CN1329368C - 制备富含对映体的化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

制备富含非对映体的苯基甘氨酰胺衍生物的方法，其中富含对映体的苯基甘氨酰胺借助于化合物R2-C(O)-R3转变成相应的席夫碱，并且获得的席夫碱随后借助于氰化物源、还原剂或烯丙基有机金属化合物转变成富含非对映体的苯基甘氨酰胺衍生物。获得的苯基甘氨酰胺衍生物是制备例如富含对映体的α-和/或β-氨基酸和其衍生物(如酰胺和酯)和胺的有意义的原料。

Description

制备富含对映体的化合物的方法
本发明涉及具有式1的富含非对映体化合物的制备方法：
Figure C0081883100061
式中R1为取代或未取代苯基，
R2、R3和R4相互不同，并且R2和R3代表H，取代或未取代(环)烷基，(环)链烯基，芳基，具一个或多个N、O或S原子的环状或无环杂烷基或杂芳基，或(CH2)n-COR6，其中n＝0，1，2...6和R6＝OH，取代或未取代烷基、芳基、烷氧基或氨基和
R4＝CN，H或取代或未取代烯丙基和
R5为H或具有1-6个碳原子的烷基，
其中具有式2的富含对映体的苯基甘氨酰胺：
Figure C0081883100062
式中R1和R5具有上述的意义，借助于式3的化合物：
R2-C(O)-R3    (3)
其中R2和R3具有上述的意义，转变成相应的席夫碱或互变异构烯胺，并且获得的席夫碱随后借助于氰化物源(如HCN或碱金属氰化物)、还原剂(如H2)或烯丙基有机金属化合物(如图1所示，其中R代表取代或未取代烯丙基)转变成式1的富含非对映体的化合物。
在该方法中富含对映体的苯基甘氨酰胺在非对映体反应概念中被用作手性助剂。文献提出了众多使用手性助剂的方法的例子，例如富含对映体的α-苯基甘氨醇或富含对映体的α-甲基苄基胺。
已知手性助剂的一个缺点是它们非常昂贵，而且在加工过程中被消耗掉，因此并不那么适合工业使用。
本申请人已经发现符合式(2)的苯基甘氨酰胺类物质如苯基甘氨酰胺、对羟基苯基甘氨酰胺或α-甲基苯基甘氨酰胺在富含对映体的化合物，特别是α-氨基酸、β-氨基酸或其衍生物和胺(如在图2、3和4中所代表的)的制备中特别适合作为手性助剂。这是非常出乎意料的，因为已知苯基甘氨酰胺易于外消旋化。苯基甘氨酰胺类如苯基甘氨酰胺或α-甲基苯基甘氨酰胺适合大的规模。
本发明的另一主要优点是大多数情况下在本发明方法中形成的苯基甘氨酰胺衍生物得到结晶产品。这意味着并不完全非对映体纯的化合物可经简单的结晶步骤纯化成非对映体纯化合物。这与迄今常用的手性助剂相反。它们通常形成油状物并因此不能通过结晶来使富含非对映体。结果，这些油状物(衍生或非衍生)例如通过如(手性)色谱分离。
适合的具有式(3)的化合物有例如醛、酮、酮酸、酮酸酯、酮酰胺和二羟乙酸(衍生物)，特别是新戊醛、甲基异丙基酮、乙酰苯、异丁醛、丙酮酸、三甲基丙酮酸和乙酰乙酸乙酯。
可具体用本发明方法很好地制备的富含非对映体的化合物有例如符合其中R4＝CN的式1的化合物。还发现两种非对映体中任一个可优先结晶，而另一个保持在溶液中并原位表异构化。这意味着在所选的条件下(无论特性非对映体过量)可能出现完全转化成一种非对映体(特性非对映体过量通过在均相条件下手性助剂的不对称导入)。
在本发明的方法中，R4代表CN，并且其中式1的富含非对映体的化合物的腈基随后转变成相应的酸、酰胺或酯，并且这样获得的酸、酰胺或酯通过氢解转变成相应的式4的富含对映体的氨基酸衍生物：
Figure C0081883100081
式中R10代表OH、NH2或烷氧基。
在本发明的方法中，R4为H，并且其中具有式1的富含非对映体的化合物随后通过氢解转变成具有式5的富含对映体的化合物：
其中R2和R3具有与权利要求1相同的意义，但是均不为H。
在本发明的方法中，R4代表取代或未取代烯丙基，并且其中具有式1的富含非对映体的化合物随后通过氢解转变成具有式6的富含对映体的化合物：
其中R4 1代表氢化形式的取代或未取代烯丙基，并且R2和R3具有与权利要求1相同的意义，但是均不为R4 1。
在本发明的方法中，R4代表取代或未取代烯丙基，并且其中具有式1的富含非对映体的化合物随后进行氧化，其中
Figure C0081883100084
基团被转变成-CO2R基团，式中R为H或烷基。
