JPH10509174A - Ｎ−置換デヒドロアミノ酸エステルの効率良い製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 β−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステル又はＮ−若しくはＯ−置換β−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルを過剰の無水酢酸及び塩基と接触させることにより、Ｎ−置換デヒドロアミノ酸エステルを製造する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−置換デヒドロアミノ酸エステルの効率良い製造法 発明の分野 本発明は、β−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステル又はＮ−若しくはＯ−置換 β−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルの脱水反応によるＮ−置換デヒドロアミ ノ酸エステルの製造に関する。 発明の背景 デヒドロ−α−アミノ酸は、不斉水素化技術を用いて、自然には存在しないＤ −α−アミノ酸や非蛋白質由来のα−アミノ酸を合成する上での重要な中間体で ある。このようなアミノ酸は、製薬、農薬、及び香味料・香料工業において、ま すます重要な中間体となっている。例えば、アミノ酸のＤ−アラニンは、人工甘 味料アリターム（ａｌｉｔａｍｅ）の成分であり、非蛋白質由来の２−アミノブ チル酸は、抗結核薬エタムブトール（ｅｔａｍｂｕｔｏｌ）の成分である。既存 の不斉水素化反応触媒によれば、単一のエナンチオマーに対して極めて高い選択 性をもってこれらのα−アミノ酸を合成することができる。例えば、キラルなホ スフォラン配位子を有するロジウム触媒を用いることにより、アラニンのＬ−又 はＤ−異性体若しくは２−アミノブチル酸が対応するデヒドロアミノ酸から９９ ％を超えるエナンチオマー透過率（ｅ．ｅ．）で製造される。 デヒドロフェニルアラニンのような芳香族デヒドロアミノ酸誘導体は、「エル レンマイヤー合成法」により安価に合成されうるものの、脂肪族類似体は、製造 がより難しい。現在まで考案されているいくつかの方法 のなかでは、対応するβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルの脱水が最も実際 的である。このような合成法は、他の合成法において必要とされるアジ化物，次 亜塩素酸ｔ−ブチル、ピルビン酸又はシステイン誘導体などの高価で有害な試薬 の使用を回避することができる。この方法は、必要とされるβ−ヒドロキシ−α −アミノ酸が安価に入手できるときには、特に魅力的である。更に出発物質であ るヒドロキシアミノ酸は、鏡像異性体に関し（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌ ｙ）純粋である必要がない。例えば、容易に入手可能なＤＬ−セリンは、デヒド ロアラニンに変換可能であるし、トレオニンは２−アミノブチル酸の前駆体とな る。 β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を脱水する既存の方法としては、二つの範ちゅ うがあり、具体的には、段階的工程と直接脱水手法である。段階的工程では、し ばしば、水酸基は、より遊離しやすい離脱基、代表的にはｐ−トルエンスルフォ ン酸基に先ず変換される。あるいは、この目的のために、水酸基は、Ｏ−ジフェ ニルホスフォリル化される。両方法共に、湿度に敏感な誘導体化試薬を用いる。 別の段階的工程では、アミンを環状ジアミドに変換することによりアミン官能基 を活性化し、次いで酸性触媒である硫酸水素カリウムを用いた脱水反応を行うも のである。 Ａ．Ｇ．Ｂｒｏｗｎ及びＴ．Ｃ．Ｓｍａｌｅ、 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ， １， ６５ （１９７２）。これらのすべての 段階的工程は、反応性中間体の単離及び精製を含むために、本質的に効率が悪い 。 ほとんどの直接脱水方法は、塩化ジイソプロピルカルボジイミド／銅（Ｉ）、 Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫 黄）などの高価な試薬を使用する。他の方法では、比 較的安価なクロロリン酸ジエチルを用いるが、脱離を行なうために有害で（発火 性の）塩基である水素化ナトリウムを更に必要とする。 このように、容易に入手でき、安価であって、有害でない試薬を用いる改良さ れた単一脱水工程が必要である。本発明は、そのような工程を提供する。 発明の概略 本発明は、Ｎ−置換デヒドロアミノ酸エステルの製造法であって、式Ｉのβ− ヒドロキシ−α−アミノ酸エステル又はＮ−若しくはＯ−置換β−ヒドロキシ− α−アミノ酸エステル ⁵Ｒ⁶又はＣＮで置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂₀シクロアル キル、Ｃ₆−Ｃ₁₄アーリル、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル又はＣ₇−Ｃ₂₀アルキルアリー ルであり、ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₄アリールであり、 で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₆− Ｃ₁₄アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル又はＣ₇−Ｃ₂₀アルキルアリールであり、こ こでＲ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₆−Ｃ₁₄アリール であり、 はＣＮで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₂₀アシル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ_{2 0} シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル又はＣ₇−Ｃ₂₀アル キルアリールであり、ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキ ル又はＣ₆−Ｃ₁₄アリールであり、 Ｒ⁴は、水素又はＣ₁−Ｃ₂₀アシルである］ を過剰の無水酢酸及び塩基と接触させることにより、式ＩＩのＮ−置換デヒドロ アミノ酸エステル ［式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、式Ｉで定義されたとおりである］ を生成することを特徴とする製造方法を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、Ｎ−置換デヒドロアミノ酸エステルの製造方法を提供する。 