раце- попередника (5)-3-(амінометил)-5-метилгексанової мату є бажаним продуктом. Це зменшує ефектив- кислоти. Спосіб, крім того, полягає у реакції для ну продуктивність способу (кількість, яку можна перетворення ціано-інтермедіату у (5)-3- отримати у наявному об'ємі реактору), яка є ком- (амінометил)-5-метилгексанову кислоту. Асимет- понентом виробничих витрат та продуктивності. ричний синтез (5)-3-(амінометил)-5-
Прегабалін було синтезовано безпосередньо метилгексанової кислоти, описаної тут, призводить різними схемами синтезу. Один спосіб полягає у до суттєвого збагачення прегабаліну, на відміну використанні н-бутиллітію при низьких температу- від небажаної (К)-3-(амінометил)-5- рах («35"С) в умовах ретельного регулювання. метилгексанової кислоти. К-енантіомер отриму-
Цей шлях синтезу потребує використання (4К,55)- ютьлише як малий процент кінцевого продукту. 4-метил-5-феніл-2-оксазолідинону як хірального Даний винахід забезпечує декілька переваг, допоміжного засобу для уведення стереохімічної над відміну від попередніх способів отримання конфігурації, що є бажаною у кінцевому продукті прегабаліну. Наприклад, обробка для видалення
Іпатент США Ме5.563,175|. Таким чином, хоча ці небажаного РК-енантіомеру та подальше утилізу- загальні стратегії забезпечують потрібну сполуку вання відходів зменшується до мінімуму. Оскільки високої енантіомерної чистоти, вони не є практич- 5-енантіомер більш збагачений у кінцевому проду- ними для синтезу у великому масштабі виробниц- кті, асиметричний підхід є більш ефективним. Крім тва, оскільки потребують дорогих реагентів, з яки- того, даний спосіб не потребує використання не- ми важко мати справу, а також специфічне безпечних нітросполук, дорогих хіральних допомі- кріогенне устаткування для досягнення необхідних жних засобів, або низьких температур, як потребу- температур. вали цього попередні способи. Крім того, на
Оскільки прегабалін - це комерційний фарма- відміну від класичних способів розділення або хі- цевтичний продукт, потреба існує у достатньому, рального допоміжного шляху, який потребує стехі- більш ефективному, та безпечному способі для ометричних кількостей хірального засобу, у цьому синтезі використовують суб-стехіометричні кілько- с см сті хірального засобу як каталізатору. Таким чи- ве ном, цей спосіб згідно з винаходом має економічні св І та придатні для навколишнього середовища пере- зх 4 ваги. де Х є СОН чи СО2-Х, а У є катіон. Сполука 4
Як використано тут, термін "нижчий алкіл" або може існувати як окремий Е або 7 геометричний "алкіл" означаєлінійний або розгалужений гідрока- ізомер або їх суміш. Солі можна отримати реакці- рбон, що має 1-6 атомів карбону, і містить, напри- єю вільної кислоти (Х є СО2Н) з сильною основою, клад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, як-то гідроксид металу, наприклад, КОН. Як варі- етор.-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н- ант, сіль можна отримати з, наприклад, протиїону гексил, та подібні їм. УМУНя, як такого, що походить від аміну (М/) або
Термін "арил" означає ароматичну карбоцик- фосфіну (М). Первинні Сч-1о алкіламіни та циклоа- лічну групу, що має одне кільце (наприклад, фе- лкіламіни є бажаними, зокрема, трет-бутиламін. ніл), багато кілець (наприклад, дифеніл), або бага- Третинні аміни, як-то триетиламін, можна також то конденсованих кілець, в яких щонайменше одне використовувати. | знову, подальше відновлення
Є ароматичним (наприклад, 1,2,3,4- нітрилу 2 стандартними способами, за наступним тетрагідронафтил, нафтил, антрил, або фенант- окисненням карбоксилатної солі, дає прегабалін. рил). Арильна група може бути незаміщеною або У загальному синтезі прегабаліну згідно з заміщеною 1-3 замісниками, вибраними з алкілу, Схемою 1 сполуку ціаноолефіну Та або 15 підда-
О-алкілу та 5-алкілу, ОН, 5Н, -СМ, галогену, 1,3- ють гідролізу естеру та асиметричному гідруванню диоксоланілу, СЕз, МО», МН, МНСНз, М(СНвЗ)», для утворення бажаного енантіомеру 3З-ціано-5-
МНОО-алкілу, -(СНг)тСО»Н, -«(СНг)тСОг-алкілу, - метилгексанової кислоти або відповідної карбок- (СНг)теОзН, -МН алкілу, -М(алкіл)г, -(СНг)тРОзнаь, - силатної солі 2. Олефіновий субстрат може бути (СНг)тРОз(алкіл)», -(СНг)т5О2МН», та - окремим Е або 7 геометричним ізомером або їх (СнНг)тоО2МН-алкіл, де алкіл визначено вище, а т сумішшю. Подальше відновлення нітрилу 2, з на- є 0, 1, 2, або 3. Кращою арильною групою згідно з ступним окисненням карбоксилатної солі, дає пре- винаходом є феніл. Звичайні заміщені арильні габалін. групи містять метилфеніл, 4-метоксидифеніл, 3- Асиметричне гідрування здійснюють у присут- хпорнафт-1-ил, та диметиламінофеніл. ності хірального каталізатору, краще родієвого
Термін "арилалкіл" означає алкільну групу (як комплексу (К,к)-ОРНОЗ або (5,5)- вище визначено), заміщену арильною групою (та- ОиРНО:ліганду, комерційного доступного за до- кож як визначено вище). Приклади містять бензил помоги зігет СпПпетіса!5, Іпс. (7 МийКеп Умау, та 2-нафтлетил. Мембригуроїї, МА 01950-4098) та СпПігоїесп
Усі статті та вставки, включаючи патенти, уве- Тесппоюогу Гітйей (Сатбріідде Зсієпсе Раїк, дені у цю заявку посиланнями. Сатргідге, Сгеаї Війаійп) |див. патенти США
Даний винахід забезпечує ефективний синтез МеМе5,532,395 та 5,171,892|.ліганд бажано має (5)-3-(амінометил)-5-метилгексанової кислоти формулу (прегабаліну). Цей синтез описано на Схемі 1, ни- х 5 і г в в «т» я жче. А щей тр --й ви ча -ї
Схема 1 КА. А чи й А І Н р;
ЯК овеоуисм ках ке Еса й м р й а хіральний ПОРНО храпенив ПевВОК
Ин :Тубчатнй де В є нижчий алкіл. Бажаними алкіловими й бпорткиіх Раш Мб титр, групами для К є н-алкілові групи, як-то, наприклад, шо С ро метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил.
Нут ом ши Котов Бажанішими алкіловими групами для Б є метил
Кк Її. Й І Претабитін або етил. Інші каталізатори, які можна використо- ши вувати, містять родієві комплекси хірального-ВРЕ ї ї - де В' є нижчий алкіл, арил, арилалкіл або та хірального-ДІРАМР, що мають формули : аліл; а У є катіоном, і переважно Не, сіллю пер- ат, г, винного або вторинного аміну, як-то трет- х Я шій бутиламонію,лужноземельного металу аболужного я . зву миши ! металу, як-то натрію. | | щ ря КА та я Ж.