在本发明的方法中，R4代表取代或未取代烯丙基，并且其中得到的具有式1的富含对映体的化合物随后进行氧化并接着还原，由此基团
Figure C0081883100085
转变成
现有技术文件Chemical Abstracts 86：155965t偶然地公开了一种符合通式(1)的化合物，其中R1为未取代的苯基、R2为CH(CH3)2、R3为COOH、R4为H且R5为H。所以，在通过本发明的方法获得的化合物当中，当R1为未取代的苯基，R2为CH(CH3)2、R3为COOH、R4为H时R5不为H，且所述化合物的非对映体过量大于80％。
获得的氨基腈随后可以多种已知方式中的任一种(图2)转变成氨基酸、氨基酸酰胺和氨基酸酯，例如通过酸水解、碱水解、酶水解或通过金属催化水解。一种适合的实施方案是例如用强酸在高温下处理而形成相应的二元酸，随后在按照已知方法氢解(例如借助于H2和Pd/C或Pd(OH)2催化剂)后形成相应的氨基酸。
获得的氨基腈也可转变成相应的二酰胺，例如通过用强酸处理形成二酰胺，然后在辅助基团的氢解后二酰胺变成相应的氨基酸酰胺。如果需要，氨基酸酰胺可以已知的方式(例如用强酸)转变成相应的氨基酸。
另一种转化包括例如用强酸在醇(如甲醇)中处理获得的氨基腈形成相应的单酯或二酯，随后在辅助基团氢解后形成相应的氨基酸酯。如果需要，氨基酸酯可通过已知方法(例如使用强酸)转变成相应的氨基酸。
可具体使用本发明方法良好制备的其它化合物有例如富含对映体的胺。这些氨可例如通过席夫碱的还原并随后按照已知方法，如借助于于H2和Pd/C或Pd(OH)2催化剂氢解(图3)来制备。
席夫碱的还原可例如借助于NaBH4、LiAlH4或其衍生物(如烷基衍生物如NaBH(OAc)3)、借助于氢化催化剂如Pd、Pt或阮内镍连同H2或在转移氢化条件下进行。特别是发现阮内镍或Pd为适用于产生高非对映体选择性的氢化反应的催化剂。
胺和β-氨基酸衍生物(例如在图3和4中所示)也可具体通过将烯丙基有机金属化合物选择性加入到席夫碱中很好地制备。发现特别适合的烯丙基有机金属化合物有例如Zn或Mg，优先Zn衍生物。在取代或未取代烯丙基有机金属化合物加入到席夫碱后，获得的烯丙基化合物可例如转变成β-氨基酸或其衍生物。适合的实施方案有例如按照已知的氧化方法如通过催化氧化、化学计量氧化剂或经臭氧解，接着氧化处理并随后氢解将双键转变成相应的β-氨基酸(图4)或β-氨基酸酯。
特别适合的看来是通过如在J.Org.Chem.，1993，58，3675-3680中所述的方法，在碱如NaOH和醇如甲醇的存在下经臭氧解将双键转变成β-氨基酸酯衍生物，并随后氢解成相应的β-氨基酸酯。
此外已经发现获得的烯丙基化合物可例如通过臭氧解，并接着例如使用NaBH4还原后处理转变成3-氨基醇衍生物。随后3-氨基醇可通过氢解解离。
胺可通过取代或未取代烯丙基的还原，并接着氢解(图3，其中R代表取代或未取代烯丙基，R4 1代表R的氢化形式)来获得。
具有式1(其中R1、R2、R3、R4和R5和前面定义相同)的化合物和具有式1[其中R1、R2、R3和R5与前面的定义相同，R4代表C(R7R8)-CO2R10或C(R7R8)-CHR9OH(其R7、R8和R9各自独立为烷基或芳基，R10代表烷基)]的化合物是新化合物。所述化合物优选具有＞80％、特别是＞90％、更特别是＞98％的非对映体过量。本发明也涉及这些化合物。术语非对映体过量涉及式(1)中由星号标示的手性中心。
此外，已经发现在不完全非对映体选择性情况下，由于作为中间体获得的苯基甘氨酰胺衍生物的结晶特性，通过单次结晶处理进行的纯化通常得到＞98％的非对映体过量。
获得的苯基甘氨酸衍生物可通过使用例如Pd催化剂用H2氢解转变成相应的胺。
在本发明说明书中涉及的(杂)烷基或烷氧基优选具有1到20个碳原子，特别是1到5个碳原子；所述(环)链烯基优选具有2到20、特别是2到9个碳原子；而(杂)芳基优选具有2到20个碳原子，特别是3到8个碳原子。如果需要，所述(杂)烷基、烷氧基、链烯基、芳基、烯丙基、杂芳基或氨基可用例如卤素(特别是氯或溴)、羟基、具有例如1-10个碳原子的烷基或(杂)芳基和/或具1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代。
现参照下面的非限定性实施例来说明本发明。
实施例
实施例I
与醛的斯特雷克尔氨基酸反应
将KCN加入到(R)-苯基甘氨酰胺和2，2-二甲基丙醛的席夫碱得到(R，S)-氨基腈。