素、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₂₀ アルキルアリール及びそれらの種々の異性体を意味する。 ここで用いられている「アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、ｉ−プロピル、又は、異なるブチル、ペンチル、ヘキシル及び炭素数２０ま でのその他の異性体などの直鎖又は枝分れ鎖アルキル 基を意味する。 「シクロアルキル」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル及びその他の炭素数２０までのシクロアルキルを意味する 。 「アリール」という語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はビフェ ニリルなどの芳香族基を意味する。 「アラルキル」という語は、芳香族基の炭素原子を介して結合された少なくと も１つのアルキル置換基を有する芳香族基を意味する。例として、ベンジル、α −フェネチル及びβ−フェネチルが含まれる。 「アルキルアリール」という語は、アルキル置換基の炭素原子を介して結合さ れた少なくとも１つのアルキル置換基を有する芳香族基を意味する。例として、 ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル及びｐ−ｔ−ブチルフェニルが含まれる。 β−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステル又はＮ−若しくはＯ−置換β−ヒドロ キシ−α−アミノ酸エステルを無水酢酸及び塩基と接触させることにより、Ｎ− 置換デヒドロアミノ酸エステルを製造する本発明の製造方法は、下記の反応式１ ）に示される。 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、上記式Ｉで定義されたとおりである］ 例として、下記反応式２）に示すセリンメチルエステルからα−（Ｎ，Ｎ−ジ アセチル）アミドアクリル酸メチル（モノアセトアミドとの混合物として得られ る）の製造及び下記反応式３）に示すトレオニンメチル エステルからα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチル）アミド−Ｚ−クロトン酸メチルを合成 する方法が含まれる。 本発明の製造方法での使用に適する塩基は、無機化合物又は有機化合物である 。該塩基の共役酸は、ｐＫａが約４．７５から約１４の範囲にあり、好ましくは ４．７５から約１０であり、最も好ましくは４．７５から８である。適切な無機 塩基の例としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、などの種々のエステル塩、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが含ま れる。本発明の製造方法に適切な有機塩基の例としては、三級アミン塩基が含ま れる。例として、ピリジン、ピコリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチ ルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ＤＡＢＣＯ（１、４− ジアザビシクロ［２．２．２］ オクタン）及びＤＢＵ（１、８−ジアザビシク ロ ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）が含まれる。塩基の試薬に対するモル 比は、約１：１から約３０：１である。塩基の試薬に対するモル比は、好ましく は約１：１から約１５：１である。３：１から７：１の範囲が最も好ましい。 当方法の出発物質であるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステル又はＮ−若し くはＯ−置換β−ヒドロキシ−α−アミノ酸エステルは、遊離塩基として利用す ることができるし、あるいは、塩酸塩、硫酸塩又はシュ ウ酸塩などの塩として導入することができる。多くのそのような化合物が商業的 に入手可能であるし、あるいは後述する実施例７に更に示されているように、当 該技術分野における既知の方法で製造することができる。本発明の方法は、大気 圧、または１００から１０００ｋＰａの圧力で行なうことができる。大気圧での 反応が望ましい。この方法は大気下で望ましく行なわれるが、窒素やアルゴンな どの不活性ガス雰囲気も利用することができる。 望ましい溶媒は、過剰の無水酢酸である。しかしながら、有機共溶剤（ｃｏ− ｓｏｌｖｅｎｔ）も必要に応じて用いることができた。適切な有機共溶剤の例と しては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、ジ−ｎ−ブチルエー テル及びジメチルアセトアミドが含まれる。 反応は、約８０℃から約２００℃の温度範囲で行なわれる。好ましくは、反応 は約１００℃から１８０℃の温度で行なわれる。１２０℃から１５０℃の範囲が 最も好ましい。反応時間は、約０.５時間から４８時間まで変動し得る。１から ４時間が好ましい。 反応は還流条件下で行なわれるため、反応中には攪拌を行なうことが好ましい 。生成物は、蒸留、抽出又はクロマトグラフィーなどの通常の手法により分離さ れる。生成物は、モノ若しくはジ−Ｎ−アセチル誘導体又はそれらの混合物とし て得られる。 本発明は、いくつかの点において、従来の技術に比較して利点を提供している 。脱水反応に用いられる試薬、好ましくは、無水酢酸及び酢酸ナトリウム又はピ リジンのような塩基は、安価で比較的無害である。アミンの官能基性（ｆｕｎｃ ｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を保護したり、脱離させるために水酸基を活性化するため の別な工程は、必要とされない。生 成物であるデヒドロ−α−アミノ酸は、モノ−又はジ−Ｎ−アセチル誘導体とし て得られ、このアセチル基は、続いて行なわれる不斉水素化反応において適切な 誘導基である。 本発明の方法は、デヒドロアミノエステルの製造に有益である。そのようなエ ステルは、製薬、農薬、及び香味料・香料工業において重要であるα−アミノ酸 の特定の異性体を製造する不斉水素添加反応における有益な出発物質である。 