CZ302838B6 - Zpusob a meziprodukty pro prípravu derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny - Google Patents
Zpusob a meziprodukty pro prípravu derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302838B6 CZ302838B6 CZ20022520A CZ20022520A CZ302838B6 CZ 302838 B6 CZ302838 B6 CZ 302838B6 CZ 20022520 A CZ20022520 A CZ 20022520A CZ 20022520 A CZ20022520 A CZ 20022520A CZ 302838 B6 CZ302838 B6 CZ 302838B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyano
- formula
- acid
- methylhexanoic acid
- pregabalin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- LUBUODPHZAMXSV-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical class C(#N)[C@@H](C(=O)O)CCC(C)C LUBUODPHZAMXSV-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 30
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical class CC(C)C[C@H](C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 18
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C#N)=CC(C)C IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C)CC[C@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- -1 nitromethane Chemical class 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)[NH3+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhex-3-enoic acid Chemical class CC(C)C=C(C#N)CC(O)=O HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- KQVPTMNZKDWSFF-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-4-methylpent-1-en-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C(C)C)C(=C)C#N KQVPTMNZKDWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanohexanoic acid Chemical class CCCCC(C#N)C(O)=O CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYMLUQVUARAJKK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-methylidenepentanenitrile Chemical compound CC(C)C(O)C(=C)C#N YYMLUQVUARAJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VIEBAHSWFNJHEW-FJXQXJEOSA-M potassium;(3s)-3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound [K+].CC(C)C[C@H](C#N)CC([O-])=O VIEBAHSWFNJHEW-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 3
- XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M potassium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound [K+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVGKTHMBJIYPA-QMMMGPOBSA-N C(#N)[C@@H](C(=O)OC)C=CC(C)C Chemical compound C(#N)[C@@H](C(=O)OC)C=CC(C)C AFVGKTHMBJIYPA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- HOSVNCIXUDNHFB-FJXQXJEOSA-N tert-butylazanium;(3s)-3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)(C)[NH3+].CC(C)C[C@H](C#N)CC([O-])=O HOSVNCIXUDNHFB-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-[(2-methoxyphenyl)-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCDUOCGSIGEAI-XUXIUFHCSA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]ethyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](C)P1CCP1[C@@H](C)CC[C@@H]1C IRCDUOCGSIGEAI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl cyanoformate Chemical compound CC(C)COC(=O)C#N POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylidenepentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(=C)C#N PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- MXKFGGITRPIDNP-UHFFFAOYSA-N cyano hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC#N MXKFGGITRPIDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MMSQMDXHUFANGO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound COC(=O)CC(C#N)=CC(C)C MMSQMDXHUFANGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)CC(C#N)CC(C)C BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N trans-hex-3-enoic acid Chemical class CC\C=C\CC(O)=O XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny obecného vzorce I, kde X je CO.sub.2.n.H nebo CO.sub.2.n..sup.-.n.Y.sup.+.n. a Y.sup.+ .n.je kation zvolený z kationtu odvozených z alkalických kovu a kovu alkalických zemin a primárních a sekundárních aminu; pri nemž se alkenový derivát obecného vzorce II, kde X má shora uvedený význam, podrobí asymetrické katalytické hydrogenaci za prítomnosti chirálního katalyzátoru; jakož i meziprodukty pro tento zpusob. Zpusob je predevším zameren na prípravu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny, pregabalinu, asymetrickou hydrogenaci kyanosubstituovaného olefinu k výrobe kyanoprekurzoru (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny a následující konverzi kyanového meziproduktu na pregabalin.
Description
Způsob a meziprodukty pro přípravu derivátu (Sj-kyano-S-inethylhexanové kyseliny
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu a meziproduktů pro přípravu derivátu (S)kyano-5 methyl hexanové kyseliny. Zejména se týká způsobu přípravy (S)(-t-)-3(aminomethyl)5-methylhexanové kyseliny (pregabalinu) asymetrickou syntézou. Pregabalin je vhodný pro léčení a prevenci záchvatových onemocnění, bolesti a psychotických poruch.
Dosavadní stav techniky (S)-(+)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanová kyselina je všeobecně známá jako pregabalin.
Sloučenina se také nazývá kyselinou (Sj- (+)-f- isobutyl-y aminomáselnou, (S)-isobutyl-GABA aCI-1008.
Použití rhodiových komplexů (R,R)-bifosfinových sloučenin jako katalyzátorů při asymetrické hydrogenaci derivátů kyseliny jantarové je popsáno v dokumentu EP 380 463.
Pregabalin se uvádí ve vztahu k endogennímu inhibičnímu nervovému mediátoru γ-aminomáselné kyselině neboli GABA, která je zapojena do regulace neuronové aktivity mozku. Pregabalin má protizáchvatový účinek, jak popisuje Silverman a kol., patent US 5 563 175.
V současné době se také sledují další indikace pregabalinu (viz. např. Gugleitta a kol., patent US 6 127 418; a Singh a kol., patent US 6 001 876).
Záchvat je definován jako nepřiměřená nesynchronizovaná neuronová aktivita, která narušuje normální funkci mozku. Předpokládá se, že záchvaty mohou být kontrolovány regulací koncent30 race nervového mediátoru GABA. Když koncentrace GABA v mozku klesne pod mezní hladinu, vzniknou záchvaty (Karlsson a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053); jakmile se hladina GABA v mozku během konvulzí zvedne, záchvaty končí (Hayashi, Physiol. (Londýn), 1959; 145:570). V důsledku důležitosti GABA jako nervového mediátoru a jeho účinku na konvulzivní stavy a další motorické dysfunkce, byly vyzkoušeny různé postupy zvýšení koncentrace GABA v mozku.
V jednom postupu, se pro zvýšení koncentrace GABA používají sloučeniny, které aktivují dekarboxylázu kyseliny L-glutamové (GAD), protože koncentrace GAD a GABA kolísají souběžně a zvýšené koncentrace GAD mají za následek zvýšené koncentrace GABA (Janssens de Varebeke a kol., Biochem. PharmacoL, 1983; 32: 2751; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982; 31:837; Phillips akoL, Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257).
Např. racemická sloučenina (±}-3- {aminomethyl) -5- methylhexanová kyselina (racemická isobutyl-GABA), která je aktivátorem GAD, má schopnost potlačovat záchvaty s vyhnutím se nežádoucímu vedlejšímu účinku ataxie.
Antikonvulzivní účinek racemické isobutyl-GABA je primárně přičítán S-enantiomeru (pregabalinu). To znamená, že S-enantiomer isobutyl-GABA vykazuje lepší antikonvulzivní účinek než R-enantiomer (viz. např. Yuen a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994;
4:823).
Komerční výhodnost pregabalinu tudíž vyžaduje efektivní způsob přípravy S-enantiomeru v podstatě bez R-enantiomeru.
Pro přípravu pregabalinu se používají různé způsoby. Typicky se syntetizuje racemická směs a pak se následně rozštěpí na jeho R~ a S-enantiomery (viz patent US 5 563 175 pro syntézu přes azidový meziprodukt).
Jiný způsob používá potenciálně nestabilní nitros loučen iny, zahrnující nitromethan, a meziprodukt, který se redukuje na amin v silně exotermické a nebezpečné reakci. Tato syntéza rovněž používá bis(trimethylsilylamid) lithný v reakci, která se musí provádět při -78 °C (Andruszkiewiczakol., Synthesis, 1989: 953).
Poslední dobou se racemát připravuje „malonátovoď4 syntézou a Hofman novou syntézou (patenty US 5 840 956; US 5 637 767, US 5 629 447 a US 5 616 793). Podle těchto způsobů se používá klasický způsob štěpení racemátů pro získání pregabalinu.
Klasické štěpení zahrnuje přípravu solí s chirálním štěpícím činidlem k rozdělení a vyčištění žádaného S-enantiomeru. To zahrnuje charakteristický postup výroby a také značné dodatečné náklady spojené se štěpícím činidlem.
Lze provést částečnou recyklaci rozdělovači ho činidla, ale vyžaduje to dodatečné zpracování a náklady a také s tím spojenou tvorbu odpadu. Navíc, nežádoucí R-enantiomer nemůže být efektivně recyklován a je nakonec vyřazen jako odpad. Maximální teoretický výtěžek pregabalinu je tudíž 50%, poněvadž jen polovina racemátů je žádaným produktem. To snižuje efektivní výkonnost výroby (množství, které může být vyrobeno při dané kapacitě reaktoru), která je součástí výrobních nákladů a kapacity.
Pregabalin byl syntetizován přímo pomocí několika různých syntetických schémat. Jeden způsob zahrnuje použití n-butyl lithia při nízké teplotě (< 35 °C) za pečlivě kontrolovaných podmínek. Tato syntetická cesta vyžaduje použití (4R,5S)-4~methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu jako chirálního pomocného prostředku pro zavedení stereochemické konfigurace požadované u konečného produktu (patent US 5 563 175).
Ačkoliv tyto obecné koncepce poskytují cílovou sloučeninu s vysokou enantiomerovou čistotou, nejsou praktické pro velkovýrobní syntézu, protože užívají nákladná činidla, která se obtížně zpracovávají a také speciální kryogenní vybavení, k dosažení požadované pracovní teploty.
Protože se pregabalin získává jako komerční farmaceutický produkt, existuje potřeba účinného, nákladově efektivního a bezpečného způsobu pro jeho velkovýrobní syntézu. Aby byl výnosný pro průmyslovou výrobu, musí být tento postup vysoce enantioselektivní, například, že je produkt tvořen se značným nadbytkem správného enantiomeru.
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí takového způsobu, a to asymetrického postupu hydrogenace.