将3.0ml(50mmol)冰醋酸加入到70℃的7.5g(50mmol)(R)-苯基甘氨酰胺在50ml水的悬浮液中。接着，在相同温度下，加入4.3g(50mmol)2，2-二甲基丙醛和3.25g(50mmol)KCN。将混合物在70℃下搅拌24小时。冷却到30℃后，将沉淀物过滤并用10ml水洗涤。
获得10.4g(42.5mmol，85％)的(R，S)-氨基腈白色固体。
在转变成(S)-t-亮氨酸后测定绝对构型，1H-NMR分析测得的(R，S)-氨基腈非对映体过量为98％。
1H NMR(CDCl3)：0.94(s，9H，tBu)，2.66(d，1H，NH)，2.77(d，1H，CHCN)，4.37(s，1H，CHPh)，5.36(宽单峰，1H，CONH)，5.90(宽单峰，1H，CONH)，7.16-7.36(m，5H，Ar)。
实施例II
与醛的斯特雷克尔氨基酸反应
将KCN加入到(S)-苯基甘氨酰胺和2，2-二甲基丙醛的席夫碱得到(R，S)-氨基腈。
将3.0ml(50mmol)冰醋酸加入到70℃的7.5g(5mmol)(S)-苯基甘氨酰胺在50ml水的悬浮液中。接着，在相同温度下，加入4.3g(50mmol)2，2-二甲基丙醛和3.25g(50mmol)KCN。将混合物在70℃下搅拌24小时。冷却到30℃后，将沉淀固体物过滤并用10ml水洗涤。
获得10.7g(43.3mmol，87.3％)的(S，R)-氨基腈白色固体。在与(S，R)-氨基腈转变成(R)-t-亮氨酸进行比较后测定绝对构型。
1H-NMR分析测得的(S，R)-氨基腈非对映体过量为98％。
1H NMR(CDCl3)：0.94(s，9H，tBu)，2.55(d，1H，NH)，2.79(d，1H，CHCN)，4.35(s，1H，CHPh)，5.34(宽单峰，1H，CONH)，5.90(宽单峰，1H，CONH)，7.10-7.38(m，5H，Ar)。
实施例III
与酮的斯特雷克尔氨基酸反应
将NaCN加入到(R)-苯基甘氨酰胺和3，4-二甲氧基苯基丙酮的席夫碱中。
在20-25℃下，向18.6g(100mmol)的(R)-苯基甘氨酰胺盐酸盐在150ml甲醇和25ml水的溶液中加入16.5g(100mmol)30％NaCN的水溶液和19.3g(100mmol)3，4-二甲氧基苯基丙酮。将该透明溶液在20-25℃下搅拌。82小时后，将形成的晶体过滤并用3×15ml甲醇/水(70∶30v/v)洗涤。
获得21.6g(61.1mmol，61％)氨基腈白色固体；1H-NMR分析测得非对映体过量为＞98％。
1H NMR(CDCl3)：1.48(s，3H，CH3)，2.60(s，1H，NH)，2.81(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.47(s，1H，CHPh)，6.05(宽单峰，1H，CONH)，6.70(宽单峰，1H，CONH)，6.84-6.90(m，3H，Ar)，7.26-7.38(m，5H，Ar)。
实施例IV
(R)-苯基甘氨酰胺和2，2-二甲基丙醛的氨基腈的水解转变成二酰胺
在约-10℃下向9.4g(38.4mmol)氨基腈在50ml二氯甲烷中的溶液加入56ml浓硫酸，其加入速度使温度保持在-10℃到0℃。接着，在20-25℃下将混合物搅拌16小时。将混合物倾入到冰上，用25％NH3水溶液中和，并用3×200ml乙酸乙酯提取。将合并的乙酸乙酯层用MgSO4干燥，过滤并蒸发浓缩后，获得9.5g(R，S)-二酰胺白色固体(36.1mmol，94％)。
1H NMR(CDCl3)：0.87(s，9H，tBu)，2.46(宽单峰，1H，NH)，2.53(宽单峰，1H，CH)，4.08(s，1H，CH)，6.35(宽单峰，1H，CONH)，6.40(宽单峰，2H，CONH2)，6.51(宽单峰，1H，CONH)，7.15-7.40(m，5H，Ar)。
实施例V
(R)-苯基甘氨酰胺和2，2-二甲基丙醛的氨基二酰胺的氢解：(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的合成