以下の実施例は、本発明の方法を例証するものである。これらの実施例で用い た出発物質のアミノ酸は、ミズーリ州、セント・ルイスにあるシグマ・ケミカル ・カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）より購入する ことができる。 実施例１ ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１５．６ｇ，１００ｍｍｏｌ），ピリジ ン（５０ｍＬ）及び無水酢酸（１００ｍＬ）の混合物を還流下２時間加熱した。 過剰の溶媒を減圧除去した。残留物を水（２５０ｍＬ）に加えて、エーテル（５ ００ｍＬ）に抽出した。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ Ｌ）と共に１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ た。減圧でエーテルを除去して、８．４０ｇのコハク色の油状物質が得られたが 、これはＮＭＲによってα−アセトアミドアクリル酸メチルとα−（Ｎ，Ｎ−ジ アセチル）アミドアクリル酸メチルの混合物であることが判明した。この生成物 の一部を減圧蒸留して、０．５ｔｏｒｒ（６６．７ｐａ）で沸点６３−７２℃の 物質（３．０１ｇ）［これは、α−アセトアミドアクリル酸メチルを多く含んで いた］及び沸点７２−７４℃の分画（２．２８ｇ）［これ は、¹Ｈ−及び¹³Ｃ−ＮＭＲにより実質的に純粋なα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチル） アミドアクリル酸メチルであることが判明した］が得られた。ジアミド：¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ２．３６（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ／ＴＭＳ）：σ２５．９７， ５２．９０， １２８．００， １３７．１６， １６３．３０， １７２．１０。モノアミド：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭ Ｓ）：σ２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ） ，６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃／ＴＭＳ）：σ２４．６６、５２．９６、１０８．６６、１３０．８２、１ ６４．５５、１６８．７７。 実施例２ Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（１７．０ｇ，１００ｍｍｏｌ），ピリ ジン（５０ｍＬ）及び無水酢酸（１００ｍＬ）の混合物を還流下２時間加熱した 。過剰の溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（２５０ｍＬ）にあけ、エーテル （５００ｍＬ）に抽出した。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ ０ｍＬ）と共に１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥 させた。減圧でエーテルを除去して得られた残留物を蒸留して（０．２５ｔｏｒ ｒ（３３．３ｐａ）で７６−８２℃）、薄黄色で油状のα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチ ル）アミド−Ｚ−クロトン酸メチル（１１．９５ｇ，６０％）が得られた。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ１．８０（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），２．３２ （ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ）；¹³Ｃ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ１３．３７、２５． ４４、５２．３５、１３０．６６、１４０．３６、１６３．５２、１７１．７３ 。 実施例３ 丸底フラスコにＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（１７．０ｇ，０．１０ ｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（５０ｇ， ０．６１ｍｏｌ）、及び無水酢酸（ １５０ｍＬ）を入れた。還流下２時間加熱した後、揮発成分を減圧除去した。残 留物をエーテル（２５０ｍＬ）に溶かし、２回水（２５０ｍＬ、 ５０ｍＬ）で 洗った。揮発成分を減圧除去し、残留物を０．４ｔｏｒｒ（５３．３ｐａ）、８ ６−９０℃で蒸留し、薄黄色液体としてのα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチル）アミド− Ｚ−クロトン酸エステル（１３．８２ｇ， ６９％）が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ１．８０（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ）、２．３２（ｓ，６ Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ１３．３７， ２５．４４、 ５２．３５、 １３０ ．６６、 １４０．３６、 １６３．５２、 １７１．７３。 実施例４ 砕いた無水炭酸カリウム（５．０ｇ， ３５ｍｍｏｌ）、Ｌ−トレオニンメチ ルエステル塩酸塩（１．７０ｇ， １０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５ｍＬ）の 混合物を還流下２時間加熱した。生成した固体塊を冷却下エーテル（２５ｍＬ） 及び水（２５ｍＬ）とともに攪拌した。エーテル層に更に水（５ｍＬ）を加えて 洗い、揮発成分を減圧蒸留して赤色油状物質１．１７ｇを得た。この粗生成物は 、ＮＭＲによって、未反応の若干の無水酢酸に加え、主成分としてα−（Ｎ，Ｎ −ジアセチル）アミド−Ｚ−クロトン酸エステルを含むことが分かった。¹Ｈ− ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ_3/ＴＭＳ）：σ１．８０（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、 ３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃／ＴＭＳ）：σ１３．