Як показано на схемі 1, сіль металу 2 (де У є Кк З Ов : калій, наприклад) ціаноалканової кислоти можна - одержати з естеру ціаногексеноату 1а або 16 пос- бе ! лідовним асиметричним гідруванням та гідролізом хівальний РЕ зірвльннй ДРАМ? естеру у вільну кислоту або сіль. Подальше відно- І , М ! влення нітрилу 2 шляхом гідрування з каталізато- Такі каталізатори в загальному йдуть у ком- ром, як-то нікель, з наступним окисненням карбок- плексі з 1,5-циклооктадієном (ЦОД). Ці засоби де- силатної солі, дає прегабалін. Як-варіант, ці етапи тально (описано Вик еї аї., іп У. Ат. Спет. зос., можна обернути таким чином, що субстратом для 1995; 17:9375). І асиметричного гідрування є кислота або сіль 4 Реакцію асиметричного гідрування проводять в атмосфері водню і краще у протонному розчин- нику, як-то метанол, етанол, ізопропанол, або су-
міш таких спиртів з водою. Бажане втілення винаходу представлено на
Вихідні матеріали, що містять ціаногексеноат, Схемі 4, де естер 1а вперше гідролізують у сіль 3- (наприклад, Та) вже є доступними (Мататоїо еї гексенової кислоти 4, (наприклад, 4а як показано а!., ВШ! Спет. бос. Чар., 1985;58:33971. Їх можна на Схемі 4, де У є натрій або калій). Сіль ціаногек- одержати згідно Схеми 2, нижче, санової кислоти 4а потім гідрують у сіль 2. Сіль
Схема 2 ціаногексанової кислоти 4а можна виділити, або вус Щі пк ок | можна отримати іп 5йи до гідрування. На Схемі 4 зер раб 7 боку т нижче представлено це бажане втілення, де У є як на ій пишний я я описано вище на Схемі 1. Характерною ознакою 7. 7 37 ї гідрування солі 4а є те, що бажаний 5-енантіомер - 2 одержують, використовуючи хіральний (КК) вок нс ій нео, НК икеорсМ каталізатор з групи біфосфолатів, наприклад м зу с рр кН щі КА А)-Ме-ОиРНОЗІНН(СОВ) ВЕ». Це показує не- тик В сою функ дк? тес сподівану зміну в абсолютній стереохімії, якщо
Снухскоснюва Су СНУ і їх порівнювати з гідруванням естерового субстрату де Кі є як визначено вище у Схемі 1, а Ко є 1а (Схема 3). Крім того, енантіоселективність, до-
СОСсН» або СОгалкіл. сягнута при гідруванні солі 4а, є набагато вищою,
У синтезі сполуки 1а згідно Схеми 2, ката- звичайно щонайменше приблизно 9595 е.з. Вибір лізоване аміном додавання акрилонітрилу (тобто, катіону М не є критичним, оскільки порівнювальні реакція Бейліса-Хіллмана) до 2-метилпропанолу енантіоселективності спостерігали на катіонах дає ціаноаліловий спирт. Звичайні аміни, що вико- металів (наприклад, Ки) та неметалевих катіонах ристовують для каталізування конденсації, містить (наприклад, трет-бутил амоній). Не будучи зв'яза- засоби, такі як 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан (Да- ним з теорією, протилежні властивості субстратів бцо). Ціаноаліловий спирт потім перетворюють у 1а та 4а можна отримати з зв'язуючих взаємодій або алкілкарбонат (наприклад, реакцією з алкілга- між функціональними групами кожного субстрату лоформіатом як-то етилхлорформіат) або відпо- та родієвим центром у каталізаторі, який на відмі- відний ацетат (реакцією з оцтовим ангідридом або ну може впливати на направлення та ступіньли- ацетилхлоридом). Отриманий 2-(2- цьової селективності під час гідрування олефіну. метилпропіл)проп-2-еннітрил потім піддають ката- Таким чином, при гідруванні естеру Та, ціанозаміс- лізованому паладієм карбонування для отримання ник може приймати участи у зв'язуванні з каталіза- етилу 3-ціано-5-метилгекс-3-еноату 1а (наприклад, тором. Виявляється, що цю дію повністю відхиле- де В! є метил або етил). но при гідруванні солі 4а, в якому зв'язування
В одному з втілень винаходу, показному на карбоксилатних груп, виявляється, є домінантним.
Схемі 3 нижче, асиметричне гідрування спочатку ще Схема 4 проводять на їа (де В' є етил, наприклад) для У вки В що ва и утворення естеру З (5)-3-ціано-5-етилгексанової Е і дир Е ! кислоти. Використання хіральних (5,5) каталізато- ся Тов, в вк бево - рів гідрування з групи біфосфоланів, наприклад Ше Й та
І(5,5)-Ме-биРНОБІВН(СОЮ) ВЕ она естерових їа за субстратах (наприклад, Б' є алкіл) забезпечує продукти, збагачені бажаним 5-енантіомером. Ес- тер 3 потім гідролізують, отримуючи кислоту або ще сіль 2. На Схемі З нижче показано цей шлях син- згиметунчне Сб тезу, де М є як визначено вище для Схеми 1. зівруваня ЦІ щ
Включенням до каталізатору (К,К)-Ме- а оду биРНОБІВН(СОВ) ВЕ, продукт гідрування є зба- о й гаченим етиловим естером (К)-3-ціано-5- й шо й метилгексанової кислоти. Звичайно, ці способи Згідно з ще одним втіленням, винахід забезпе- гідрування забезпечують перетворення субстра- пе нов! сполуки формули 4 том щонайменше 9095 та енантіомерне збагачення У КМ (е. 3.) 20-2595. На подальше збагачення продукту ре може впливати селективна перекристалізація з СН, хіральним розділювальним засобом, як описано 4 нижче. деХ є СОН ог СО2-У, і де У є катіон, як опи-
Схема З сано вище на Схемі 1. Ці сполуки є придатними тус сх асиметричне МЗС ли ОМ субстратами у синтезі прегабаліну. ке тідрування ТІ : Згідно з іншим бажаним втіленням винаходу, сн сов сн. ово кінцевий продукт прегабаліну можна селективно ше ву ж перекристалізувати. з (5)-мигдалевою кислотою за з для отримання ще більшого збагачення бажаним
З-ізомером. Таким чином, високі рівні (5)- ее пткрисм енантіомеру (до щонайменше 5095) можна вида- тідроліз у 7 Щ лити класичним розділенням через сіль 5- й сву і й хх мигдалевої кислоти (патент США Мое5,840,956; па- й Го, ; тент США Ме5,631,161|. Придатні розчинники для он такої селективної перекристалізації містять, на-
приклад, воду або спирт (наприклад, метанол, поки підтримуючи температуру реакції при етанол, ізопропанол, та подібні їм) або суміш води 20"Сь5"С. Реакційну суміш перемішують при та спирту. В загальному, використовують надли- 22"Сж3"С протягом приблизно двох додаткових шок мигдалевої кислоти. Також було помічено, що годин. Реакційний розчин виливають у розподілю- мигдалева кислота може бути використана у поєд- вальну воронку на бл, яка містить 200мл (2,3моль) нанні з іншою кислотою. гідрохлоридної кислоти та 1,25л води. Нижчий
Як варіант, прегабалін, що містить низькі рівні органічний шар промивають знову розчином бОмл (195) (БО-енантюмеру, можна збагатити до (0,7моль) НСЇІ та 0,5л води. Органічний шар вису- »99,995 (5)-енантіомеру простою перекристаліза- шують над безводним сульфатом магнію (З0г), цією з, наприклад, води/ізопропілового спирту. фільтрують, та концентрують ротаційним випарю-