将9.0g(36.7mmol)的氨基酰胺溶解于250ml 96％乙醇中，然后加入0.5g 10％Pd/C。在0.2MPa H2和20-25℃下将混合物氢化20小时。通过硅藻土过滤除去Pd/C后，减压蒸发浓缩溶液。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化粗反应混合物。蒸发掉有机溶剂后，获得2.2g(46％)(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺固体。
1H NMR(CDCl3)：0.96(s，9H，tBu)，1.48(宽单峰，2H NH2)，3.07(s，1H，CH)，5.49(宽单峰，1H，CONH)，6.50(宽单峰，1H，CONH)。
实施例VI
(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的水解：(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸((S)-t-亮氨酸)的合成
将2.0g(15.4mmol)(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺在500ml 6NHCl中的溶液在100℃加热24小时。冷却到20-25℃后，将混合物转移到NH4 +形式的Dowex 50 Wx8柱中。将柱用250ml水洗涤并然后用约400ml 10％NH3水溶液洗脱。蒸发和干燥后得到1.7g(86％)(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸((S)-t-亮氨酸)。
1H NMR(D2O)：1.06(s，9H，tBu)，3.44(s，1H，CH)。
实施例VII
(R)-苯基甘氨酰胺和3，3-二甲基-2-丁酮的席夫碱的合成
向7.5g(50mmol)(R)-苯基甘氨酰胺中顺序加入10.0g(100mmol)3，3-二甲基-2-丁酮、40ml甲苯、50ml环己烷和0.1g(0.53mmol)对甲苯磺酸。搅拌下将混合物加热到回流(约90℃)。在索氏装置中通过4筛收集反应期间形成的水。约48小时后，通过减压蒸发浓缩溶液。获得11.2g(48.2mmol，97％)席夫碱白色固体，其不用再纯化而直接在下一步中使用。
1H NMR(DMSO-d6)：1.15(s，9H，tBu)，1.75(s，3H，Me)，4.85(s，1H，α-H)，7.2-7.4(m，5H-arom)。
实施例VIII
用Pt/C和H2进行(R)-苯基甘氨酰胺和3，3-二甲基-2-丁酮的席夫碱的还原
将11.2g(48.2mmol)(R)-苯基甘氨酰胺和3，3-二甲基丁酮的席夫碱溶解于100ml纯乙醇中，并往其中加入0.2g 5％Pt/C。在5巴氢气和20℃下将混合物氢化5小时。过滤除去Pt/C后，减压蒸发浓缩溶液。将获得的黄色油溶解于100ml乙酸乙酯中并用2×20ml水洗涤。用MgSO4干燥后，将溶液通过蒸发浓缩，然后从90ml己烷中结晶。将固体物过滤并用2×10ml己烷洗涤并干燥至恒重。
产量：6.6g(57％，基于(R)-苯基甘氨酰胺计)。1H NMR揭示只有一种对映体(R，S)。
1H NMR(CDCl3)：0.9(s，9H，tBu)；1.0(d，3H，Me)，2.35(q，1H，CHN)，4.25(s，1H，α-H)，5.6-5.8(s，1H，NH)，7.25-7.40(m，5H，ar)。
实施例IX
用阮内镍和H2进行(R)-苯基甘氨酰胺和3，3-二甲基-2-丁酮的席夫碱的还原
将4.0g(17.2mmol)(R)-苯基甘氨酰胺和3，3-二甲基丁酮的席夫碱溶于50ml纯乙醇中，然后加入5g湿阮内镍(先用3×30ml纯乙醇洗涤)。接着，将混合物用0.1MPa H2氢化。整个时间内监测转化情况。在约7天后转化实际达到完全。通过过滤除去催化剂并通过减压蒸发浓缩滤液。得到的油状物从己烷结晶而得到一种单非对映体的胺。
产量：2.6g(64％，基于(R)-苯基甘氨酰胺计)。1H NMR：与实施例VIII相同。
实施例X
在实施例VIII获得的氨基酰胺的氢解：(S)-3，3-二甲基-2-丁胺·盐酸盐的合成
将6.6g(28.2mmol)氨基酰胺溶解于100ml纯乙醇中，并往其中加入0.3g 10％Pd/C。将混合物在0.5MPa H2和50℃下氢化20-24小时。冷却后通过硅藻土过滤除去Pd/C，加入3ml 37％HCl。在混合物的pH达到约3.5时，减压蒸发浓缩所述溶液并将获得的油状物与50ml水混合。随后水层用4×25ml乙酸乙酯提取以除去苯基乙酰胺。接着，蒸发浓缩水层并通过加入2×30ml纯乙醇并接着蒸馏除去残留的水。然后将残余物用50ml乙酸乙酯结晶。