３７、２５．４４、５２．３５、１３０．６６、１４ ０．３６、１６３．５２、１７１．７３。 実施例５ 炭酸水素ナトリウム（５．０ｇ， ６０ｍｍｏｌ）、ＤＬ−セリンメチルエス テル塩酸塩（１．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１５ｍＬ）の混合物を 還流下２時間加熱した。生成した混合物を冷却下エーテル（２５ｍＬ）及び水（ ２５ｍＬ）とともに攪拌した。エーテル層に更に水（５ｍＬ）を加えて洗い、揮 発成分を減圧蒸留してコハク色の液体１．１７ｇを得た。ヒドロキノン結晶を少 量加えて、重合を防いだ。この粗生成物は、ＮＭＲによって、未反応の若干の無 水酢酸に加え、α−アセトアミドアクリル酸メチル及びα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチ ル）アミドアクリル酸メチルを約２：３のモル比で含むことが分かった。ジアミ ド：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ２．３６（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ ｓ，３Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ２５．９７、５２．９０、１２８．００、１３７．１６ 、１６３．３０、１７２．１。モノアミド：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ） ：σ２．１５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、６ ．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ／ＴＭＳ）：σ２４．６６、５２．９６、１０８．６６、１３０．８２、１６４ ．５５、１６８．７７。 実施例６ セリンベンジルエステル塩酸塩（４．６３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウ ム（１０ｇ， １２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下 ２時間加熱した。揮発成分を減圧除去し、残留物をエーテルに溶かし、水で洗っ た（各５０ｍＬ）。エーテル層を更に水（１０ｍＬ）で洗い、揮発成分を減圧除 去して、コハク色の液体５．８３ｇの粗生成物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（ ３：１）を溶媒として、シリカを用いたフラッシュ （ｆｌａｓｈ）クロマトグ ラフィーでこの残留物を精製した。この方法で得られた生成物（４．４４ｇ，８ ８％）は，α−アセトアミドアクリル酸ベンジルとα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチル） アミノアクリル酸ベンジルの３対１混合物であり、¹Ｈ及び¹³Ｃ−ＮＭＲでその 同定が確認された。ジアミド：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ２．３３ （ｓ，６Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ， １Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）。モノアミド：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ ＴＭＳ）：σ２．１１（ｓ，３Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，１ Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．７６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。ジアミドとモノアミドの混合物：¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／Ｔ ＭＳ）：σ２４．５８、２５．９３、６７．６４、６７．７２、１０８．９０、 １２８．０４、１２８．１２、１２８．２０、１２８．４６、１２８．５３、１ ２８．６０、１３０．９１、１３５．０２、１３５．０５、１３７．１９、１６ ２．６５、１６３．９２、１６８．８２、１７２．０８。 実施例７ Ｎ，Ｏ−ジアセチル−ＤＬ−トレオニンメチルエステル（２．０７ｇ， ９． ５ｍｍｏｌ），ピリジン（５ｍＬ）及び無水酢酸（１０ｍＬ）の 混合物を還流下２時間加熱した。揮発成分を減圧除去し、残留物をエーテル（５ ０ｍＬ）に溶かした。エーテル溶液を水（２５ｍＬ）で２回洗い、揮発成分を減 圧除去した。得られた赤色油状物質は、ＮＭＲにより、未反応の若干の無水酢酸 に加えて、α−（Ｎ，Ｎ−ジアセチル）アミド−Ｚ−クロトン酸エステルを主成 分として含むことが分かった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ１．８０ （ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．２ ２（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ１３．３７ 、 ２５．４４、５２．３５、１３０．６６、１４０．３６、１６３．５２、１ ７１．７３。 本実施例で出発物質として用いられたＮ，Ｏ−ジアセチル−ＤＬ−トレオニン メチルエステルは以下のように調製された。トレオニンメチルエステル塩酸塩（ ５ｇ）、ピリジン（１５ｍＬ）及び無水酢酸（１５ｍＬ）を室温で一晩攪拌した 。揮発成分を減圧除去し、残留物をエーテル（２００ｍＬ）に加えた。得られた エーテル溶液を固体沈殿物からデカントして、溶媒を減圧蒸留し粗生成物を得、 これをトルエンで再結晶し、目的の生成物（２．２６ｇ）が融点１１２℃の白色 結晶固体として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ１．２７（ｄ ，Ｊ＝７，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ ｓ，３Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝３，１２，１Ｈ）、５．４３（ｄｑ，Ｊ＝３ ，７，１Ｈ）、６．