Прегабалін, що містить вищі рівні (до 3,595) (К)- вання для отримання 226бг етилового-(2-ціано-1- енантіомеру, також можна збагатити простою пе- ізопропіл-алілового) діестеру карбонової кислоти у рекристалізацією 3, наприклад, во- вигляді масла жовтого кольору, яке можна викори- ди/ізопропілового спирту, хоча подальші перекри- стати на наступному етапі, без подальшого очи- сталізації звичайно потрібні для досягнення щення. »99,995 (5)-енантіомеру. "По суті чистий" прегаба- 2-ціано-1-ізопропіл-аліловий естер оцтової ки- лін, як використовуваний тут, означає щонаймен- слоти (використовуючи ацетилхлорид) ше приблизно 95905 (за масою) 5-енантіомер, і не Ас більше ніж приблизно 595 К-енантіомер. ; СМ
Наступні детально викладені приклади, крім того, ілюструють певні втілення винаходу. Ці прик- лади не повинні виходити за рамки винаходу. Ви- У тригорлу круглодонну колбу на 5л, при пе- хідні матеріали та різноманітні інтермедіати можна ремішуванні азотом, додають 50 г (0,4моль) 3- отримати з комерційних джерел, виготовити з ко- гідрокси-4-метил-2-метиленпентаннітрилу, 0,4л мерційно доступних сполук, або одержати, вико- метиленхлориду та 80мл (моль) піридину. Розчин ристовуючи добре відомі фахівцям з області орга- охолоджують при 10-157С у льодяній бані. Викори- нічної хімії синтетичні способи. стовуючи градуйовану крапельну воронку на
Приготування Вихідних Матеріалів 50Омл, суміш 1О00Омл метиленхлориду та 4Змл 3-Гідрокси-4-метил-2-метиленпентаннітрил (0,бмоль) ацетилхлориду додають повільно, поки н підтримуючи температуру реакції при 25"Сж5"7б. ре Реакційну суміш перемішують при 22"Сж3"С про- тягом приблизно однієї додаткової години. Реак- ційний розчин виливають у розділювальну воронку
У тригорлу круглодонну колбу на 250мл, пе- на 4л, яка містить 85мл (1,0моль) гідрохлоридної ремішуючи повітрям, додають 0,36г (1,6ммоль) кислоти та 750мл води. Нижчий органічний шар 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу, З7г (0,33моль) промивають знову розчином 20мл (0,2моль) НСІ 1,4-діазабіцикло|(2,2,2|октану, бОмл (0,66бмоль) ізо- та 250мл води. Органічний шар висушують над бутиральдегіду, 52мл (0,79моль) акрилонітрилу, та безводним сульфатом магнію (20г), фільтрують та 7,2мл (0,4моль) води. Реакційну суміш перемішу- концентрують ротаційним випарювання для отри- ють при 50"С протягом 24 годин, охолоджують до мання б66г 2-ціано-1-ізопропіл-алілового естеру 25С, і, гасять, переносячи у розчин ЗЗмл оцтової кислоти у вигляді масла жовтого кольору, (0,38моль) гідрохлоридної кислоти та 100мл води. яке можна використати на наступному етапі, без
Продукт екстрагують 120мл метиленхлориду. Во- подальшого очищення. дний кислотний шар знову екстрагують 25мл ме- 2-ціано-1-ізопропіл-аліловий естер оцтової ки- тиленхлориду. Поєднані шари метиленхлориду слоти (використовуючи оцтовий ангідрид) концентрують ротаційним випарюванням для У чотиригорлу, круглодонну колбу на 500мл, отримання 79,9г (96,790) З-гідрокси-4-метил-2- оснащену насадженою зверху мішалкою, темпера- метиленпентаннітрилу у вигляді масла жовтого турним датчиком, зворотним холодильником та кольору (яке може прийняти тверду форму білого вхідним отвором для пропускання азоту, додають кольору при відстоюванні), 96,795 (площа під кри- оцтовий ангідрид (40мл, 0,45моль). Розчин нагрі- вою) аналізом високоефективної рідинної хрома- вають до 502С, а розчин З-гідрокси-4-метил-2- тографії (ВЕРХ), яке можна використати на насту- метиленпентаннітрилу (50г, 0,4Омоль) та 4- пному етапі, без подальшого очищення. (диметиламіно)піридину (1,5г) у тетрагідрофурані
Етиловий-(2-ціано-1-ізопропіл-аліловий) діес- (ТГФ) (25мл) додають через 35 хвилин. Темпера- тер карбонової кислоти туру 50-632С підтримують, без зовнішнього нагрі- сов вання. Після того, як закінчили додавати, реакцій- : ЄМ ну суміш нагрівають при 60"С протягом 75 хвилин.
Розчин охолоджують до З0"С, а тоді охолоджену реакційну суміш розріджують ЗОмл трет-
У тригорлу круглодонну колбу на 5л, при пе- бутилметилового етеру (МТБЕ) та 25мл води. Су- ремішуванні азотом, додають 150г (1,2моль) 3- міш охолоджують до 102С, а розчин 5096 водного гідрокси-4-метил-2-метиленпентаннітрилу, 1,й0л гідроксиду натрію (37г, 0,Абмоль), розрідженого метиленхлориду, та 170мл (2,1моль) піридину. 45мл води, додають з охолодженням так, що тем-
Розчин охолоджують при 10-157С ульодяній бані. пература підтримується приблизно 152С. Для кін-
Використовуючи градуйовану крапельну воронку цевого регулювання рівня рНО,4 додають крапля- на Тл, суміш О,5л метиленхлориду та 200мл ми 9,8г 5095 водного гідроксиду натрію (0,12моль). (2моль) етилхлорформіату додають повільно,
Після додавання 1їОмл води та 10-і45мл МТБЕ, нолу. Монооксид карбону уводять при тиску 40- реакційну суміш фазують та розділяють. Вищий 5Офунт/кв.дюйм, і суміш нагрівають при 507С про- органічний шар продукту відділяють і промивають тягом 24 годин з перемішуванням. Коричневий 25мл соляного розчину, висушують над сульфа- розчин фільтрують через сито для видалення тве- том магнію, та концентрують у вакуумі для отри- рдих частинок. Фільтрат концентрують ротаційним мання 63,7г (9590) 2-ціано-1-ізопропіл-алілового випарюванням. Концентровану реакційну суміш естеру оцтової кислоти у вигляді масла блідо- розріджують 150мл метил-трет-бутилового етеру і жовтого кольору. промивають водою. Розчинник видаляють на ро-
Етилу 3-ціано-5-метил гекс-3-еноат таційному випарювачі для отримання 7,7г сирого
Ся масляного продукту жовтого кольору, етил-3- ло ціано-5-метил гекс-3-еноат, (3595 за площею при сов аналізі ГХ). Сирий продукт можна використовувати - І І без подальшого очищення, або, як варіант, очис-
У реактор високого тиску, перемішуючи повіт- тити вакуумною дистиляцією (0,6-1,0мл Над при 60- рям, завантажують 3,0г (13,4ммоль) ацетату пала- 702с). дію, 7,0г (26,8ммоль) трифенілфосфіну, та 226г ПРИКЛАД 1 (0,92моль) сирого масла, до складу якого входить Синтез солей 3-ціано-5-метилгекс-3-енової ки- етиловий-(2-ціано-1-ізопропіл-аліловий) діестер слоти карбонової кислоти, та 500мл етанолу. Монооксид Атрет-Бутиламонієва сіль 3-ціано-5-метилгекс- карбону уводять при тиску 280-300фунт/кв.дюйм, З-енової кислоти та суміш нагрівають при 5072 протягом ночі з пе- теонтииисМ 0 ОЦОННІЮТНЕ чо ой мМ ремішуванням. Розчин червоно-коричневого ко- Я і зна ВІ Й льору фільтрують через сито для видалення твер- Сеуююве МНУМНОЯНОАЄ Сковутннях дих частинок. Фільтрат концентрують ротаційним 7 й ми випарюванням для отримання 165г сирого масля- ного продукту жовтого кольору, етил-З-ціано-5- Матеріал |Молекулярна | кількість |ммоль. метилгекс-3-еноат, в якому газовою хроматогра- Етип З-ціано-5 фією (ГХ) визначили 8495-вміст (за площею) суміші
Е та 7 геометричних ізомерів. Сирий продукт мож- на використати, без подальшого очищення, або, як |Тетрагдрофуранї | 0000000 | 75мло варіант, очистити вакуумною дистиляцією (0,6- сн и р. 1,0мм Над при 60-702С) для отримання безбарвно- оси пи о ЩІ го масла з кількісним аналізом 29595 (за площею) лота (2М) хідно х Гестси НИ соя цетат