将固体物过滤，用10ml乙酸乙酯洗涤并干燥至恒重。
获得3.6g(26.2mmol，93.3％)(S)-3，3-二甲基-2-丁胺·盐酸盐。产物的旋转表明形成了S-异构体。
通过手性HPLC测定对映体过量：对映体过量(S)＝99％。
1H NMR(DMSO-d6)：0.95(s，9H，tBu)，1.15(d，3H，Me)，2.95(q，1H，CHN)，8.0(宽峰，3H，NH3Cl)。
实施例XI
(R)-苯基甘氨酰胺和异丁醛的席夫碱的合成
向7.5g(50mmol)(R)-苯基甘氨酰胺在100ml二氯甲烷的溶液中加入5.4g(50mmol)异丁醛和0.7g4分子筛。将混合物在20-25℃下搅拌4小时。过滤后，将溶液蒸发浓缩。
获得10.8g(45.0mmol，95％)(R)-苯基甘氨酰胺和异丁醛的席夫碱白色固体。
1H NMR(CDCl3)：1.06(m，6H)，2.46(m，1H)，4.67(s，1H)，5.68(宽单峰，1H)，6.90(bs，1H)，7.21-7.37(m，5H)，7.60(d，1H，α-H)。
实施例XII
(R)-苯基甘氨酰胺和异丁醛的席夫碱的烯丙基化
在搅拌下向4.8g(20.0mmol)(R)-苯基甘氨酰胺和异丁醛的席夫碱与活性Zn(2当量)在100ml无水四氢呋喃中的混合物中加入2.4g(20mmol)烯丙基溴，由此发生放热反应。将混合物在20-25℃下搅拌1小时，往其中加入100ml NaHCO3的饱和溶液，接着加入100ml乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层并将水层再用100ml乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥后，过滤并蒸发浓缩，获得4.3g高烯丙胺(15.4mmol，77％)。
1H NMR(CDCl3)：0.72(d，3H)，0.85(d，3H)，1.87(m，2H)，2.17(m，1H)，2.37(m，1H)，4.25(s，1H)，5.03(s，1H)，5.07(d，1H)，5.76(m，1H)，6.02(宽单峰，1H)，7.20-7.34(m，6H)。
1HNMR表明只有一种立体异构体：(R，R)。
实施例XIII
(R)-苯基甘氨酰胺-(R)-异丙基高烯丙胺的氢化
按实施例12所述获得的高烯丙胺(3.7g，15.0mmol)溶解于MeOH(100ml)中。顺序加入水(10ml)、乙酸(2.5ml)和Pd(10％)/C(0.6g)。在室温下将混合物在加压H2(30psi)下振摇18小时。减压蒸发除去MeOH。残余物用水(50ml)稀释并用10％NaOH水溶液碱化到pH＝10。水相用二氯甲烷(3×40ml)提取。将合并的有机相在MgSO4上干燥并过滤。蒸发掉二氯甲烷后，将戊烷加入到残余物中。经过滤除去苯基乙酰胺。蒸发除去戊烷得到无色油状的2-甲基-3-(R)-氨基-己烷(1.1g，64％)。
通过手性HPLC测定对映体过量：对映体过量(R)＞98％。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.74-0.84(m，8H)，0.85-1.40(m，8H)，2.38-2.44(m，1H)。
实施例XIV
(R)-苯基甘氨酰胺-(R)-异丙基高烯丙胺的氧化臭氧解
将按实施例12所述获得的高烯丙胺(3.14g，12.8mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中。加入2.5M NaOH甲醇溶液(26ml)。将混合物冷却到-78℃并将臭氧通过反应混合物3小时。溶液变成亮橙色。加入水和二乙醚的混合物并将混合物加热到室温。分离有机相并将水层用二乙醚提取。合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤和蒸发去溶剂后得到一种黄色油状物(粗产量：2.7g)。通过柱色谱(硅胶/乙酸乙酯)纯化后获得淡黄色油状的纯产物(1.0g，31％)。