Asymetrické postupy hydrogenace jsou známé pro některé sloučeniny. Burk a kol., ve WO 99/31 041 a WO 99/52 852, popisují asymetrickou hydrogenaci ^ substituovaných a β,βdisubstituovaných derivátů kyseliny itakonové za poskytnutí enantiomericky obohacených 2substituovaných derivátů kyseliny jantarové. Itakonové substráty mají dvě karboxylové skupiny, které poskytují potřebnou sterickou a elektronovou konfiguraci pro řízení hydrogenace k výrobě obohaceného enantiomeru.
Popisy uvádějí, že formy soli vzorce RRrC-C(CO2Me)CH2CO2 Y* jsou potřebné pro získání hydrogenovaných produktů majících minimálně 95% enantiomerový přebytek.
Podle patentu US4 939288 asymetrická hydrogenace nefunguje dobře na substrátech, které mají isobutylovou skupinu.
Nyní jsme zjistili, že isobutylkyanokarboxylová kyselina, sůl nebo esterový substrát vzorce iPrCH=C(CN)CH2CO2R mohou být selektivně hydrogenovány za poskytnutí enantiomericky obohaceného nitrilového derivátu, který může být následně hydrogenován pro výrobu v podstatě čistého pregabalinu. Touto selektivitou jsou obzvláště překvapivě dány dramatické rozdíly ve sterické konfiguraci a indukční účinky nitrilového zbytku ve srovnání s karboxylovou skupinou.
Ve skutečnosti ve stavu techniky není uveden žádný návod pro úspěšnou asymetrickou hydrogenaci libovolných kyanosubstituovaných karboxyolefinů tohoto typu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v základním provedení i) je způsob přípravy derivátu (S)-kyano-5-methy 1hexanové kyseliny obecného vzorce I
kde
X je CO2H nebo COf Y* a
Y+ je kation zvolený z kationtů odvozených z alkalických kovů a kovů alkalických zemin a primárních a sekundárních aminů;
jehož podstata spočívá v tom, že se alkenový derivát obecného vzorce Π
kde X má shora uvedený význam, podrobí asymetrické katalytické hydrogenaci za přítomnosti chirálního katalyzátoru.
Výhodná provedení tohoto způsobu zahrnují zejména ii) způsob podle provedení i), kde X je CO2“Y+ má význam definovaný v provedení i);
iii) způsob podle provedení i), kde chirálním katalyzátorem je rhodiový komplex obecného vzorce [Rh(ligandXCOD)BF4, kde ligand má obecný vzorec A
kde R je Ci-CĎ alkyl;
- 3 CZ 302838 B6 i v) způsob podle provedení iii), kde R ve vzorci ligandu je methyl nebo ethyl;
v) způsob podle provedení i), kde alkenem je E izomer nebo Z izomer nebo směs těchto geometrických izomerů;
vi) způsob podle provedení i), kde alkalickým kovem je draslík;
vii) způsob podle provedení i), kde primárním aminem je íerc-butylamin;
viii) způsob podle provedení i), který jako předběžný stupeň zahrnuje převedení esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce lil
(HI), kde R'jeC,-C6 alkyl na sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce 1Γ h3c
CO,'Y+ 15 00.
kde Y+ má význam definovaný v provedení i); íx) způsob podle provedení vii), kde R1 je ethyl;
x) způsob podle provedení ix), při němž se sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce II' se izoluje před hydrogenací;
xi) způsob podle provedení ix), při němž se sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce ΙΓ se připraví in sítu před hydrogenací;
xii) způsob podle provedení i), který dále zahrnuje okyselení soli (S)-3-kyano-5- methylhexanové kyseliny za vzniku (S)-3-kyano~5-methylhexanové kyseliny;
xiii) způsob podle provedení i), kde X je CO2H nebo CO2Y+ kde Y+je kation zvolený z kationtů odvozených z alkalických kovů a primárních a sekundárních aminů;
xiv) způsob podle provedení i), který dále zahrnuje redukci derivátu (S)-kyano-5-methyIhexanové kyseliny obecného vzorce I k převedení kyanoskupiny na aminoskupinu, a pokud je X odlišný od CO2H, protonaci reakcí s kyselinou za vzniku pregabalinu; a xv) způsob podle provedení xiv), kde alkenovým derivátem obecného vzorce lije sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce ΙΓ
(ΙΓ).
kde Y+ má význam definovaný v provedení i).
Předmětem vynálezu je dále také - alkenový derivát obecného vzorce II
-4CZ 302838 B6 h3c
CN
X (II), kde X má význam definovaný v provedení způsobu i); s - alkenový derivát obecného vzorce IU
(ΠΙ), kde R1 je C|“C6 alkyl; a io - derivát (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny obecného vzorce Γ H3C\^/\ZCN CH3 ^COOY+ (Γ), kde Y má význam definovaný v provedení způsobu i).
Předmětný vynález především zahrnuje poskytuje účinný způsob přípravy (S}-3~(aminomethyl)5-methylhexanové kyseliny (pregabalinu) asymetrickou hydrogenaci kyanosubstituovaného oleťínu k výrobě kyanoprekurzoru (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny a následující konverzi kyanového meziproduktu na (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou kyselinu.
Asymetrická syntéza (S)-3~(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny zde popsaná, má za následek podstatné obohacení pregabalinem ve srovnání s nežádoucí (R)-3-(aminomethyl)-5methylhexanovou kyselinou. R-enantiomer je produkován pouze jako malé procento konečného produktu. Minimalizace produkce nežádoucího R-enantiomeru snižuje náklady na následnou likvidaci tohoto odpadu. Poněvadž je výsledný produkt značně obohacen o S-enantiomer je asymetrický postup účinnější.
Kromě toho, tento způsob nevyžaduje použití nebezpečných nitrosloučenin, nákladných chirálních pomocných látek nebo nízké teploty, které jsou vyžadovány v předchozích způsobech,
Mimo to, na rozdíl od klasických postupů řešení nebo cesty s chirální pomocnou látkou, které vyžadují stechiometrická množství chirálního činidla, tato syntéza využívá substechiometrická množství chirálního činidla jako katalyzátoru.
Způsob podle tohoto vynálezu tak má jak ekonomické výhody, tak výhody z hlediska životního prostředí. V
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto poznamenává, že do rozsahu vynálezu spadají pouze aspekty explicitně uvedené výše, které jsou také jedině předmětem připojených nároků. Následující popis má pouze ilustrativní význam.
-5 CZ 302838 B6
Následuje definice některých pojmů:
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl“ nebo „alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodík, který má 1 až 6 uhlíkových atomů a zahrnuje například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sefc-butyl, isobutyl, terč -butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně.
Výraz „aryl“ znamená aromatickou karbocy klíckou skupinu, která má jeden kruh (např. fenyl), vícenásobné kruhy (např. bifenyl) nebo vícenásobné kondenzované kruhy, kde alespoň jeden je aromatický (např. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, anthryl nebo fenanthryl).
Arylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z alkylu, O-alkylu a S-alkylu, OH, SH, -CN, halogenu, 1,3-dioxolanyIu, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkylu, -(CH2)mCO2H, -(CH^)mCO2-alkylu, -(CH2)mSO3H, NH alkylu, -N(alkyl)2, 4CH2)nlPO3H2, -(CH2)mPO3(alkyl)2, 4CH2)mSO2NH2 a -4CH2)mSO2NH~ alkylu, kde alkyl je definován výše a m je 0, 1,2 nebo 3.
Výhodnou arylovou skupinou je podle tohoto vynálezu fenyl. Typické substituované arylové skupiny zahrnují methyIfenyl, 4-methoxybifenyl, 3-chlomaft-l-yl a dimethylaminofenyl.
Výraz „ary(alkyl“ znamená alkylový zbytek (jak je definován výše) substituovaný arylovým zbytkem (také výše definován). Příklady zahrnují benzyl a 2-naftylethyl.
Tento vynález poskytuje efektivní syntézu (S}-3-(aminomethyI)-5-methylhexanové kyseliny (pregabalinu). Tato syntéza je zobrazena níže ve Schématu 1,
Schéma 1
kde R1 je nižší alkyl, aryl, arylalkyl nebo allyl·, a Y je kationt, a výhodně H+, sůl primárního nebo sekundárního aminu, kov alkalické zeminy, jako jc /evc- biity! amonný, nebo alkalický kov jako je sodík.
Jak je nakresleno ve Schématu 1, kovová sůl 2 (kde Y je například draslík) kyanoalkanové kyseliny se může získat z kyanohexenoátového esteru la nebo 1b postupnou asymetrickou hydrogenací a hydrolýzou esteru na volnou kyselinu nebo sůl.
Následná redukce nitrilu 2 běžnou hydrogenací s katalyzátorem jako je nikl, následovaná okyselením karboxylátové soli poskytuje pregabalin.
Tyto kroky mohou být eventuálně obráceny, takže substrátem pro asymetrickou hydrogenací je kyselina nebo sůl 4
-6CZ 302838 B6
(4 λ kde X je CO2H nebo CO2“Y, a Y je kationt. Sloučenina 4 může existovat jako samostatný E nebo 5 Z geometrický izomer nebo jako jejich směs.
Solí se mohou vytvořit reakcí volné kyseliny (X je CO2H) se silnou bází, jako je kovový hydroxid, např, KOH. Nebo se mohou soli vytvořit například se zvratným WH+, takovým, který je odvozen z aminu (W) nebo fosfmu (W).
Dává se přednost primárním Ci_iOalkylaminům a cykloalkylaminu, zejména zerc-butylaminu. Terciární aminy jako je triethylamin se mohou také použít.
Následná redukce nitrilu 2 standardními způsoby, znova následována okyselením karboxylátové i? soli, poskytuje pregabalin.
V obecné syntéze pregabalinu podle Schématu 1 kyanoolefinová sloučenina la nebo lb podstupuje esterovou hydrolýzu a asymetrickou hydrogenaci za vytvoření požadovaného enantiomeru 3-kyano-5-methylhexanové kyseliny nebo odpovídající karboxylátové soli 2. Olefinovým sub2n stratem může být jednotlivý E nebo Z geometrický izomer nebo jejich směs.