Етилу 3-ціано-5-метил гекс-3З-еноат (викорис- - ХІДНО товуючи КВг)
У реактор високого тиску, перемішуючи повіт- І І рям, завантажують паладієвий ацетат (0,52Гг, / Етил З-ціано-5-метилгекс-3-еноат (суміш Е та 2,3ммоль), трифенілфосфін (0,65г, 2,Зммоль), 7 ізомерів) та гідрат гідроксидулітію суспендують у бромід калію (5,5г, 4,8ммоль), сире масло, що міс- суміші тетрагідрофурану та води. Кашицю сильно тить етиловий-(2-ціано-1-ізопропіл-аліловий) діес- перемішують протягом 4 годин при кімнатній тем- тер карбонової кислоти (240г, 1,2ммоль), триети- пературі. Суміш підкислюють до рН2 (ЗМ НС) та ламін (2,2г, 22ммоль), етанол 28 (45мл), та екстрагують у етилацетат (З3х150мл). Поєднані ацетонітрил (200мл). Монооксид карбону уводять органічні шари висушують (Мо5ЗО») і розчинник при тиску 5Офунт/кв.дюйм та суміш нагрівають при видаляють у вакуумі для отримання сирої З-ціано- 502С протягом ночі з перемішуванням. Тиск у реа- о-метилгекс-З-енової кислоти. Сиру кислоту роз- кторі зменшують до 10-15фунт/кв.дюйм через при- чиняють в етилацетаті (400мл), і розчин трет- близно 1,3-6 годин і знову завантажують моноо- бутиламіну в етилацетаті (20мл) додають. Темпе- ксид карбону до тиску 40-50фунт/кв.дюйм. ратуру розчину підвищують приблизно до 107С,
Реакційну суміш фільтрують через сито для вида- коли маса білої кристалічної твердої форми оса- лення твердих частинок. Фільтрат концентрують у джується. Продукт збирають фільтруванням і ви- вакуумі та 800мл гексану додають. Отриману су- сушують у вакуумі. Вихід 22,15г, 97,9ммоль, 8995. міш промивають двічі 500мл води, та гексан вида- АТ. 0/0 З-ціано-5-метилгекс-3-еноат трет- ляють у вакуумі для отримання 147г сирого етил 3- бутиламонію (альтернативний спосіб). ціано-5-метил гекс-3-еноату у вигляді масла. Цей У тригорлу круглодонну колбу відповідного ро- сирий продукт очищують фракційною дистиляцією зміру додають 50г масла, яке містить етилу 3- (0,7мм На при 60-702С). ціано-5-метилгекс-3З-еноат (29,9г, 165ммоль). Роз-
Етилу 3-ціано-5-метил гекс-3-еноат (викорис- чин КОН (91965, 10,2г, 165,1ммоль) в 50мл води товуючи МавВг) додають до естерового розчину через 20 хвилин, і
У реактор з високим тиском, перемішуючи по- розчин продовжують перемішувати протягом одні- вітрям, завантажують ОБГ (0,5ммоль) єї додаткової години. Воду (50мл) додають, і роз- трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0), 0,5г чин концентрують до 8Омл у вакуумі. Водний роз- (2,0ммоль) трифенілфосфіну, 0,5г (5,0ммоль) чин промивають МТБЕ (100мл), і водний шар, що броміду натрію, 4,5мл (25,0ммоль) диізопропіле- містить продукт окислюють до рН концентрова- тиламіну, 8,35г (50,0ммоль) 2-ціано-1-ізопропіл- ною гідрохлоридною кислотою (20мл). Отриману алілового естеру оцтової кислоти, та 100мл ета- кислоту екстрагують в МТБЕ (100мл). Розчин
МТБЕ, що містить продукт концентрують у вакуумі. 0000 Матерізло 0 Молоюлярі кількість ммоль
Отримане масло розчиняють в ізопропіловому на маса спирті (58мл) та гептані (85мл), і цей розчин філь- тротодтиламонісва сіль 34 : : їано-о-метилгекс-о-енової трують через сито. Осад на фільтрі промивають Кислоти 226,33 19,0г ва сумішшю ізопропілового спирту (58мл) та гептану КАВУ. (в5мл). трет-бутиламін завантажують у розчин для ТА РНОвІвнІСОрУВЕи 604 лебмг 0082. утворення густої гелеподібної кашиці. Кашицю нагрівають під зворотним холодильником для вже 00000 отримання розчину, який продовжують повільно Водень 2 дюйм охолоджувати до кімнатної температури. Отрима- (Збар) ну кашицю охолоджують до 0-57С протягом 1,5 години, а тоді фільтрують і промивають сумішшю У круглодонну колбу додають трет- ізопропілового спирту (5Омл) та гептану (150мл). бутиламонієву сіль З-ціано-5-метилгекс-3-енової
Тверду речовину висушують під вакуумом при 45- кислоти (з Прикладу 1А) та Ме,к)- 50"С для отримання 23,1г (6295) З-ціано-5- МериРНОБІеЕп(СОЮ)-ВЕ4 в атмосфері азоту. Де- метилгекс-3-еноату трет-бутиламонію у вигляді зоксигенований метанол уводять шприцом, і роз- твердої речовини білого кольору, яка є сумішшю Е чин дезоксигенують повторною частковою відкач- та 27 ізомерів. 7 ізомер можна отримати з ізомер- кою, а тоді знову уводять азот. Апарат Парра на ною чистотою більше 9995, перекристалізацією з бООмл продувають воднем, створюючи високий ізопропілового спирту та гептану. тиск та спорожнюючи його тричі. Тоді цей апарат
В. Калієва сіль З-ціано-5-метилгекс-3-енової нагрівають до 55"С. Розчин субстрату та каталіза- кислоти тору переносять до реактора канюлею, і препарат , СМ ем знову продувають воднем, створюючи там кінце- чо конмМеОн пе вий високий тиск Збар (44фунт/кв.дюйм). Почина- чі ють перемішувати і водень поглинається. У препа- сов й сок раті повторно створюють тиск до З бар, поки не закінчиться поглинання водню (-45хв.). Після пе- метни лет утекти зт, пктлн маса кість дини, нагрівання закінчують. Як тільки реа- нен віаєвхІзо звітгя вові БО ктор охолодили до кімнатної температури, тиск метилгекс-3-еноатіб1966Х130 181,24 90,8 г| 501 водню зменшують, апарат продувають азотом,
Роки дж | ввЛІЗ3лг БО реакційну суміш переносять у круглодонну колбу. калію Аїагс 56,11 33.1 г| 501 Розчинник видаляють у вакуумі для отримання (Метанол. | Рйег | |бб0мл! || сирого продукту. Малу пробу відбирають та перет- трет- Й Й ворюють у (5)-3-ціано-5-метилгексанову кислоту рриовий Різпег обробкою водною гідрохлоридною кислотою та екстрагуванням у дихлорметан. Аналіз ГХ показує
Гідроксид калію розчиняють в метанолі (7Омл) 10036 перетворення у відновлений ціаноалкан з і додають до етилу З3-ціано-5-метилгеко-3-еноату 95,05 ез (енантіомерний надлишою) (5). - (суміш Е та 7 геометричних ізомерів) при перемі- В. Калієва сіль (5)-3-ціано-5-метилгексанової й . : кислоти (співвідношення субстрату до каталізато- шуванні з такою швидкістю, щоб підтримувати те- ру (С/Ю 10001) мпературу нижче 4570. Залишковий метанольний краху ишМ ин с НН гідроксид калію промивають у суміш з надлишком ТТ одн ння ва КИ М ! метанолу (2х10мл). Суміш нагрівають при 4570 ЗаютЕ | мк І бю протягом 1 години, а тоді дають охолонути до кім- І натної температури, і протягом цього часу утворю- Моле- ється кристалічний твердий продукт, трет- 00омеера 00 ля льність) миль бутилметиловий етер (б0Омл) повільно додають маса
Тверді частинки збирають через фритовий метилгекс-3-енової кислоти 191,3 11,3г 97,7 фільтр, промивають трет-бутил-метиловим етером МобовноІннсовувви ов (Зх100мл), і висушують для отримання названої МебиРНОВІНН(СОВУ ВЕ» бо ТОмл З
Меон |за масою симотоичне і 1 ці Метал. 7132 |лббмл!