1H NMR(CDCl3)：0.75(d，3H)，0.91(d，3H)，2.10-2.23(m，2H)，2.41-2.51(m，1H)，3.0(m，1H)，3.70(s，3H)，4.34(s，1H)，7.25-7.37(m，5H)。
实施例XV
(R)-苯基甘氨酰胺-(R)-异丙基高烯丙胺臭氧解后接着进行还原
将按实施例12所述获得的1.49g(6.0mmol)高烯丙胺在二氯甲烷(90ml)和甲醇(30ml)中的溶液冷却到-78℃并用臭氧处理。用TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)监控反应进程。9分钟后，没有监察到存在原料。立即用氮气吹扫混合物并加入0.55g NaBH4。让混合物在室温下反应并加入150ml水。进行相分离。水相用二氯甲烷(2×100ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。得到的固体通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化而得到氨基醇无色固体(700mg，47％)。
1H NMR(CDCl3)：0.75(d，3H)，0.91(d，3H)，1.25(m，1H)，1.60(m，1H)，2.0(m，1H)，2.6(m，1H)，3.7(m，2H)，4.4(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。

Claims (12)

1.具有式1的富含非对映体的化合物的制备方法：
Figure C008188310002C1
式中R1为苯基，
R2、R3和R4相互不同，并且R2和R3代表H，具有1到20个碳原子的烷基、具有1到20个碳原子的环烷基，具有2到20个碳原子的链烯基，具有2到20个碳原子的芳基，具一个或多个N、O或S原子的、具有1到20个碳原子的环状或无环杂烷基或具一个或多个N、O或S原子的、具有2到20个碳原子的杂芳基，或(CH2)n-COR6，其中n＝0，1，2，3，4，5，6和R6＝OH、具有1到20个碳原子的烷基、具有2到20个碳原子的芳基、具有1到20个碳原子的烷氧基或氨基，和
R4＝CN，H或烯丙基和
R5为H或具有1-6个碳原子的烷基，
其中上述的烷基、杂烷基、环烷基、链烯基、芳基、烯丙基、杂芳基或氨基是未被取代的，或者是被卤素、羟基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的芳基、具有1-10个碳原子的杂芳基和/或具1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代；
其中具有式2的富含对映体的苯基甘氨酰胺：
Figure C008188310002C2
其R1和R5具有上述的意义，借助于式3的化合物：
                R2-C(O)-R3             (3)
其R2和R3具有上述的意义，转变成相应的席夫碱，并且获得的席夫碱随后借助于氰化物源、还原剂或烯丙基有机金属化合物转变成式1的富含非对映体的化合物。
2.权利要求1的方法，其中R4代表CN，并且其中所获得的具有式1的腈通过结晶分离。
3.权利要求1或2的方法，其中R4代表CN，并且其中式1的富含非对映体的化合物的腈基随后转变成相应的酸、酰胺或酯，并且这样获得的酸、酰胺或酯通过氢解转变成相应的式4的富含对映体的氨基酸衍生物：
式中R10代表OH、NH2或烷氧基。
4.权利要求1的方法，其中R4为H，并且其中具有式1的富含非对映体的化合物随后通过氢解转变成具有式5的富含对映体的化合物：
其中R2和R3具有与权利要求1相同的意义，但是均不为H。
5.权利要求1的方法，其中R4代表未取代烯丙基或被卤素、羟基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的芳基、具有1-10个碳原子的杂芳基和/或具1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代的烯丙基，并且其中具有式1的富含非对映体的化合物随后通过氢解转变成具有式6的富含对映体的化合物：
其中R4 1代表氢化形式的未取代烯丙基或被卤素、羟基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的芳基、具有1-10个碳原子的杂芳基和/或具1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代的烯丙基，并且R2和R3具有与权利要求1相同的意义，但是均不为R4 1。