Následná redukce nitrilu 2, následovaná okyselením karboxylátové soli, poskytuje pregabalin.
Krok asymetrické hydrogenace se provádí v přítomnosti chirálního katalyzátoru, výhodně rhodio25 vého komplexu ligandu (R,R)-DuPHOS nebo (S,S)-DuPHOS, komerčně dostupného od Strem
Chemicals, lne. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) a Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Britain) (viz patent US 5 532 395 a US 5 171 892).
Ligand má výhodně vzorec
chirální DuPHOS chirální DuPHOS kde Rje nižší alkyl.
Výhodnými alkylovými skupinami pro R jsou n-alkylové skupiny, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl. Preferovanými alkylovými skupinami pro R jsou methyl nebo ethyl.
Další katalyzátory, které se mohou použít, zahrnují rhodiové komplexy chirální BPE a chirální DIPAMP, které mají vzorce
- 7 CZ 302838 B6
MeO
chirální ΒΡΕ
Tyto katalyzátory jsou zpravidla komplexovány s 1,5-cyklooktadienem (COD).
Tato činidla jsou plně popsána Burkem a kol. v J. Am. Chem. Soc., 1995; 117: 9375.
Asymetrická hydrogenační reakce se provádí pod vodíkovou atmosférou a výhodně v protickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo směs těchto alkoholů s vodou.
io Kyanohexanoátové výchozí látky jsou snadno dostupné (Yamamoto a kol., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985; 58:3397). Mohou se připravit podle Schématu 2, uvedeného níže,
Schéma 2
kat, Pd(OAc)2 PPh3, RJOH CO (280 psi) h3c
CH
CN j CO-^R (la), kde R1 je definován výše ve schématu 1 a R2 je COCH3 nebo CO2alkyl.
V syntéze sloučeniny la podle Schématu 2, aminem katalyzovaná adice akrylnitrilu (tj. Baylis20 Hillmanova reakce) na 2-methylpropanal poskytuje kyanoallylový alkohol.
Typické aminy užívané ke katalyzování kondenzace zahrnují činidla jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (Dabco).
Kyanoallylový alkohol je následně konvertován buď na alkyl uhličitan (např. reakcí s alkyl haloformiátem jako je ethylchlor-formiát), nebo na příslušný acetát (reakcí s acetanhydridem nebo acetylchloridem). Vznikající 2-(2-methylpropyl)prop-2-ennitril je pak vystaven kar bony láci
-8CZ 302838 B6 katalyzované palladiem za vytvoření ethyl-3-kyano-5-methylhex-3-enoátu la (např. kde R1 je methyl nebo ethyl).
V jednom provedení vynálezu, zobrazeném níže ve Schématu 3, se nejdříve provádí asymetrická hydrogenace na la (kde Rl je například ethyl) pro vytvoření esteru (S)-3-kyano-5-ethylhexanové kyseliny 3.
Použití chirálního (S,S) hydrogenačního katalyzátoru z bisfosfolanové řady, např. [(S,S)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4~ na esterových substrátech (např. R1 je alkyl) poskytuje produkty oboio hacené požadovaným S-enantiomerem.
Ester 3 se následně hydrolyzuje na kyselinu nebo sůl 2. Schéma 3 uvedené níže ukazuje tento syntetický postup, kde Y je definováno výše pro Schéma 1.
Záměnou katalyzátoru [(R,Rj-Me~DuPHOS]Rh(COD)+BF4 _, je produkt hydrogenace obohacen o ethylester (R)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny. Tyto hydrogenační postupy typicky umožňují minimálně 90% konverzi substrátu a enantiomerové obohacení o 20 až 25 % (s výhradou omylů).
Dalšího obohacení produktu může být uskutečněno selektivní rekrystalizací s chírátním štěpícím činidlem, jak je popsáno níže.
Schéma 3
asymetrická hydrogenace —->
(S)(3) (la) hydrolýza
Výhodné provedení vynálezu je znázorněno ve Schématu 4, kde ester la se nejdříve hydrolyzuje na sůl 3-hexenové kyseliny 4 (např. 4a, jak je uvedeno ve Schématu 4, kde Y je sodík nebo draslík).
Sůl kyanohexanové kyseliny 4a se pak hydrogenuje na sůl 2. Sůl kyanohexanové kyseliny se může izolovat nebo se může připravit in šitu před hydrogenací.
Schéma 4 uvedené níže zobrazuje toto výhodné provedení, kde Y je definováno výše pro 35 Schéma 1.
Zvláštním znakem hydrogenace soli 4a je to, že žádaný S-enantiomer se získá použitím chirálního (R,R) katalyzátoru z bisfosfolanové řady, např. [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4“.
-9 CZ 302838 B6
Toto představuje neočekávanou změnu v absolutní konfiguraci, ve srovnání s hydrogenací esterového substrátu 1 a (Schéma 3).
Navíc enantioselektivita dosažená při hydrogenací soli 4a je mnohem vyšší, typicky nejméně asi 95 % (s výhradou omylů).
Výběr kationtu Y se nejeví jako rozhodující, protože jsou pozorovány srovnatelné enantioselektivity s kovovými kationty (např. K ) a nekovovými kationty (např. /erc-butylamoniem).
io
Bez omezení teorií rozdílné vlastnosti substrátů la a 4a mohou pocházet z vazebných interakcí mezi funkčními skupinami každého substrátu a rhodiovým jádrem v katalyzátoru, které mohou střídavě působit směrem i mírou povrchové selektivity během hydrogenace olefinu. Při hydrogenaci esteru la se tak může kyanosubstituent podílet na připojení ke katalyzátoru. Tento efekt se zdá být zcela potlačen při hydrogenací soli 4a, ve které je vazba karboxylovou skupinou pravděpodobně dominantní.
Schéma 4
asymetrická hydrogenace --->
Jako další provedení vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce 4 h3c
CN
CH (4), ve kterém X je CO2H nebo CO2”Y, a kde Y je kationt popsaný výše ve Schématu 1. Tyto sloučeniny jsou vhodnými substráty v syntéze pregabalínu.
V dalším výhodným provedením vynálezu se může konečný produkt pregabalin selektivně 30 re krystalizovat s kyselinou (S)-mandlovou pro získání ještě vyššího bohacení o požadovaný Senantiomer.
- 10CZ 302838 B6
Vysoké hladiny (R)-enantiomeru (až do nejméně 50 %) tak mohou být odstraněny klasickým štěpením pomocí soli kyseliny (S)-mandlové (patenty US 5 840 956, US 5 637 767).
Vhodná rozpouštědla pro tyto selektivní rekrystalizace zahrnují například vodu nebo alkohol (např. methanoi, ethanol a isopropanol a podobně) nebo směs vody a alkoholu.
Obvykle se používá přebytek kyseliny mandlové. Je také známo, že mandlová kyselina se může používat v kombinaci s jinou kyselinou.
Nebo pregabalin obsahující nízkou hladinu (< 1 %) (R)-enantiomeru může být obohacen na > 99,9 % (S)-enantiomeru jednoduchou rekrystalizací např. z voda/isopropylalkoholu.
Pregabalin obsahující vyšší hladinu (do 3,5 %) (R}-enantiomeru může být také obohacen jednoduchou rekrystalizací, například z voda/isopropylalkoholu, ačkoliv jsou obvykle pro dosažení > 99,9 % (S)-enantiomeru nutné postupné rekrystalizace.
„V podstatě čistý“ pregabalin, jak se zde užívá, znamená alespoň asi 95 % (hmotnostně) S-enantiomeru a ne více než asi 5 % R-enantiomeru.
Následující podrobné příklady dále dokládají jednotlivá provedení vynálezu. Tyto příklady nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu a nemají tak být vykládány.
Výchozí látky a různé meziprodukty se mohou získat z komerčních zdrojů, připravit z komerčně dostupných sloučenin nebo připravit za použití známých syntetických způsobů známých odborníkům z oboru organické chemie.
Přípravy výchozích látek
3-Hydroxy^L- methyl-2-methylen-pentannitril
250ml tříhrdlá baňka s kulatým dnem s horním mícháním se naplní 0,36 g (1,6 mmol) 2,6-di/erc-butyl-4—methylfenolu, 37 g (0,33 mol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu, 60 ml (0,66 mol) isobutyraldehydu, 52 ml (0,79 mol) akrylnitrilu a 7,2 ml (0,4 mol) vody.
Reakční směs se míchá při 50 °C po dobu 24 hodin, ochladí se na 25 °C a nalije do roztoku 33 ml (0,38 mol) kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody. Produkt se extrahuje 120 ml methylenchloridu.
Spojené vrstvy methylenchloridu se koncentrují rotačním odpařením za získání 79,9 g (96,7 %) 3-hydroxy-4-methyl-2-methylen-pentannitrilu ve formě žlutého oleje (který může stáním ztuhnout na bílou pevnou látku), 96,7 % (plocha pod křivkou) pomocí HPLC analýzy, který se může použít v následujícím kroku bez dalšího čištění.
2-Kyano-l—i sopropyl-ally 1-ethyl ester kyseliny uhličité
- 11 CZ 302838 B6
dusíkem promytá tríhrdlá baňka s kulatým dnem s horním mícháním se naplní 150 g (1,2 mol) 3-hydroxy^-methyl-2-methylen-pentanitrilu, 1,0 1 methylenchloridu a 170 ml (2,1 mol) pyridinu. Roztok se ochladí na 10 až 15 °C v ledové lázni.
Za pomocí 11 dělené slévací nálevky se pomalu přidává směs 0,5 I methylenchloridu a 200 ml (2,1 mol) ethyl-chlorformiátu, zatímco se reakční teplota udržuje na 20 °C ± 5 °C. Přibližně další dvě hodiny se reakční směs míchá při 22 °C ± 3 °C.
io
Reakční roztok se nalije do 61 dělicí nálevky, která obsahuje 200 ml (2,3 mol) kyseliny chlorovodíkové a 1,25 1 vody. Nižší organická vrstva se znovu promyje roztokem 60 ml (0,7 mol) HCl a 0,5 1 vody.