Асиметричне гідрування солей З3-ціано-5- бофунт/к
А. трет-Бутиламонієва сіль (5)-3-ціано-5- (4бар) метилгексанової кислоти при ЛЬОЗ ВНОВ ВМО Вк У скляну гільзу завантажують калієву сіль 3- нин МИ ттютятн ціано-5-метилгекс-3-енової кислоти (з Прикладу собу віІнве мейи 18) та метанол, а тоді поміщають її у заповнений моря ОК воднем сосуд Парра на бобмл. Сосуд продувають і ІЙ азотом, а тоді воднем при тиску бОфунт/кв. дюйм
Содутявви та перемішують протягом 1 Охв. для забезпечення тя через співвідношення газів та зменшення тиску п'ять циклів. Сосуд нагрівають до 45"С, а розчин 50-65 (А, А)-МевиРНОВОВН(СОВ) ВЕ в дезоксигенова- Водень 2 фунт/кв. ному метанолі (1їмг в 1О0мл) додають шприцом. дюим
Сосуд знову продувають воднем, а тоді створюють І І у ньому високий тиск бОфунт/кв. дюйм з перемішу- У скляну гільзу завантажують З-ціано-5- ванням. Періодично уводять водень для підтри- метилгекс-З-еноат трет-бутиламонію та метанол мання тиску 50-65фунт/кв. дюйм. Через 120хв. (1000мл). Гільзу поміщають у заповнений воднем поглинання водню закінчилося. Через 2 години сосуд Парра на 2л. Сосуд продувають азотом, а суміш охолоджують до кімнатної температури, тоді воднем, уведенням до бофунт/кв. дюйм та тиск зменшують, а розчинник видаляють для зменшенням тиску через 5 циклів. Тоді сосуд на- отримання сирого продукту. Малу пробу відбира- грівали до 4576. Розчин Кк.ю- ють та окислюють 1М НСІ для отримання (5)-5- МериРНОЗІ|ВН(СОО) ВЕ. у дезоксигенованому ціано-5-метилгексанової кислоти. Аналіз ГХ пока- метанолі (15мл) додавали шприцом. Сосуд знову зує 29995 перетворення у 5 ізомер з 96.795 6.3. продували воднем тричі, тоді створювали високий
С Калієва сіль (5)-3-ціано-5-метилгексанової тиск 65 фунт/кв. дюйм та починали перемішувати. кислоти (співвідношення субстрат до каталізатору Періодично уводили водень для підтримання тиску (С/) 3200/1, б40ммоль) 50-65 фунт кв. дюйм. Через 4 години закінчилося пера ПАЛЬМеРОРНОВІВНСОЮИ ВК юри поглинання водню, тоді через ще 1 годину сосуд чі пи нн ї охолодили до кімнатної температури. Тиск змен-
Кей мен бук шився, суміш перенесли у колбу, а розчинник ви- далили у вакуумі для отримання продукту. Малу - Молекуляр-ї 5. пробу відібрали і перетворили у (5)-3-ціано-5- 000 Матеріал 0 Молеюлирі кількість ммоль метилгекс-3-еноат метилу реакцією з метанолом
В о а АД чи та 1М НС. Аналіз ГХ показав 29995 перетворення еноат калію 181.2 123 г 640 3 97.790 е.3.
А РНОВІННІСОИВЕ 6040 озме 0204 Е. Калієва сіль 3-ціано-5-метилгексанової кис-
МериРНОз|ВЩСОрувги) 604 123 мг Щ0.204 лоти, генерованої іп 5йи з З-ціано-5-метилгекс-3-
Метанол. //111111011132 | лої5мл| | 0 еноатуєтилу (4бар) ! і пудлумемуновНои и соді х- мВ со Кк
У скляну гільзу завантажують З3-ціано-5- метилгекс-3-еноат калію (з Прикладу 18) та мета- Молеку- нол (1000мл). Гільзу поміщають у заповнений вод- Матеріал лярна | Кількість нем сосуд Парра на гл. Сосуд продувають азотом, - маса а тоді воднем, уведенням до бОфунт/кв. дюйм та зменшенням до чере З ник осуд нах ідреидкалю 20 «(| « ЛН- 11 68мп Ба й «В)- -8х10-
МериРєНОЗІНН(СОБ)у ВЕ у дезоксигенованому метанолі (15мл) додавали шприцом. Сосуд знову ІМетанол.о 33030333 .32 | ї12бмл. продували воднем тричі, а тоді створювали висо- (Вода (03030301 .18 | ів8мл | ( кий тиск до 65 фунт/кв. дюйм та починали перемі- бофунт/кв. шувати. Періодично уводили водень для підтри- ва 00000 мання тиску 50-65фунт/кв. дюйм. Через 275 години (4бар) поглинання водню закінчилося, сосуд охолодили до кімнатної температури та продовжували пере- У скляну гільзу завантажують етилу З3-ціано-5- мішувати протягом ночі. Тиск зменшився, суміш метилгекс-3-еноат (вихідний матеріал, одержаний перенесли у колбу, а розчинник видалили у ваку- вище), метанол (100мл), та воду (18мл). Гідроксид умі для отримання продукту. Малу пробу відібрали калію додають з перемішуванням. Гільзу поміща- та перетворили у метил (5)-3-ціано-5-метилгекс-3- ють у заповнений воднем сосуд Парра на бООмл. еноат. Аналіз ГХ показав 29995 перетворення з Сосуд продувають азотом, а тоді воднем, уведен- 97.5905 е.3. ням до бофунт/кв. дюйм та зменшенням тиску піс-
О. трет-Бутиламонієва сіль (5)-ціано-5- ля 5 циклів. Сосуд нагрівають до 5570. Розчин метилгексанової кислоти КА,Р)-МериРНОБІВН(СОЮ) ВЕ» у дезоксигенова- (співвідношення С/К 2700/1, 557ммоль) ному метанолі (18,О0мг у 20мл) додають шприцом. и ДИ ЛЬМА МР ВЕУ Теритуи я Сосуд знову продувають воднем, а тоді створюють
І КЕ поп нн Ї х високий тиск до бофунт/кв. дюйм з перемішуван- тезу вує мет "оо ву ням. Періодично уводять водень для підтримання тиску 50-60фунт/кв. дюйм. Через 5 годин закінчу- 0000 Матріло 00 Молекули кількістьммоль ється поглинання водню. Через ще одну годину на маса суміш охолоджують до кімнатної температури, рівно мети еноа т вя3 | 1о5вк | 57 тиск зменшується. Суміш переносять у колбу, а су пен 226.33 )125.8г| 557 розчинник видаляють у вакуумі для отримання
А РНОвІвнСОрУВЕи | во400 ловме (ово продукту. Малу пробу відбирають та перетворю-
МесшеНОВ Нп(сору ве; бол Тза5мг (0082 ють у (5)-3-ціано-5-метилгексанову кислоту реак- цією з 1М гідрохлоридною кислотою. Аналіз ГХ показує 98.795 перетворення у бажану ціаноалка- колбу Парра, що містить губчатий нікелевий ката- нову сіль 5 ізомером з 96.690 е.3. лізатор (А-7000, Асіїмаїєд Меїаіз апа Спетісаї!в5,
ПРИКЛАД З Іпс., Р.О. Вох 4130, ЗемегміІе, ТМ 37864. 5г, змоче-
Гідрування етилу З-ціано-5-метилгекс-3-еноату ний водою). Кашицю струшують у вібраторі Парра ти йвлумаменовнсою ВЕ т ще під тиском 50фунт/кв. дюйм водню при кімнатній (і -- гени С І температурі протягом ночі. сода мех ен Кашицю фільтрують через шар Зирегсеї. Осад на фільтрі промивають водою (20мл) та 28 ЕЮН 000 Матеріал МОЛ Кількість | ммоль (тмл). Поєднаний фільтрат змішують зльодяною - лярна маса оцтовою кислотою (2,4мл, 2.5г, 41,6ммоль) та на- нен яви оз оо грівають при 70"С протягом ЗОхв. Суміш охоло- тт ен 181 0.3бг | 2.00 джують до 02С і твердий продукт збирають фільт- руванням, промивають ізопропанолом (5О0мл), та
Метал 17170711. мл 0) Висушують для отримання тт продукту (ломмоль; бо Фу- 4995 вихід). Аналіз ВЕРХ матеріалу показує 99.790 нт/кв. (площа під кривою) 3-ізобутил-ГАМК. Енантіомер- ее 1 ний аналіз (ВЕРХ) вказує на 3-ізобутил-ГАМК як на (4бар) суміш ізомерів: 97.82956 є бажаним 5-ізомером (прегабалін), та 2.1895 є небажаним Е-ізомером.