6.权利要求1的方法，其中R4代表取未代烯丙基或被卤素、羟基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的芳基、具有1-10个碳原子的杂芳基和/或具1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代的烯丙基，并且其中具有式1的富含非对映体的化合物随后进行氧化，其中
Figure C008188310004C1
基团被转变成-CO2R基团，式中R为H或烷基。
7.权利要求1的方法，其中R4代表未取代烯丙基或被卤素、羟基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的芳基、具有1-10个碳原子的杂芳基和/或具1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代的烯丙基，并且其中得到的具有式1的富含对映体的化合物随后进行氧化并接着还原，由此基团
Figure C008188310004C2
转变成
Figure C008188310004C3
8.权利要求5-7中任一项的方法，其中R4代表烯丙基。
9.具有式1的化合物，
Figure C008188310004C4
其中R1为苯基，
R2、R3和R4相互不同，
R2和R3各自代表H，具有1到20个碳原子的烷基、具有1到20个碳原子的环烷基，具有2到20个碳原子的链烯基，具有1到20个碳原子的芳基，具一个或多个N、O或S原子的、具有1到20个碳原子的环状或无环杂烷基或具一个或多个N、O或S原子的、具有2到20个碳原子的杂芳基，或(CH2)n-COR6，其中n＝0，1，2，3，4，5，6和R6＝OH、具有1到20个碳原子的烷基、具有2到20个碳原子的芳基、具有1到20个碳原子的烷氧基或氨基，
R4＝CN，H或烯丙基，
R5为H或具有1-6个碳原子的烷基，
其中上述的烷基、杂烷基、环烷基、链烯基、芳基、烯丙基、杂芳基或氨基是未被取代的，或者是被卤素、羟基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的芳基、具有1-10个碳原子的杂芳基和/或具1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代；
条件是当R1为未取代的苯基，R2为CH(CH3)2、R3为COOH、R4为H时R5不为H，
且所述化合物的非对映体过量大于80％。
10.权利要求9的化合物，其中R4代表C(R7R7)-CHR7OH或C(R7R7)-CO2R8，其中R7各自独立为具有1到20个碳原子的烷基或具有2到20个碳原子的芳基，R8代表具有1到20个碳原子的烷基。
11.权利要求9或10的化合物，所述化合物的非对映体过量大于90％。
12.权利要求11的化合物，所述化合物的非对映体过量大于98％。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2853315B1 (fr) * 2003-04-04 2006-07-07 Solvay Procede pour la fabrication de derives d'aminoacides
ATE394361T1 (de) * 2003-12-19 2008-05-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen oder enantiomerenangereicherten beta-aminosaeuren, - aldehyden, - ketonen und gamma-aminoalkoholen
EP1778620A1 (en) * 2004-07-22 2007-05-02 DSMIP Assets B.V. Process for the preparation of a diastereomerically enriched compound