Organická vrstva se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého (30 g), zfíltruje a koncentruje rotačním odpařováním za získání 226 g 2-kyano-l-isopropyI-allyl-ethy testeru kyseliny uhličité ve formě žlutého oleje, který se může použít v následujícím kroku bez dalšího čištění. 2-Kyano-l-isopropyl-allylester kyseliny octové (za použití acetylchloridu)
dusíkem promytá tríhrdlá baňka s kulatým dnem s horním mícháním se naplní 50 g (0,4 mol) 3-hydroxv^l—methy 1-2-methylen-pentannitrilu, 0,4 1 methylenchloridu a 80 ml (1 mol) pyridi25 nu.
Roztok se ochladí na 10 až 15 °C v ledové lázni. Za pomocí 500ml dělené slévací nálevky se pomalu přidává směs 100 ml methylenchloridu a 43 ml (0,6 mol) acetylchloridu, zatímco se reakční teplota udržuje na 25 °C ± 5 °C, Přibližně další hodinu se reakční směs míchá při 22 °C ±
3 °C.
Reakční roztok se nalije do 41 dělicí nálevky, která obsahuje 85 mí (1,0 mol) kyseliny chlorovodíkové a 750 ml vody. Nižší organická vrstva se znovu promyje roztokem 20 ml (0,2 mol) HCl a 250 ml vody.
Organická vrstva se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého (20 g), zfíltruje a koncentruje rotačním odpařováním za získání 66 g 2-kyano-l-i sopropyl-al lvi esteru kyseliny octové ve formě žlutého oleje, který se může použít v následujícím kroku bez dalšího čištění.
2-Kyano-l-isopropyl-allylester kyseliny octové (za použití acetanhydridu)
Do 500ml čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem, teplotní sodnou, zpětným chladičem a přívodem dusíku se naplní acetanhydrid (40 ml 0,45 mol). Tento roztok se zahřeje na 50 °C a po 35 minutách se přidává roztok 3-hvdroxy4-methyl-2 -methvlen-pentan45 nitrilu (50 g, 0,40 mol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml). Udržuje se teplota 50 až 63 °C bez vnějšího zahřívání.
- 12 CZ 302838 B6
Poté, co je přidávání dokončeno, reakční směs se 75 minut zahřívá při 60 °C. Roztok se ochladí na 30 °C a chlazená reakční směs se zředí 30 ml terc-butyl methyl etheru (MTBE) a 25 ml vody.
Tato směs se ochladí na 10 °C a přidá se roztok 50% vodného hydroxidu sodného (37 g, 5 0,46 mol) zředěného 45 ml vody za chlazení, které udržuje teplotu na asi 15 °C.
Pro nastavení konečného pH se po kapkách přidává 9,8 g (0,12 mol) 50% vodného hydroxidu sodného na konečné pH 9,4. Po přidání 10 ml vody a 10 až 15 ml MTBE se reakční směs fázuje a separuje.
io
Horní organická vrstva produktu se oddělí a promyje 25 ml solného roztoku, vysuší pomocí síranu hořečnatého a koncentruje ve vakuu za získání 63,7 g (95%) 2-kyano-l-isopropyl-allylesteru kyseliny octové ve formě světle žlutého oleje.
Ethyl-3-kyano-5 -methy l-hex-3—enoát
Vysokotlaký reaktor s horním mícháním se naplní 3,0 g (13,4 mmol) octanu palladnatého, 7,0 g (26,8 mmol) trifenylfosfinu a 226 g (0,92 mol) ropy obsahující 2-kyano-l-isopropyl-allylethylester kyseliny uhličité a 500 ml ethanolu.
Při 280 až 300 psi se přivádí oxid uhelnatý a směs se zahřívá na 50 °C přes noc za míchání. Červenohnědý roztok se filtruje přes celit pro odstranění pevných látek.
Filtrát se koncentruje rotačním odpařováním za získání 165 g hrubého žlutého olejového pro25 duktu, ethyl-3-kyano-5-methyl-hex~3-enoátu, který má obsah 84 % (plocha), stanoveno plynovou chromatografií (GC), ve formě směsi E a Z izomerů.
Hrubý produkt se může použít bez dalšího čištění nebo se případně přečistí vakuovou destilací (0,6 až 1,0 mm Hg při 60 až 70 °C) za získání bezbarvého oleje, který má obsah > 95% (plocha), stanoveno GC.
Ethyl-3-kyano~5-methyl-hex-3-enoát (za použití KBr)
Vysokotlaký reaktor s horním mícháním se naplní octanem palladnatým (0,52 g, 2,3 mmol), tri35 fenylfosfinem (0,65 g, 2,3 mmol), bromidem draselným (5,5 g, 4,8 mmol) a ropou obsahující 2kyano-l-isopropyl-allyl-ethylester kyseliny uhličité (240 g, 1,2 mol), triethylamin (2,2 g, 22 mmol), ethanol 2B (45 ml) a acetonitril (200 ml).
Při 50 psi se přivádí oxid uhelnatý a směs se zahřívá na 50 °C pres noc za míchání. Tlak reaktoru se uvolní na 10 až 15 psi po asi 1, 3 a 6 hodinách a znovu se naplní oxidem uhelnatým na 50 psi.
Reakční směs se filtruje přes celit pro odstranění pevných látek. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a přidá se 800 ml hexanu.
Výsledná směs se dvakrát promyje 500 ml vody a hexan se odstraní ve vakuu za získání 147 g hrubého ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu ve formě oleje.
Tento hrubý produkt se přečistí frakční destilací (0,7 mm Hg při 60 až 70 °C).
- 13 CZ 302838 B6
Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát (za použití NaBr)
Vysokotlaký reaktor s horním mícháním se naplní 0,5 g (0,5 mmol) tris(dibenzylidenaceton) palladnatého (0), 0,5 g (2,0 mmol) trifenylfosfinu, 0,5 g (5,0 mmol) bromidu sodného, 4,5 ml (25,0 mmol) diisopropylethylaminu, 8,35 g (50,0 mmol) 2-kyano-l-isopropyl-allylesterem kyseliny octové a 100 ml ethanolu.
Přivádí se oxid uhelnatý při 275,79 kPa až 344,738 kPa (40 až 50 psi), směs se zahřívá na 50 °C po dobu 24 hodin za míchání. Hnědý roztok se filtruje přes celit pro odstranění pevných látek.
io
Filtrát se koncentruje rotačním odpařováním. Koncentrování reakční směs se zředí 150 ml methylterc-butyletheru a promyje vodou.
Rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce za získání 7,7 g hrubého žlutého olejového produktu [5 ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoátu (obsah 85% podle analýzy GC). Hrubý produkt se může používat bez dalšího čištění nebo se může eventuálně přečistit vakuovou destilací (0,6 až
1,0 mm Hg pri 60 až 70 °C).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza solí kyseliny 3-kyano-5-methylhex-3-enové
A. /erc-Butylamoniová sůl kyseliny 3-kyano-5-methylhex-3-enové
1) LÍOHH2OTHF
2) HC1
3) Bx/Nř^/EtOAc
| Látka | MH | Množství | mmol |
| Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát | 181,24 | 20,02 g | 110 |
| LiOH H20 | 41,96 | 13,0 g | 310 |
| Tetrahydrofuran | 75 ml | ||
| Voda | 25 ml | ||
| Kyselina chlorovodíková (2N) | kolik je potřeba | ||
| Ethyl-acctát | kolik je potřeba | ||
| terc-Butyíamin | 73,14 | 9,27 g | 127 |
Ethyl 3-kyan(> 5 methyl-he.\ 3 -cnoát (směs E a Z izomerů) a hydrát hydroxidu líthného se suspendují ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Suspenze se intenzivně míchá 4 hodiny pri teplotě místnosti. Směs se okyselí na pH 2 (3N HC1) a extrahuje do ethyl-acetátu (3 x 150 ml).
Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání hrubé kyseliny 3 kvano-5-methylhex 3-cnové. Hrubá kyselina se rozpustí v ethyl-acetátu
- 14CZ 302838 B6 (400 ml) a přidá se roztok terc-buty laminu v ethyl-acetátu (20 ml). Teplota roztoku stoupne přibližně o 10 °C, jako hmota bílé krystalické pevné sraženiny.
Produkt se odebere filtrací a vysuší ve vakuu. Výtěžek 22,15 g, 97,0 mmol, 89 %.
A1. /erc-Butylamonium-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát (alternativní způsob)
Do přiměřeně velké tříhrdlé baňky s kulatým dnem se naplní 50 g oleje obsahujícího ethyl-3kyano-5-methyl-hex-3-enoát (29,9 g obsažené hmotnosti, 165 mmol).
io
Roztok KOH (91%, 10,2g, 165,1 mmol) v 50 ml vody se více než 20 minut nalévá do roztoku esteru a roztok se nechá další jednu hodinu míchat. Doplní se voda (50 ml) a roztok se koncentruje na 80 ml ve vakuu.
Vodný roztok se promyje pomocí MTBE (100 ml). Roztok obsahující produkt s MTBE se koncentruje ve vakuu.
Vzniklý olej se rozpustí v isopropylalkoholu (58 ml) a heptanu (85 ml) a tento roztok se filtruje přes celit. Filtrační koláč se promyje směsí isopropylalkoholu (58 ml) a heptanu (85 ml).
/ere-Butylamin se doplní do roztoku za vytvoření husté gelovité suspenze. Suspenze se zahřeje při refluxu pro získání roztoku. Roztok se ponechá pomalu ochladit na teplotu místnosti.
Vzniklá suspenze se chladí 1,5 hodiny na 0 až 5 °C, pak se filtruje a promyje směsí isopropyl25 alkoholu (50 mí) a heptanu (150 ml).