А. Реакцію проводять у мікрореакторі на 50мл, В. Перетворення трет-бутиламонієвої солі (5)- який оснащений перегородкою та клапаном для З-ціано-5-метилгексанової кислоти у прегабалін уведення проби. Мікрореактор використовують 5-ціанокислоту, трет-бутиламонієву сіль (оде- разом з скляною футерівкою. Метанол дезоксиге- ржану, як описано у Прикладі 2А, 9795 5-ізомер, нують 4 циклами часткового видалення та знову 8,0г. 35,0ммоль) завантажують разом з гідрокси- уведення азоту при перемішуванні. У гільзу заван- дом калію (9195 шар, 2,2г маса, 2,0г вага, тажують етилу 3-ціано-5-метилгекс-3-еноат, магні- 35,бммоль), водою (15мл), та 28 ЕЮН (11мл) у тну мішалку поміщають у мікрореактор, а потім сосуд Парра, що містить губчатий нікелевий ката- мікрореактор компонують. Атмосферу водню лізатор (А-7000, 5г, маса води). Кашицю струшу- створюють трьома циклами уведення у сосуд вод- ють у вібраторі РАКЕ під тиском водню 50фунт/кв. ню та зменшення тиску. Метанол (4мл) додають, а дюйм при кімнатній температурі протягом ночі. сосуд тоді поміщають у масляну баню на гарячу Кашицю фільтрують через шар Зирегсе!. Осад пластину мішалки при 60"С і дають дійти до термі- на фільтрі промивають водою (20мл) та 28 ЕЮН чної рівноваги (зовнішня темп.-45"С). У малу тубу (етанол, денатурований толуолом) (7мл). Поєдна-
Шленка завантажують (К,КО-Ме- ний фільтрат завантажують зльодяною оцтовою биРНОБІ|ІВН(СОЮВ) ВЕ та атмосферу азоту вста- кислотою (4,їмл, 4,3г, 71,бммоль). Отриманий новлюють чотирма циклами часткового видалення розчин нагрівають до 70"С, а тоді дають охолонути і знову уведення азоту. Каталізатор розчиняють в повільно до кімнатної температури. Реакційну ка- метанолі так, щоб отримати розчин, який містить шицю тоді перемішують при 0-52 протягом 6 го- 1,2мг каталізатору в Тїмл розчиннику. Тмл розчину дин і фільтрують. Твердий продукт промивають з каталізатором додають шприцом у мікрореактор. ізофталевою кислотою (50мл) та висушують про-
Сосуд знову продувають воднем, створенням ви- тягом 2 днів у вакуумній печі для отримання твер- сокого тиску до бОфунт/кв. дюйм та зменшенням дого продукт, що має масу 3З,4г (61,095 загальний тиску через наступні 4 цикли. У сосуд тоді заван- вихід). Аналіз ВЕРХ визначає продукт як 97,2090 тажують під дією тису бОофунт/кв. дюйм та перемі- (за площею) 3-ізобутил ГАМК, 99.9295 якої є бажа- шують, доки не закінчиться поглинання водню (-3 ним 5-ізомером (прегабалін). години). Реактор видаляють з масляної бані і да- У реактор на боОмл, під тиском аргону, заван- ють охолонути. Тиск тоді зменшується і розчинник тажують З-ціано-5-метилгекс-3-еноат трет- видаляють у вакуумі. Аналіз ГХ показує 9995 пере- бутиламонію (одержаний як описано у Прикладі ТА творення. 22.790о е.3. (БК). Збг, 159 ,1ммоль) та
В. Слідуючи загальної процедури з Прикладу сА,А)МеВОРНОВІ|ІАНСОВУ ВЕ (0,054г, 3.1, 200мг (1,190ммоль) З-ціано-5-метил-гекс-3- 0,0894ммоль). Реактор продувають під тиском еноату метилу розчинили в Змл метанолу і він аргоном, (Зх5Офунт/кв. дюйм). У реактор на прореагував з воднем (6б0фунт/кв. дюйм) у присут- 1000мл завантажують ЗбОмл метанолу. Метанол ності 43Ммг (0,0бммоль) КР,К-Е продувають під тиском аргоном (З3х5Офунт/кв. риРНОЗІВН(СОЮ) ВЕ: для виходу 1095 перетво- дюйм). Тоді метанол завантажують у реактор, що рення у метил З-ціано-5-метилгексаноат, що має містить субстрат та каталізатор. Розчин продува-
З е.з. (К). ють під тиском аргоном (Зх5Офунт/кв. дюйм), і тоді
ПРИКЛАД 4 | у реакторі створюють високий тиск до 50фунт/кв.
Синтез Прегабаліну. | | дюйм воднем і перемішують протягом ночі при 27-
А. Перетворення калієвої солі (5)-3-ціано-5- 332с. Тиск гідрогену зменшується, і розчин проду- метилгексанової кислоти у прегабалін вають аргоном. Розчин переносять у сосуд, що з-ціанокислоту, калієву сіль (одержану у При- містить розчин гідроксид калію (9195, 10,Зг, кладі 28, 94.995 5-ізомер, 8,0г, 41.4ммоль) заван- 167ммоль) в 9Омл води. Розчин концентрують до тажують разом з гідроксидом калію (91965, 44,0мг приблизно 180мл у вакуумі. Концентрований роз- брутто, 40г нетто, 0,7ммоль), водою (15мл), та 28 чин переносять у реактор високого тиску, що міс-
ЕЮН (тобто, денатурований толуолом) (1Омл) у тить губчатий нікель А-7000 (12,0г, 5095 за масою води). Розчин продувають аргоном (Зх5Офунт/кв. 17бл. Розчин швидко охолоджують до 50"С, а тоді дюйм) і тоді у реакторі створюють високий тиск до до -5"С ж5"С через приблизно 3,5 годин. Кашицю 5офунт/кв. дюйм воднем та перемішують протягом утримують при -57С ж5"С протягом приблизно 16 ночі. Тиск водню зменшується. Розчин продувають годин. Твердий продукт фільтрують і промивають аргоном і фільтрують. Осад на фільтрі промива- ізопропіловим спиртом (1Ол). Твердий продукт ють 9О0мл метанолу. Фільтрат концентрують у ва- висушують у вакуумі при 45"С протягом З днів для куумі для видалення метанолу, і 72мл ізопропіло- отримання 4,0кг (5795) прегабаліну як твердого вого спирту завантажують. Розчин нагрівають до продукту білого кольору (99.8490 5). 65"С.льодяну оцтову кислоту (9,4мл, 171ммоль) ПРИКЛАД 5 завантажують, і розчин нагрівають до 73"С. Роз- Гідрування 3З-ціано-5-метилгекс-3З-енової кис- чин швидко охолоджують до 50"С, тоді повільно лоти (вільна кислота) охолоджують до кімнатної температури. Кашицю ен катавізатой крити СВ охолоджують до 0-57С протягом 3,5 години. Каши- ! і пня і цю фільтрують, і осад промивають ізопропіловим і М ддл Не ; С спиртом. Твердий продукт висушують у вакуумі код маг сон при 452С для отримання 18,4г (7395) прегабалін як шо твердого продукту білого кольору (99.89905 5). Молеку-