WO2006069798A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Dsm Ip Assets B.V. Process for the preparation of chiral amines
US8992783B2 (en) 2008-09-05 2015-03-31 Max-Planck-Gessellschaft zur förderung der Wissenschaften e.V. Process for enantioseparation of chiral systems with compound formation using two subsequent crystallization steps
CN102050754B (zh) * 2009-10-29 2013-09-11 中国中化股份有限公司 一种α-氨基-二烷基取代乙酰胺的制备方法
CN102161631B (zh) * 2011-01-17 2014-09-10 华东师范大学 一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法
CN103962180B (zh) * 2013-08-06 2016-02-17 汕头大学 用于制备α-氨基腈的Salen配位聚合物催化剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2200788A1 (de) * 1972-01-06 1973-07-12 Klosa Josef Dipl Chem Dr Rer N Neue aminosaeurederivate, ihre herstellung und anwendung
JPS51108002A (ja) * 1975-03-20 1976-09-25 Shunichi Yamada Kogakukatsuseiarufua aminosanno seizohoho
WO1999047489A1 (en) * 1998-03-19 1999-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of (2s,2'r,3'r)-2-(2,3-dicarboxylcyclopropyl)-glycine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
EP0912495B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-21 G.D. SEARLE & CO. Asymetric synthesis of chiral beta-amino acids
GB9819888D0 (en) * 1998-09-11 1998-11-04 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
NL1015314C2 (nl) * 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Bereiding van enantiomeer verrijkte aminegefunctionaliseerde verbindingen.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2200788A1 (de) * 1972-01-06 1973-07-12 Klosa Josef Dipl Chem Dr Rer N Neue aminosaeurederivate, ihre herstellung und anwendung
JPS51108002A (ja) * 1975-03-20 1976-09-25 Shunichi Yamada Kogakukatsuseiarufua aminosanno seizohoho
WO1999047489A1 (en) * 1998-03-19 1999-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of (2s,2'r,3'r)-2-(2,3-dicarboxylcyclopropyl)-glycine

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