Pevná látka se vysuší ve vakuu při 45 až 50 °C za získání 23,1 g (62 %) Zerc-butylamonium-3kyano-5-methylhex-3-enoát ve formě bílé pevné látky, která je směsí E a Z izomerů.
Z izomer se může získat ve více než 95% izomemí čistotě rekrystalizací z isopropylalkoholu a heptanu.
B. Draselná sůl kyseliny 3-kyano-5-methylhex-3-enové
| Látka | Zdroj | MH | Množství | mmol |
| Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex- -3-enoát | PD 61966X130 | 181,24 | 90,8 g | 501 |
| Hydroxid draselný 85% | Aldrich | 56,11 | 33,1 g | 501 |
| Methanol | Fisher | 90 ml | ||
| terc-Butylmethylether | Fisher | 900 ml |
Hydroxid draselný se rozpustí v methanolu (70 ml) a přidá se do rychle míchaného ethyl-3kyano-5-methylhex-3-enoátu (směs E a Z geometrických izomerů) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 45 °C.
- 15 CZ 302838 B6
Zbylý methanolový hydroxid draselný se vypláchne do směsi dodatečným methanolem (2x10 ml). Směs se 1 hodinu zahřívá na 45 °C a pak se nechá ochladit na teplotu místnosti, během tohoto času se vytvoří krystalická pevná látka. Do směsi se pomalu za intenzivního míchání přidá /erc-butylmethylether (600 ml).
Pevná látka se odebere na vrstvě frity filtru, promyje zerc-butylmethyletherem (3 x 100 ml) a vysuší za získání sloučeniny z názvu. Výtěžek 83,9 g, 439 mmol, 88 %.
Příklad 2
Asymetrická hydrogenace solí 3-kyano-5-methy1hex-3-enové kyseliny is A. Zťrc-Butylamoniová sůl (S}-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny ^'CO2'+H3NBut [(ÍJJ)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4--1 ' —JI h2
MeOH
.CN 'co/^nbu*
| Látka | MH | Množství | mmol |
| terc-Butylamoniová sůl 3-kyano-5-methylhex-3-enové kyseliny | 226,33 | 19,0 g | 84 |
| [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4* | 604 | 49,6 mg | 0,082 |
| Methanol | 32 | 200 ml | |
| Vodík | 2 | 303,369 kPa (44 psi. 3 bar) |
Baňka s kulatým dnem se naplní /erc-butylamoniovou solí 3-kyano-5-methylhex-3-enové 20 kyseliny (z Příkladu 1) a [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BFJ pod dusíkovou atmosférou.
Odkysličený methanol se přidá stříkačkou a roztok se odkysličí opakovaným částečným odsáváním a znovu naplní dusíkem.
6 00ml PARR tfaková nádoba se třikrát pročistí vodíkem natlakováním a uvolněním tlaku. Nádoba se pak zahřeje na 55 °C.
Roztok substrátu a katalyzátoru se přemístí do reaktoru kanylou a nádoba se znovu pročisti vodíkem před konečným natlakováním na 303,369 kPa 3 bar (44 psi). Začne míchání a zahájí se absorpce vodíku.
Nádoba se opakovaně natlakuje na tlak 3 bar, dokud se nezastaví absorpce vodíku (asi 45 minut). Po míchání pod tlakem při 55 °C, které trvá další hodinu, se přeruší zahřívání. Jakmile se reaktor zahřeje na teplotu místností, tlak vodíku se uvolní, nádoba se pročistí dusíkem a reakční směs se
- 16CZ 302838 Β6 přenese do baňky s kulatým dnem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání hrubého produktu.
Odebere se malý vzorek a konverzuje se na (S)-3-kyano-5-methylhexanovou kyselinu zpracováním s vodnou chlorovodíkovou kyselinou a extrakcí do dichlormethanu.
GC analýza ukazuje 100% konverzi na redukovaný kyanoalkan s 95 % (S) (s výhradou omylů).
B. Draselná sůl (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny (substrát pro katalyzátor (S/C) poměr 1000/1)
CN [(Á^)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4'
CN
CO<+K
CO,'+K H2
MeOH
| Látka | MH | Množství | mmol |
| Draselná sůl 3-kyano-5- -methylhex-3-enové kyseliny | 191,3 | 11,03 g | 57,7 |
| [(R,R)- -MeDuPHOS]Rh(COD)BF„' | 604 | 11 mg v 10 ml MeOH | 18,2 x IO*3 hmotn. S/C “ 1000 /hmotn. |
| Methanol | 32 | 100 ml | |
| Vodík | 2 | 413.686 kPa (60 psi, 4 bar) |
Skleněný válec se naplní draselnou solí 3-kyano-5-methv!hex-3-enové kyseliny (z Příkladu 1B) a methanolem a vloží se do 600ml PARR hydrogenační nádoby.
Nádoba se pročistí dusíkem a pak vodíkem pomocí přetlakování na 413,686 kPa (60 psi) a mícháním po dobu 10 minut pro zajištění úplného vyrovnání plynů a uvolněním tlaku při pěti cyklech. Nádoba se zahřeje na 45 °C a pomocí stříkačky se přidá roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4' v odkysličeném methanolu (11 mg v 10 ml). Nádoba se opět pročistí vodíkem a pak se natlakuje na 413,686 kPa (60 psi) za míchání.
Pravidelně se přidává vodík pro udržení tlaku mezi 344,738 kPa a 448,159 kPa (50 a 65 psi). Absorpce vodíku se zastaví po 120 minutách. Po 2 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, tlak se uvolní a odstraní se rozpouštědlo za získání hrubého produktu.
Odebere se malý vzorek a okyselí se IN HC1 pro získání (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny. GC analýza ukazuje > 99% konverzi s 96,7 % S izomeru (s výhradou omylů).
C. Draselná sůl kyseliny (S)~3-kyano-5-methylhexanové (substrát pro katalyzátor (S/C) poměr 3200/1, 640 mmol)
- 17CZ 302838 B6
CN [(/U?>MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4
CN co2 _k+ h2
MeOH
CO,'+K
| Látka | MH | Množství | mmol |
| 3-kyano~5-methyl-hex-3-enoá{ draselný | 181,2 | 123 g | 640 |
| [(KR)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4‘ | 604 | 123 mg | 0,204 |
| Methanol | 32 | 1015 ml | |
| Vodík | 2 | 413,686 kPa (60 psi, 4 bar) |
Skleněný válec se naplnil 3-kyano-5-methylhex-3-enoátem draselným (z Příkladu 1B) a methanolem (1000 ml). Válec se vložil do 21 PARR hydrogenační nádoby.
Nádoba se pročistila dusíkem a pak vodíkem pomocí natlakování na 413,686 kPa (60 psi) a uvolnění tlaku při pěti cyklech. Nádoba se zahřála na 45 °C.
Pomocí stříkačky se přidal roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4“ v odkysličeném methaio nolu (15 ml). Nádoba se opět třikrát pročistila vodíkem, pak se natlakovala na 448,159 kPa (65 psi) a zahájilo se míchání. Pravidelně se přidával vodík pro udržení tlaku mezi 344,738 kPa a 448,159 kPa(50a65 psi).
Absorpce vodíku skončila po 2,5 hodinách, nádoba se ochladila na teplotu místnosti a nechala se 15 míchat přes noc. Tlak se uvolnil, směs se přenesla do baňky a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu za získání produktu.
Odebral se malý vzorek a konvertoval se na methyl (S)-kyano-5-methylhex-3-enoát. Analýza plynovou chromatografn ukázala > 99% konverzi 97,5 % e.e. (s výjimkou omylů).
D. /erc-Butylamoniová sůl (S)-3-kyanO“5-methylhexanové kyseliny (S/C poměr 2700/1, 557 mmol) [(A./?)-MeDuPHOS]Rh(CODrBF4,-+H3NBu' mcOH co2-+H3NBu'
| Látka | MH | Množství | mmol |
| terc-Butylamonium-3-kyano-5- -methyl-hex-3-enoát | 226,33 | 125,8 g | 557 |
| [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4· | 604 | 125 mg | 0,082 |
| Methanol | 32 | 200 ml | |
| Vodík | 2 | .344,738 kPa až 448.159 kPa (50 -65 psi) |
- 18 CZ 302838 B6
Skleněný válec se naplnil /erc-butylamonium-3-kyano-5-methylhex-3enoátem a methanolem (1000 ml). Válec se vložil do 21 PARR hydrogenační nádoby.
Nádoba se pročistila dusíkem a pak vodíkem pomocí natlakování na 413,686 kPa (60 psi) a uvolnění tlaku při pěti cyklech. Nádoba se pak zahřála na 45 °C. Pomocí stříkačky se přidal roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4“ v odkysličeném methanolu (15 ml). Nádoba se opět třikrát počistila vodíkem, pak se natlakovala na 448,159 kPa (65 psi) a zahájilo se míchání.
io Pravidelně se přidával vodík pro udržení tlaku mezi 344,738 kPa a 448,159 kPa (50 a 65 psi). Absorpce vodíku skončila po 4 hodinách, pak po další 1 hodině se nádoba ochladila na teplotu místnosti a nechala se míchat přes noc. Tlak se uvolnil, směs se přenesla do baňky a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu za získání produktu.
Odebral se malý vzorek a konvertoval se na methyl-(S)-kyano-5-methylhex-3-enoát reakcí s methanolem a IN HC1. GC Analýza ukázala > 99% konverzi 99,7 % e.e. (s výjimkou omylů).