１７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃／ＴＭＳ）：σ１７．３０、２１．０９、２３．３２、５２．９０、５５． ５６、７０．６０、１６９．８５、１７０．５０、１７０．６０。 実施例８ ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１５．６ｇ， ０．１ｍｏｌ）、ジイソ プロピルエチルアミン（５０ｍＬ）及び無水酢酸（１００ｍＬ）の混合物を２時 間還流下加熱した。揮発成分を高減圧下で除去し、残留物をエーテル（５００ｍ Ｌ）に溶かして、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で洗った。飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（１００ｍＬ）を加えて、混合液を１時間攪拌した。エーテル層を水（５０ ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残った赤色 液体を蒸留して、０．５ｔｏｒｒ（６６．７ｐａ）で沸点６０−６５℃のα−ア セトアミドアクリル酸メチルを豊富に含む分画（４．００ｇ）及び、１．２ｔｏ ｒｒ（１６０ｐａ）で８７−９７℃の分画（５．５７ｇ）［¹Ｈ−及び¹³Ｃ−Ｎ ＭＲにより実質的に純粋なα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチル）アミドアクリル酸メチル であることが分かった］を得た。ジアミド：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ） ：σ２．３６（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、６ ．６０（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ２５．９７、５ ２．９０、１２８．００、１３７．１６、１６３．３０、１７２．１０。モノア ミド：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ２．１５（ｓ，３Ｈ）、３．８４ （ｓ，３Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ．ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：σ２４．６６、５２．９ ６、１０８．６６、１３０．８２、１６４．５５、１６８．７７。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｎ−置換デヒドロアミノ酸エステルの製造法であって、式Ｉのβ−ヒドロ キシ−α−アミノ酸エステル又はＮ−若しくはＯ−置換β−ヒドロキシ−α−ア ミノ酸エステル Ｒ⁶又はＣＮで置換されいてもよいＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₂₀シクロアルキ ル、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリール基、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル又はＣ₇−Ｃ₂₀アルキルアリー ルであり、ここでＲ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₆− Ｃ₁₄アリールであり、 で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₆− Ｃ₁₄アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル又はＣ₇−Ｃ₂₀アルキルアリールであり、こ こで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₆−Ｃ₁₄アリー ルであり、 又はＣＮで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₂₀アシル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃− Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₄アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル又はＣ₇−Ｃ₂₀ アルキルアリールでありここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞ れ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₆−Ｃ₁₄アリールであり、 Ｒ⁴は、水素又はＣ₁−Ｃ₂₀アシルである］ を過剰の無水酢酸及び塩基と接触させることにより、式ＩＩのＮ−置換デヒドロ アミノ酸エステル ［式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記式Ｉで定義されたとおりである］ を生成することを特徴とする製造方法。 ２．トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、ジ−ｎ−ブチルエーテ ル又はジメチルアセトアミドから成る群より選ばれる共溶媒を更に含む、請求の 範囲第１項に記載の方法。 ３．該塩基が無機又は有機塩であって、その共役酸のｐＫａが約４．７５〜約 １４である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．該塩基が酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、ピコリン、ジイソプロピ ルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリ ン、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］ オクタン及び１、８−ジアザビシ クロ ［５．４．０］ウンデカ−７−エンから成る群から選ばれる、請求の範囲 第４項に記載の方法。 ５．該塩基の試薬に対するモル比が約１：１から約３０：１である、請求の範 囲第３項に記載の方法。 ６．該塩基の試薬に対するモル比が約３：１から約７：１である、請 求の範囲第５項に記載の方法。 ７．約８０℃から約２００℃の温度で行なわれる請求の範囲第１項に記載の方 法。 ８．式ＩＩがα−（Ｎ，Ｎ−ジアセチル）アミドアクリル酸メチル又はα−（ Ｎ，Ｎ−ジアセチル）アミド−Ｚ−クロトン酸メチルである請求の範囲第１項に 記載の方法。