У продутий аргоном реактор на 700мл заван- оомееда С пярно лиють | миль тажують З-ціано-5-метилгекс-3-еноат трет- маса бутиламонію (10кг, 44,2моль, одержаного як опи- аа и ДН сано у Приклад 1А) і енова кислота 153 200мг 1,307 0,0025моль). Реактор продувають під тиском арго- ВРЕ)ННІСОСУ ВЕ 618,48 2омг (е,5моль) ном (Зх5О0фунт/кв. дюйм). У дистилятор на 170л Метаволо 20202 ОС21 (Є ооо ЕА---- завантажують 100л метанолу. Реактор відкачують, Вод 0000001 створюючи вакуум, і тоді запускають аргон. У дис- тиляторі створюють "високий тиск до 5Офунт/кв. А. Вільну гексанову кислоту розчинили в ме- дюим аргоном ! тоді закривають. Цю процедуру танолі, а хіральний каталізатор додали до розчи- продування повторюють двічі. Метанол заванта- ну. Суміш струшували при 242С протягом 19 годин жують у реактор, що містить субстрат та каталіза- в атмосфері азоту при тиску 5Офунт/ кв. дюйм. тор. Розчин продувають під тиском аргоном Пробу аналізували протонним ЯМР, і було визна- (ЗхзОфунт/кв. дюйм), і тоді у сосуді створюють чено, що реакція є на 2495 закінченою, з ціаногек- високий тиск 50фунт/кв. дюйм воднем і перемішу- сановою кислотою, що має 9595 е.3. (5). ють протягом ночі при 27-33"С. Тиск водню змен- Одну еквівалентну кількість (0,18мл) триети- шується, і розчин продувають азотом. Розчин фі- ламіну було додано до реакційної суміші, і струшу- льтрують у дистилятор на 170л, що містить розчин вання було продовжено протягом 5 додаткових гідроксиду калію (9190, 2,9кг, 46,4моль) в 25л води. годин (242С, 50фунт/кв. дюйм. Реакційну суміш 5л промитого метанолу використовують для очи- відфільтрували, і розчинник видалили випарюван- щення автоматичноїлінії. Фільтрат концентрують ням. Продукт було аналізовано протонним ЯМР, до об'єму 50-60л вакуумною дистиляцією. Цей який показав вміст приблизно 4395 бажаної (5)-3- концентрований розчин переносять у реактор на ціано-5-метилгексанової кислоти, що має 9595 е.3, 170л, що містить губчатий нікель А-7000 (5,Окг, для 5-енантіомеру. 5076 маси води). Розчин продувають азотом В. Після вищезазначеної процедури провели (ЗхзОфунт/кв. дюйм). Тоді, у реакторі створюють реакцію 250мг (1,634ммоль) З-ціано-5-метилгекс-3- високий тиск 50фунт/кв. дюйм воднем і перемішу- енової кислоти з воднем (50фунт/кв. дюйм) у при- ють протягом ночі. Тиск водню зменшується і роз- сутності 8Вмг (0,01634ммоль) І(8,8)-Е- чин продувають азотом. Розчин фільтрують у дис- ВРЕЇВН(СОЮУВЕ: ота 0,023мл (0,1634мМмоль; тиляторі на 17Ол, і фільтр ілінії промивають Збл О.1екв.) триетиламіну в 5мл метанолу при 24?С метанолу. Фільтрат концентрують вакуумною дис- протягом 40 годин. Реакційну суміш відфільтрува- тиляцією до об'єму 25-35Л, і тоді Збл ізопропілово- ли, розчинник видалили випарюванням, протонний го спирту завантажують. Розчин концентрують ЯМР показав, що продуктом є 7195 (5)-3-ціано-5- вакуумною дистиляцією до приблизно 18л. Ізопро- метилгексанова кислота з 8495 е.3. для 5- піловий спирт (20л) та воду (5л) завантажують, і енантіомеру. розчин нагрівають до 60-657С. Льодяну оцтову С. Вищезазначену процедуру повторили, за кислоту (2,9кг, 47,7моль) завантажують, і розчин винятком того, що жодної основи не було до реак- нагрівають під зворотним холодильником. Воду ційної суміші. Протонний ЯМР показав, що продук- (вл) завантажують для отримання розчину. Розчин том є 2695 (5)-3-ціано-5-метилгексанова кислота, швидко охолоджують до 50"С, а тоді до -570 ж5"7С що має 9195 е.3. для 5-енантіомеру. через приблизно 5,5 годин. Кашицю утримують Ор. Після вищезазначеної процедури було про- при -572 ж5"С протягом приблизно 10 годин, а тоді ведено реакцію 200мг (1,307ммоль) З-ціано-5- фільтрують і промивають ізопропіловим спиртом метилгекс-З-енові кислоти з воднем (50фунт/кв. (10л). Зволожений розчинником осад на фільтрі дюйм, 100 годин) у присутності /10мг завантажують у дистилятор на 17Ол, а потім воду (0,01307ммоль) / (5,5)-ЕСОШРНОВІВН(СОЮ) ВЕ. (20л) та ізопропіловий спирт (40л). Кашицю нагрі- Протонний ЯМР показав, що продуктом є 8295 (5)- ня чистого розчину, який фільтрують у реактор на е.з. для 5-енантіомеру. Прегабалін у твердій формі (117кг, 735моль),
Е. Процедуру з Прикладу 50 повторили, за що містить 0,695 (К)-енантіомеру, поєднують з во- винятком того, що 0,Текв. (0,02мл, 0,1307ммоль) дою (550л; 4,7л/кг прегабалін) та ізопропіловим триетиламіну було додано до реакційної суміші. спиртом (1100л: 9,4л/кг прегабалін). Суміш нагрі-
Реакцію було зупинено через 16 годин, і було по- вають для розчинення твердих частинок (приблиз- казано, що продуктом є 8695 (5)-3-ціано-5- но 7570 ж5"С), фільтрують, поки нагрівають та метилгексанова кислота з 6895 е.3з. для 5- охолоджують до 0"С ж5"С, для кристалізації про- енантіомеру. дукту.
Е. Процедуру з Прикладу 5Е повторили, за ви- Твердий продукт збирають центрифугуванням нятком того, що Лекв. (0,18мл, 1,307ммоль) і промивають ізопропіловим спиртом. Вологий триетиламіну було додано до реакційної суміші, і твердий продукт висушують під вакуумом при 35- реакцію було зупинено через 16 годин. Протонний 45"С, а тоді розмелюють для отримання 91,8кг
ЯМР показав, що продукт на 9295 перетворився у (78,595) прегабаліну як кристалічного твердого (5)-3-ціано-5-метилгексанову кислоту, що має 5695 продукту білого кольору. Співвідношення енантіо- е.з. для 5-енантіомеру. мерів є 99,9495 (5)-енантіомер (прегабалін) і 0,0690 б. Слідуючи загальної вищезазначеної проце- (А)-енантіомер. дури, 250мг (1,634ммоль) З3-ціано-5-метилгекс-3- Винахід і спосіб його створення та викорис- енової кислоти прореагувало з воднем (50фунт/кв. тання описані зараз такими повними, ясними, чіт- дюйм, 16 годин, 24"С) у присутності 12мг кими та стислими термінами, що це дає можли- (0,01634ммоль). (Е,2)МериРєРНОБІ|ІЕп(СОВІУВЕХ в вість будь-якому фахівцю в даній сфері метанолі (1Омл) для отримання 5195 З-ціано-5- створювати та використовувати теж саме. Має метилгексанової кислоти, що має 7295 е.з. для К- бути зрозумілим, що вищевикладене описує бажа- енантіомеру. ні втілення винаходу і модифікації можуть бути
ПРИКЛАД 6 сюди внесені, але не виходячи за рамки винаходу,
Рекристалізація Прегабалін як викладено у формулі.
Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17835900P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
US19042700P | 2000-03-17 | 2000-03-17 | |
PCT/IB2001/000024 WO2001055090A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Asymmetric synthesis of pregabalin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75584C2 true UA75584C2 (uk) | 2006-05-15 |
Family
ID=26874236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002065143A UA75584C2 (uk) | 2000-01-27 | 2001-11-01 | Спосіб одержання прегабаліну та проміжних сполук, проміжні сполуки |
Country Status (50)
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL126999A (en) | 1996-07-24 | 2002-03-10 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain |
AU777046B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-30 | Warner-Lambert Company Llc | Asymmetric synthesis of pregabalin |
US6687187B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-02-03 | Phonak Ag | Method for directional location and locating system |
EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
PT1727620E (pt) * | 2004-03-12 | 2007-11-05 | Warner Lambert Co | Ligandos de biofosfina c1-simétricos e a sua utilização na síntese assimétrica da pregabalina |
UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
ATE455093T1 (de) * | 2004-06-21 | 2010-01-15 | Warner Lambert Co | Herstellung von pregabalin und verwandten verbindungen |
WO2006108151A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
US7488846B2 (en) | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
EP1768950A2 (en) * | 2005-04-11 | 2007-04-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
KR20070118305A (ko) * | 2005-05-10 | 2007-12-14 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산의 광학 분할 |
MX2007000525A (es) | 2005-05-10 | 2007-03-28 | Teva Pharma | Pregabalina libre de acido isobutilglutarico y un proceso para la preparacion de ella. |
ATE486841T1 (de) | 2005-05-10 | 2010-11-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus |
US20060270871A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-11-30 | Khanduri Chandra H | Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation |
CN100410242C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
KR20080034205A (ko) | 2005-09-19 | 2008-04-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (s)-프레가발린의 신규한 합성을 위한 주요 중간체인 키랄3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산 |
NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
CA2646474A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid |
WO2007139933A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
KR20080036060A (ko) * | 2006-05-31 | 2008-04-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법 |
EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
EP1903027A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
TW200846308A (en) * | 2007-03-22 | 2008-12-01 | Teva Pharma | Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
WO2009001372A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Manne Satyanarayana Reddy | A novel process for the preparation of pregabalin |
KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
KR20090101462A (ko) * | 2007-10-03 | 2009-09-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법 |
EP2053040A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin |
WO2009087674A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-07-16 | Watson Pharma Private Limited | Improved process for the preparation of (s)-pregabalin |
JP2011507941A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | ジェネリクス・(ユーケー)・リミテッド | プレガバリンの製造方法 |
US8263797B2 (en) * | 2008-01-10 | 2012-09-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing cyclopropane carboxylic acid compound and intermediate therefor |
EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
KR20110025917A (ko) | 2008-05-21 | 2011-03-14 | 산도즈 아게 | 5-메틸-3-니트로메틸-헥산산 에스테르의 입체선택적 효소 가수분해 방법 |
WO2009158343A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
CN101987826A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
WO2012025861A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
CN102464594B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-06-25 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 |
WO2014181359A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride |
WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
WO2017019791A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Synthesis of (s)-pregabalin |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS588390B2 (ja) * | 1978-05-23 | 1983-02-15 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性ω↓−シアノ↓−α↓−アシルアミノ酸誘導体の製造法 |
US4939288A (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-03 | Monsanto Company | Method of preparing (R)-succinic acid derivatives |
US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
US5171892A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
US5840965A (en) * | 1996-06-24 | 1998-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the production of purified telephthalic acid |
IL126999A (en) * | 1996-07-24 | 2002-03-10 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain |
US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
WO1999031041A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
EP1070043B1 (en) | 1998-04-09 | 2004-02-18 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
AU777046B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-30 | Warner-Lambert Company Llc | Asymmetric synthesis of pregabalin |
-
2001
- 2001-01-11 AU AU22138/01A patent/AU777046B2/en not_active Ceased
- 2001-01-11 CN CNB018041701A patent/CN1210253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 SK SK1078-2002A patent/SK287303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 GE GEAP20016551A patent/GEP20043236B/en unknown
- 2001-01-11 DK DK01900035T patent/DK1250311T3/da active
- 2001-01-11 BR BRPI0107863A patent/BRPI0107863B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 IL IL15063301A patent/IL150633A0/xx unknown
- 2001-01-11 ES ES01900035T patent/ES2219493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 OA OA1200200227A patent/OA12167A/en unknown
- 2001-01-11 PL PL357077A patent/PL203985B1/pl unknown
- 2001-01-11 KR KR1020027009629A patent/KR100549748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 RS YU56202A patent/RS50257B/sr unknown
- 2001-01-11 HU HU0204307A patent/HU228815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CZ CZ20022520A patent/CZ302838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 EP EP01900035A patent/EP1250311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 DZ DZ013268A patent/DZ3268A1/fr active
- 2001-01-11 JP JP2001555033A patent/JP4235384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 MX MXPA02007307A patent/MXPA02007307A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 CA CA002396090A patent/CA2396090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 AT AT01900035T patent/ATE261930T1/de active
- 2001-01-11 TR TR2004/00953T patent/TR200400953T4/xx unknown
- 2001-01-11 AP APAP/P/2002/002588A patent/AP1438A/en active
- 2001-01-11 NZ NZ519551A patent/NZ519551A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 ME MEP-2008-447A patent/ME00921B/me unknown
- 2001-01-11 US US10/182,656 patent/US6891059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 EE EEP200200403A patent/EE05216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PT PT01900035T patent/PT1250311E/pt unknown
- 2001-01-11 WO PCT/IB2001/000024 patent/WO2001055090A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-11 EA EA200200642A patent/EA004934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DE DE60102356T patent/DE60102356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 SI SI200130109T patent/SI1250311T1/xx unknown
- 2001-01-19 TW TW090101221A patent/TWI288128B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 PA PA20018510501A patent/PA8510501A1/es unknown
- 2001-01-23 MY MYPI20010329A patent/MY127152A/en unknown
- 2001-01-24 HN HN2001000010A patent/HN2001000010A/es unknown
- 2001-01-24 PE PE2001000078A patent/PE20011063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-24 EG EG20010073A patent/EG24138A/xx active
- 2001-01-24 CO CO01005266A patent/CO5251411A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-25 AR ARP010100316A patent/AR028499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 SV SV2001000295A patent/SV2002000295A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 TN TNTNSN01016A patent/TNSN01016A1/fr unknown
- 2001-11-01 UA UA2002065143A patent/UA75584C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-19 CU CU20020122A patent/CU23221A3/es unknown
- 2002-06-19 IS IS6430A patent/IS2038B/is unknown
- 2002-06-20 BG BG106849A patent/BG65560B1/bg unknown
- 2002-07-08 IL IL150633A patent/IL150633A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 CR CR6703A patent/CR6703A/es unknown
- 2002-07-23 MA MA26738A patent/MA26869A1/fr unknown
- 2002-07-24 HR HR20020627A patent/HRP20020627B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023582A patent/NO327958B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-20 CY CY2004011C patent/CY2004011I1/el unknown
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008254068A patent/JP4886753B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA75584C2 (uk) | Спосіб одержання прегабаліну та проміжних сполук, проміжні сполуки | |
SK162197A3 (en) | Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
CZ296895B6 (cs) | Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
CA2793129A1 (en) | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv | |
JP4515639B2 (ja) | エステルの製造方法 | |
JP2010533644A (ja) | ハーフエステルの合成方法 | |
CN100548981C (zh) | 制备n-取代的邻苯二甲酰亚胺的方法 | |
US4906773A (en) | Process for preparing optically active threonine | |
EP1080062B1 (en) | Process for the preparation of 2-hydroxyalkyl halophenones | |
EP0301925B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation énantiospécifique du (S) éthylamino-2 (trifluorométhyl-3 phényl)-1 propane | |
KR100262285B1 (ko) | 1.1'-비-2-나프톨의 순수한 광학 이성체의 제조방법 | |
KR20110086167A (ko) | γ-아미노-α,β-불포화 카르복실산 유도체의 거울상이성질체선택적 합성 | |
JPH0694441B2 (ja) | DL−スレオ−2−(3,4−ジ低級アルキルオキシ−α−ヒドロキシベンジル)イソ吉草酸アルキル及びその製造法 | |
US20030158428A1 (en) | Intermediates and processes for preparing substituted chromanol derivatives | |
JPH10509174A (ja) | N−置換デヒドロアミノ酸エステルの効率良い製造法 | |
EP3154930A1 (en) | Method for the preparation of beta-substituted gamma-amino carboxylic acids | |
KR20090077335A (ko) | 알릴알렌 유도체와 이의 제조방법 | |
JPH06107620A (ja) | N置換カルバミン酸アリールエステルの製造法 |