E. Draselná sůl 3-kyano-5-methylhexanové kyseliny vytvořená in šitu z ethy 1-3-kvano- 5 methylhex-3-enoátu
| Látka | MH | Množství | mmol |
| Ethyl-3-kyano-5-methylhex-3-enoátu | 181,2 | 10,81 g | 59,7 |
| Hydroxid draselný | 11,68 ml | 58,4 | |
| [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4* | 604 | 18,0 mg | 29,8 x 1O'J |
| Methanol | 32 | 120 ml | |
| Voda | 18 | 18 ml | |
| Vodík | 2 | 413.686 kPa (60 psi, 4 bar) |
Skleněný válec se naplní ethyl-3-kyano-5-methylhex-3-enoátem (výchozí látka připravená výše), methanolem (1000 ml) a vodou (18 ml). Za míchání se přidá hydroxid draselný. Válec se vloží do 600ml PARR hydrogenační nádoby. Nádoba se pročistí dusíkem a pak vodíkem pomocí natlakování na 413,686 kPa (60 psi) a uvolnění tlaku při 5 cyklech. Nádoba se pak zahřeje na 55 °C.
Pomocí stříkačky se přidá roztok [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4~ v odkysličeném methanolu (18,0 mg ve 20 ml). Nádoba se opět pročistí vodíkem, pak se natlakuje na 413,686 kPa (60 psi) za míchání. Pravidelně se přidává vodík pro udržení tlaku mezi 344,738 kPa a 413,686 kPa (50 a 60 psi).
Absorpce vodíku končí po 5 hodinách. Po další 1 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti a tlak se uvolní. Směs se přenese do baňky a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání produktu.
- 19 CZ 302838 B6
Odebere se malý vzorek a konvertuje se na (S)-kyano-5-methylhexanovou kyselinu reakcí s IN kyselinou chlorovodíkovou. GC analýza ukazuje >98,7% konverzi na požadovanou kyanoalkanovou sůl s 96,6 % S izomeru (s výjimkou omylů).
Příklad 3
Hydrogenace ethyl-3 -kyano-5 -methylhex-3-enoátu
CN [(R.R)-MeDuPHOS]RJi(COD)+BF4
CN
CC^Et
MeOH
CC^Et
| Látka | MH | Množství | mmol |
| Ethyl-3-kyano-5-methyl-hex-3-enoát | 181 | 0,36 g | 2,00 |
| [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)BF4· | 604 | 1,2 mg | 2 x 1O’J |
| Methanol | 5 ml | ||
| Vodík | 413,686 kPa (60 psi) |
A. Reakce se provádí v 50ml mikroreaktoru vybaveném vstřikovací přepážkou a ventilem. Mikroreaktor se používá ve spojení se skleněným válcem. Methanol se odkysliěí čtyřmi cykly částečného odsávání a znovu naplněním dusíkem za míchání.
Válec naplněný ethyl-3-kyano-5-methylhex-3-enoátem a magnetickou míchací tyčinkou se umístí do mikroreaktoru a mikroreaktor se postupně zkompletuje. Vodíková atmosféra se zavede třemi cykly přetlakování nádoby vodíkem a uvolněním tlaku. Přidá se methanol (4 ml) a nádoba se pak umístí do olejové lázně na míchací plotýnku při 60 °C a nechá se dojít na rovnovážnou teplotu (vnitřní teplota asi 45 °C).
Malá Schlenkova zkumavka se naplní [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4 a zavede se dusíková atmosféra čtyřmi cykly částečného odsávání a znovu naplněním dusíkem.
Katalyzátor se rozpustí v methanolu, tak, aby se získal roztok obsahující 1,2 mg katalyzátoru v 1 ml rozpouštědla. Jeden mililitr roztoku katalyzátoru se pomocí stříkačky přidá do mikroreaktoru.
Nádoba se opět pročistí přetlakováním vodíkem na 413,686 kPa (60 psi) a uvolněním tlaku po další čtyři cykly. Nádoba se pak natlakuje na 413,686 kPa (60 psi) a probíhá míchání, dokud se neusoudí, že absorpce vodíku skončila (asi 3 hodiny).
Reaktor se vyjme z olejové lázně a ponechá se ochladit. Pak se uvolní tlak a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu GC analýza ukazuje 99% konverzi, 22,7 % (R) (s výjimkou omylů).
B. Podle obecného postupu z Příkladu 3.1 se rozpustilo 200 mg (1,190 mmol) methyl-3kyano-5-methylhex-3-enoátu ve 3 ml methanolu a zreagovalo s vodíkovým plynem 413,686 kPa (60 psí) v přítomnosti 43 mg (0,06 mmol) [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)BF4 pro poskytnutí 10% konverze na methy 1-3-kyano—5—methylhexanoát, který má 33 % (R) (s výjimkou omylů).
Příklad 4
Syntéza pregabalinu
- 20CZ 302838 B6
A. Konverze draselné soli (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny na pregabalin
S-kyano kyselina, draselná sůl (připravená jak je popsáno v Příkladu 2B, 94,9 % S izomeru, 8,0 g, 41,4 mmol) se naplní spolu s hydroxidem draselným (91%, vločkový, 44,0 mg celková hmotnost, 40,0 mg čistá hmotnost, 0,7 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (tj. denaturovaný s toluenem) (10 ml) do PARR baňky obsahující houbovitý niklový katalyzátor (A-7000, Actived Metals and Chemicals, lne., P.O. Box 4130, Severville, TN 37864,5 g, namočený vodou).
Suspenze se protřepává na PARR třepačce pod vodíkem při 344,738 kPa (50 psi) při teplotě místnosti pres noc.
Suspenze se filtruje přes destičku ze Supercelu. Filtrační koláč se propláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (7 ml).
Spojený filtrát se smíchá sledovou kyselinou octovou (2,4 ml, 2,5 g, 41,6 mmol) a 30 minut zahřívá na 70 °C. Směs se ochladí na 0 °C a pevná látka se odebere filtrací, promyje isopropanolem (50 ml) a vysuší za získání 3,2 g produktu (20 mmol, 49% výtěžek).
HPLC analýza látky ukazuje 99,7 % (plocha pod křivkou) 3-isobutyl GABA. Enantiomerová analýza (HPLC) ukazuje 3-isobutyl GABA jako směs izomerů:
97,82 % je požadovaný S-izomer (pregabalin) a 2,18 % je nežádoucí R-izomer.
B. Konverze terc-butylamoniové soli (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny na pregabalin
Zerc-Butylamoniová sůl S-kyano kyseliny (připravená nebo popsaná v Příkladu 2A, 97 % Sizomeru, 8,0 g, 35,0 mmol) se naplní spolu s hydroxidem draselným (91 %, vločkový, 2,2 g celková hmotnost, 2,0 g čistá hmotnost, 35,6 mmol), vodou (15 ml) a 2B EtOH (11 ml) do PARR baňky obsahující houbovitý niklový katalyzátor (A-7000, 5 g, namočený vodou).
Suspenze se protřepává na PARR třepačce pod vodíkem při 50 psi při teplotě místnosti přes noc.
Suspenze se filtruje přes destičku ze Supercelu. Filtrační koláč se propláchne vodou (20 ml) a 2B EtOH (ethanol denaturovaný s toluenem) (7 ml).
Spojený filtrát se nasytí ledovou kyselinou octovou (4,1 ml, 4,3 g, 71,6 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá na 70 °C a pak se ponechá ochladit na teplotu místnosti.
Reakční suspenze se pak míchá 6 hodin při 0 až 5 °C a filtruje se. Pevná látka se propláchne pomocí IP A (50 ml) a suší se 2 dny ve vakuové sušárně za získání pevné látky, která váží 3,4 g (61,0% celkový výtěžek).
HPLC analýza určuje produkt jako 97,20% (plocha) 3-isobutyl GABA, z čehož je 99,92 % požadovaného S—izomeru (pregabalin).
Argonem pročištěný 600ml tlakový reaktor se naplní terc-buty1amonium-3-kyano-5-methylhex-3-enoátem (připravený, jak je popsáno v Příkladu 1A, 36 g, 159,1 mmol) a [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 (0,054 g, 0,0894 mmol). Reaktor se tlakově pročistí argonem (3 x 50 psi).
Do lOOOml reaktoru se nadávkuje 360 ml methanolu. Methanol se tlakově pročistí argonem 3x 344,738 kPa (3 x 50 psi). Methanol se pak naplní do reaktoru obsahujícího substrát a katalyzátor. Roztok se tlakově pročistí argonem 3x 344,738 kPa (3 x 50 psi) a pak se reaktor natlakuje na 50 psi vodíkem a míchá se přes noc při 27 až 33 °C.
-21 CZ 302838 B6
Tlak vodíku se uvolní a roztok se pročistí argonem. Roztok se přenese do nádoby obsahující roztok hydroxidu draselného (91%, 10,3 g, 167 mmol) v 90 ml vody.
Roztok se koncentruje na asi 180 ml ve vakuu. Koncentrovaný roztok se přenese do 600ml tlakového reaktoru obsahujícího houbovitý nikl Λ 7000 (12,0 g, 50% vodná vlhkost). Roztok se pročistí argonem (3 x 50 psi) a pak se reaktor tlakuje na 50 psi vodíkem a míchá přes noc.
Tlak vodíku se uvolní. Roztok se pročistí argonem a filtruje. Filtrační koláč se promyje 90 ml methanolu. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro odstranění methanolu a doplní se 72 ml isopropylalkoholu.
Roztok se zahřeje na 65 °C. Doplní se ledová kyselina octová (9,4 ml, 171 mmol) a roztok se zahřeje na 73 °C. Roztok se rychle zchladí na 50 °C, pak se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Suspenze se chladí 3,5 hodiny na 0 až 5 °C.
Suspenze se filtruje a koláč se promyje isopropylalkoholem.
Pevná látka se vysuší ve vakuu při 45 °C za získání 18,4 g (73 %) pregabalinu ve formě bílé pevné látky (99,89 % S).
Argonem pročištěný 1701 reaktor se naplní terc-butylamonium-3-kyano-5-methylhex—3-enoátem (10 kg, 44,2 mol, připravený jak je popsáno v Příkladu 1A) a [(R,R)-MeDu-PHOS}Rh(COD)BF4 (0,015 g, 0,0025 mol). Reaktor se tlakově pročistí argonem 3x 344,738 kPa (3 x 50 psi).
Do 1701 destilačního přístroje se naplní 100 1 methanolu. Reaktor se odsaje ve vakuu a pak se vakuum přeruší argonem. Destilační přístroj se natlakuje na (50 psí) 344,738 kPa argonem a pak od vzdušní. Celý čisticí postup se dvakrát opakuje.
Methanol se naplní do reaktoru obsahujícího substrát a katalyzátor. Roztok se tlakově pročistí argonem 3x 344,738 kPa (3 x 50 psi) a pak se nádoba natlakuje na 344,738 kPa (50 psi) vodíkem a míchá se přes noc při 27 až 33 °C.
Tlak vodíku se uvolní a roztok se pročistí dusíkem. Roztok se filtruje do 1701 destilačního přístroje obsahujícího roztok hydroxidu draselného (91%, 2,9 kg, 46,4 mol) v 25 1 vody. 51 promytí methanolem se užívá pro vyčištění přívodního potrubí.
Filtrát se koncentruje na objem 50 až 60 1 vakuovou destilací. Tento koncentrovaný roztok se přenese do 1701 reaktoru obsahujícího houbovitý nikl A-7000 (5,0 kg, 50% vodná vlhkost). Roztok se pročistí dusíkem 344,738 kPa (3 x 50 psi). Pak se reaktor natlakuje na 344,738 kPa (50 psi) vodíkem a míchá přes noc.
Vodíkový tlak se uvolní a roztok se pročistí dusíkem. Roztok se přefiltruje do 1701 destilačního přístroje a filtr a potrubí se propláchnou 30 1 methanolu. Filtrát se koncentruje vakuovou destilací na objem 25 až 35 I a pak se doplní 30 1 isopropylalkoholu. Roztok se koncentruje vakuovou destilací na 18 I.
Isopropylalkohol (20 I) a voda (5 I) se doplní a roztok se zahřeje na 60 až 65 °C. Doplní se ledová kyselina octová (2,9 kg, 47,7 mol) a roztok se zahřeje při refluxu.
Přidá se voda (8 1) pro vytvoření roztoku. Roztok se rychle ochladí na 50 °C a pak se chladí na — 5 °C ± 5 °C více než 5,5 hodiny.
-22 CZ 302838 B6
Suspenze se udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 10 hodin a pak se filtruje a promyje isopropylalkoholem (10 1). Rozpouštědlem navlhčený filtrační koláč se dá do 1701 destilačního přístroje, následuje voda (20 1) a isopropylalkohol (40 l).
Suspenze se zahřeje při refluxu pro vytvoření čirého roztoku, který se přefiltruje do 1701 reaktoru.
Roztok se rychle zchladí na 50 °C a pak se více než 3,5 hodiny chladí na -5 °C ±5 °C. Suspenze se udržuje na -5 °C ± 5 °C asi 16 hodin.
Pevná látka se odfiltruje a promyje isopropylalkoholem (10 1). Pevná látka se suší 3 dny ve vakuu při 45 °C za získání 4,0
Příklad 5
Hydrogenace 3-kyano-5-methylhex-3-enové kyseliny (volná kyselina)
CN katalyzátor ,CN
COOH h2
MeOH
COOH
| Látka | MH | Množství | mmol |
| 3-kyano-5-methylhex-3-enová kyselina | 153 | 200 mg | 1,307 |
| [(S,S)-Me-BPE]Rh(COD)+BF4' | 618,48 | 20 mg | 0,0327 (2,5 mol. %) |
| Methanol | 4 ml | ||
| Vodík | 344,758 kPa (50 psi, 4 bar) |
A. Volná hexanová kyselina se rozpustila v methanolu a do roztoku se přidal chirální katalyzátor. Směs se protřepávala 19 hodin při 24 °C pod dusíkem při 344,738 kPa (50 psi). Vzorek se analyzoval protonovou NMR a reakce se určila za kompletní z 24 %, s kyanohexanovou kyselinou mající 95 % (S) (s výjimkou omylů).
Jedno ekvivalentní množství (0,18 ml) triethylaminu se přidalo do reakční směsi a dalších 5 hodin pokračovalo protřepávání (24 °C, 344,738 kPa (50 psi). Reakční směs se filtrovala a rozpouštědlo se odstranilo odpařením.
Produkt se analyzoval protonovou NMR a ukázalo se, že obsahuje asi 45 % požadované (S)-3“kyano-5-methylhexanové kyseliny, která má 95 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).
C. Postup uvedený výše pokračoval reakcí 250 mg (1,634 mmol) 3-kyano-5-methylhex-3enové kyseliny z vodíkem (50 psi) v přítomnosti 8 mg (0,01634 mmol) [(S,S)-EtBPE]Rh(COD)+BF4“ a 0,023 ml (0,1634 mmol, 0,1 ekv.) triethylaminu v 5 ml methanolu při 24 °C po dobu 40 hodin.
-23CZ 302838 B6
Reakční směs se zfiltrovala, rozpouštědlo se odstranilo odpařením a protonovou NMR se ukázalo, že produktem je 71% (S) 3 -kyano-5-methylhexanová kyselina s 84 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).
D. Výše uvedený postup se opakoval, kromě toho, že se do reakční směsi nepřidala žádná báze. Protonovou NMR se ukázalo, že produktem je 26% (S)-3-kyano-5-niethylhexanová kyselina s 91 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).
E. Postup uvedený výše pokračoval reakcí 200 mg (1,307 mmol) (S)-3~kyano-5-methyl-3hexanové kyseliny s vodíkem (50 psi, 100 hodin) v přítomnosti 10 mg (0,01307 mmol) [(S^j-Et-DuPHOSjRhíCOD/BFT.
Protonovou NMR se ukázalo, že produktem je 82% (S>-3-kyano-5-methylhexanová kyselina s 96 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).
F. Zopakoval se postup z Příkladu 5D, až na to, že se přidal 0,1 ekv. (0,02 ml, 0,1307 mmol) triethylaminu do reakční směsi. Reakce se po 16 hodinách zastavila a ukázalo se, že produktem je 86% (S)-3-kyano-5-methylhexanová kyselina s 68 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).
G. Zopakoval se postup z Příkladu 5E, kromě toho, že se přidal 1 ekv. (0,18 ml, 1,307 mmol) triethylaminu do reakční směsi a reakce se po 16 hodinách zastavila. Protonovou NMR se ukázalo, že produktem je z 92 % konvertován na (Sý -3- kyano—5-methylhexanovou kyselinu, která má 56 % S-enantiomeru (s výjimkou omylů).
H. Podle obecných postupů uvedených výše zreagovalo 250 mg (1,634 mmol) (S>-3-kyano-5methylhexanové kyseliny s vodíkem 344,738 kPa (50 psi, 16 hodin, 24 °C) v přítomnosti 12 mg (0,01634 mmol) [(R,R)-DIPAMP]Rh(COD)+BF4 v methanolu (10 ml) za získání 51% 3-kyano-5-methylhexanové kyseliny, která má 72 % R-enantiomeru (s výjimkou omylů).
Příklad 6
Rekrystalizace pregabalinu
Pevný pregabalin (117 kg, 753 mol) obsahující 0,6 % (R)-enantiomeru se smísí s vodou (550 1; 4,7 1/kg pregabalinu) a isopropylalkoholem (1100 1, 9,4 1/kg pregabalinu).
Směs se zahřeje pro rozpuštění pevných látek (asi 75 °C ± 5 °C), zfiltruje za horka a ochladí na 0 °C ± 5 °C pro krystalizaci produktu. Pevná látka se shromáždí na odstředivce a propláchne isopropylalkoholem.
Vlhká pevná látka se vysuší ve vakuu při 35 až 45 °C a pak se mele za získání 91,8 kg (78,5 %) pregabalinu ve formě bílé krystalické pevné látky. Poměr enantiomerů je 99,94 % (S)-enantiomeru (pregabalin) a 0,06 % (Rý-enantiomeru.
Vynález a způsob a postup výroby a jejich použití jsou nyní popsány v tak úplných, jasných, stručných a přesných pojmech, aby to umožňovalo každému odborníku z oboru, kterého se to týká, provést a použít to samé. Rozumí se, že předchozí popisuje výhodná provedení tohoto vynálezu a mohou zde být provedeny modifikace bez odchýlení se od podstaty nebo rozsahu uvedeného vynálezu, který je vyložen v patentových nárocích. Vedle obzvláště zdůrazněné a zřetelně vyzvednuté podstaty řešení považované za vynález, tento popis uzavírají následující nároky.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob přípravy derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny obecného vzorce I kdeX je CO2H nebo CO2 Y+ aY+ je kation zvolený z kationtů odvozených z alkalických kovů a kovů alkalických zemin a primárních a sekundárních aminů, vyznačující se tím, že se alkenový derivát obecného vzorce II20 kde X má shora uvedený význam, podrobí asymetrické katalytické hydrogenaci za přítomnosti chirálního katalyzátoru,
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeXje CO2‘Y\ kde Y+ má význam definovaný v nároku 1.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chirálním katalyzátorem je rhodiový komplex obecného vzorce [Rh(ligand)(COD)]BF4, kde ligand má obecný vzorec A35 kde R je Cj-C6 alkyl.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že R ve vzorci ligandu je methyl nebo ethyl.40
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkenem je E izomer neboZ izomer nebo směs těchto geometrických izomerů.
- 6. Způsob podle nároku l, vyznačující se tím, že alkalickým kovem je draslík.-25CZ 302838 B6
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že primárním aminem je/erc-butylamin.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako předběžný stupeň zahrnuje převedení esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce III kde Rl je C|-C6 alkyl, na sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce 1Γ0Γ), kde Y+ má význam definovaný v nároku 1.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že R1 je ethyl.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce ΙΓ se izoluje před hydrogenací.
- 11 Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce 1Γ se připraví in sítu před hydrogenací,
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje okyselení soli (S)3-kyano-5-methyihexanové kyseliny za vzniku (S)-3-kyano-5-methylhexanové kyseliny.
- 13. Alkenový derivát obecného vzorce II .CN (Π), kde X má význam definovaný v nároku 1.
- 14. Alkenový derivát obecného vzorce III-26CZ 302838 B6 kde R1 je Ci C6 alkyl.
- 15. Způsob podle nároku t, vyznačující se tím, žeXje CO2H nebo C()2Y- kde Y je kation zvolený z kationtů odvozených z alkalických kovů a primárních a sekundárních aminů.
- 16. Derivát (S)-kyano-5-methyfhexanové kyseliny obecného vzorce Γ ch3 ''ΤΟΟΎ* (D>io kde Y+ má význam definovaný v nároku I.
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje redukci derivátu (S)-kyano--5-methylhexanové kyseliny obecného vzorce Ϊ k převedení kyanoskupiny na aminoskupinu, a pokud je X odlišný od CO2H, protonaci reakcí s kyselinou za vzniku pregabalinu.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že alkenovým derivátem obecného vzorce lije sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce ΙΓ (πγ kde Y+ má význam definovaný v nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17835900P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
| US19042700P | 2000-03-17 | 2000-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022520A3 CZ20022520A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ302838B6 true CZ302838B6 (cs) | 2011-12-07 |
Family
ID=26874236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022520A CZ302838B6 (cs) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Zpusob a meziprodukty pro prípravu derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny |
Country Status (50)
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU228426B1 (hu) | 1996-07-24 | 2013-03-28 | Warner Lambert Co | Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására |
| WO2001055090A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Warner-Lambert Company | Asymmetric synthesis of pregabalin |
| US6687187B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-02-03 | Phonak Ag | Method for directional location and locating system |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| ES2292107T3 (es) * | 2004-03-12 | 2008-03-01 | Warner-Lambert Company Llc | Ligandos de bifosfina simetricos en c1 y su uso en la sintesis asimetrica de pregabalina. |
| UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
| KR100847927B1 (ko) * | 2004-06-21 | 2008-07-22 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법 |
| WO2006108151A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| EP1768950A2 (en) * | 2005-04-11 | 2007-04-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| US7488846B2 (en) | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| JP2008505980A (ja) | 2005-05-10 | 2008-02-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法 |
| EP1879854B1 (en) | 2005-05-10 | 2011-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| WO2006122258A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of pregabalin and salts thereof |
| US20060270871A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-11-30 | Khanduri Chandra H | Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation |
| CN100410242C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
| BRPI0606118A2 (pt) | 2005-09-19 | 2009-06-02 | Teva Pharma | uma sìntese assimétrica de (s) - (+) -3- (aminometil) -5- ácido metilhexanóico |
| NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| US20070259917A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Kansal Vinod K | Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid |
| CA2649115A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| US20080015385A1 (en) * | 2006-05-31 | 2008-01-17 | Lilach Hedvati | Preparation of (S)-pregabalin-nitrile |
| WO2007143113A2 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
| EP1903027A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
| KR101036536B1 (ko) | 2007-03-22 | 2011-05-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성 |
| US8168828B2 (en) | 2007-06-25 | 2012-05-01 | Msn Laboratories, Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
| WO2009046309A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof |
| EP2053040A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin |
| US20100312010A1 (en) * | 2007-12-18 | 2010-12-09 | Watson Pharma Private Limited | Process for the Preparation of (S)-Pregabalin |
| CA2710152A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Generics (Uk) Limited | Processes to pregabalin |
| EP2241551A4 (en) * | 2008-01-10 | 2014-01-01 | Sumitomo Chemical Co | METHOD FOR PRODUCING A CYCLOPROPAN CARBOXYLIC COMPOUND AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF |
| EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
| JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
| UA103997C2 (ru) | 2008-05-21 | 2013-12-25 | Сандоз Аг | Способ стереоселективного ферментативного гидролиза эстера 5-метил-3-нитрометилгексановой кислоты |
| US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| CN101987826A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| CN102464594B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-06-25 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 |
| WO2014181359A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| WO2017019791A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Synthesis of (s)-pregabalin |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0380463A2 (en) * | 1989-01-23 | 1990-08-01 | Monsanto Company | Method for preparing (R)-succinic acid derivatives |
| US5629447A (en) * | 1995-06-02 | 1997-05-13 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588390B2 (ja) * | 1978-05-23 | 1983-02-15 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性ω↓−シアノ↓−α↓−アシルアミノ酸誘導体の製造法 |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5171892A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
| US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5840965A (en) * | 1996-06-24 | 1998-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the production of purified telephthalic acid |
| HU228426B1 (hu) * | 1996-07-24 | 2013-03-28 | Warner Lambert Co | Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| EP1042270B1 (en) | 1997-12-17 | 2003-04-09 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
| WO1999052852A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
| WO2001055090A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Warner-Lambert Company | Asymmetric synthesis of pregabalin |
-
2001
- 2001-01-11 WO PCT/IB2001/000024 patent/WO2001055090A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-11 SK SK1078-2002A patent/SK287303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 RS YU56202A patent/RS50257B/sr unknown
- 2001-01-11 DK DK01900035T patent/DK1250311T3/da active
- 2001-01-11 CZ CZ20022520A patent/CZ302838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PT PT01900035T patent/PT1250311E/pt unknown
- 2001-01-11 PL PL357077A patent/PL203985B1/pl unknown
- 2001-01-11 OA OA1200200227A patent/OA12167A/en unknown
- 2001-01-11 EP EP01900035A patent/EP1250311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 IL IL15063301A patent/IL150633A0/xx unknown
- 2001-01-11 AT AT01900035T patent/ATE261930T1/de active
- 2001-01-11 CA CA002396090A patent/CA2396090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 GE GEAP20016551A patent/GEP20043236B/en unknown
- 2001-01-11 SI SI200130109T patent/SI1250311T1/xx unknown
- 2001-01-11 US US10/182,656 patent/US6891059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 NZ NZ519551A patent/NZ519551A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 JP JP2001555033A patent/JP4235384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 HU HU0204307A patent/HU228815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 TR TR2004/00953T patent/TR200400953T4/xx unknown
- 2001-01-11 BR BRPI0107863A patent/BRPI0107863B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CN CNB018041701A patent/CN1210253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 MX MXPA02007307A patent/MXPA02007307A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 ES ES01900035T patent/ES2219493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 EE EEP200200403A patent/EE05216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 HR HR20020627A patent/HRP20020627B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DZ DZ013268A patent/DZ3268A1/fr active
- 2001-01-11 AP APAP/P/2002/002588A patent/AP1438A/en active
- 2001-01-11 DE DE60102356T patent/DE60102356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 EA EA200200642A patent/EA004934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 ME MEP-2008-447A patent/ME00921B/me unknown
- 2001-01-11 KR KR1020027009629A patent/KR100549748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 AU AU22138/01A patent/AU777046B2/en not_active Ceased
- 2001-01-19 TW TW090101221A patent/TWI288128B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 PA PA20018510501A patent/PA8510501A1/es unknown
- 2001-01-23 MY MYPI20010329A patent/MY127152A/en unknown
- 2001-01-24 CO CO01005266A patent/CO5251411A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 EG EG20010073A patent/EG24138A/xx active
- 2001-01-24 PE PE2001000078A patent/PE20011063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-24 HN HN2001000010A patent/HN2001000010A/es unknown
- 2001-01-25 AR ARP010100316A patent/AR028499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 SV SV2001000295A patent/SV2002000295A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 TN TNTNSN01016A patent/TNSN01016A1/fr unknown
- 2001-11-01 UA UA2002065143A patent/UA75584C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6430A patent/IS2038B/is unknown
- 2002-06-19 CU CU20020122A patent/CU23221A3/es unknown
- 2002-06-20 BG BG106849A patent/BG65560B1/bg unknown
- 2002-07-08 IL IL150633A patent/IL150633A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 CR CR6703A patent/CR6703A/es unknown
- 2002-07-23 MA MA26738A patent/MA26869A1/fr unknown
- 2002-07-26 NO NO20023582A patent/NO327958B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-20 CY CY2004011C patent/CY2004011I1/el unknown
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008254068A patent/JP4886753B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0380463A2 (en) * | 1989-01-23 | 1990-08-01 | Monsanto Company | Method for preparing (R)-succinic acid derivatives |
| US5629447A (en) * | 1995-06-02 | 1997-05-13 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HOEKSTRA M S; ET AL: "Chemical development of CI-1008, an enantiomerically pure anticonvulsant", ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT, str. 26-38 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302838B6 (cs) | Zpusob a meziprodukty pro prípravu derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny | |
| GB2422603A (en) | Preparation of 2-substituted-propionic acids and amides by enantioselective hydrogenation | |
| CN1329368C (zh) | 制备富含对映体的化合物的方法 | |
| US4906773A (en) | Process for preparing optically active threonine | |
| EP1918275A1 (en) | Production method of diphenylalanine - NI(II) complex | |
| EP1421059A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched n-acyl-beta-amino acid derivatives by enantioselective hydrogenation of the corresponding (z)-enamides | |
| JP7205657B1 (ja) | Ｅｐ４アンタゴニストの製造方法 | |
| JP4211484B2 (ja) | 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体 | |
| US20040186314A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched n-acyl-beta-amino acid derivatives by enantioselective hydrogenation of the corresponding (z)-enamides | |
| KR20110086167A (ko) | γ-아미노-α,β-불포화 카르복실산 유도체의 거울상이성질체선택적 합성 | |
| HK1051679A1 (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin | |
| HK1051679B (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin | |
| ZA200205878B (en) | Asymmetric synthesis of pregabalin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180111 |