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Neue Aminosäurederivat, ihre Herstellung und Anwendung.
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Die erfindung umfaßt neue Aminosäurederivate der nachstehenden Konstitution
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Hierbei bedeuten R gleich OH, also ein Hydroxy1 # oder also eine Aminogruppe, R1
gleich Wasserstoff, ein Alkyl, wie Methyl, eine Alkoxygruppe, wie die Methoxygruppen,
-O-CH3, oder ein Halogen, wie Chlor.
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Es handelt sich folglich um α-Phenylisopropylamino-phenylessigsäuren
oder α-Phenylisopropylamino-phenytessigsäureamide.
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bs wurde gefunden, daß diese noch nicht beschriebenen Körper nach
an sich bekannten Verfahrenswegen zugänglich sind : 1. Durch Verseifung entsprechender
oGPhenyl isopropyl amino-phenyl -acetonitrile der allgemeinen Konstitution
in welcher R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit konzentrierter Schwefelsäure.
Es bilden sich hierbei Je nach den Versuchsbedingungen entweder die Amide oder Säuren.
Bei gewöhnlicher Temperatur werclen die Amide, bei höherer Temperatur die Aminosäuren
erhalten.
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Als Nitrile können zur Anwendung kommen α-Phenylisopropylaminophenylacetonitril,
α-Phenylisopropylamino-p-chlorphenylacetonitril, α-Phenylisopropylamino-p-methox
enylisopropylamino-p-methylphenylacetonitril.
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2. Durch Kondensation geeigneter α -Amino-phenyl-acetamide,
bzw.
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Säuren nachstehender Konstitution
in welcher R1 und R die obenstehende Bedeutung besitzen, wobei - OH - auch verestert
sein kann mit Methyl, Alkyl, Propyl oder Butyl, mit Phenylaceton
und darauffolgende Reduktion der gebildeten Schiff'schen Bse
gegebenenfalls ohne- Isolierung derselben
einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrat.
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Im Falle der Verwendung eines α-Amino-phenylessigsäureesters,
wie des Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester£ wird der Ester bereits nach der
reduktion im Aufarbeitungsprozeß hydrolytisch gespalten. Die α-Phenylisopropylaminophenylessigsäuren
werden sofort erhalten.
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3. Durch Kondensation von α-Helogenphenyl-essigsäureamiden oder
α-Halogen-phenylessigsäureestern der nachfolgenden Konstitution :
in welcher R und R1 der oben stehende Bedeutung besitzen, wobei R als OH wiederum
verestert sein kann; Hal Chlor oder Brom bedeuten kenn, unter halogenwasserstoffabspaltenden
Bedingungen mit Phenylisopropylamin.
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Die neuen α-Aminosäureamide bzw. α-Aminosäuren sind farblose
kristalline Körper und besitzen bemerkenswerte, nicht erwartete pharmokologische
Eigenschaften. Sie vermögen vor allem einen Schlef einzulciten, @elcher em natürlichen
sehr nahe kommt.
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Für den jjenchen sind nur goringe Dosen von 0,5 bis 5 mg nötig.
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Jodoch bedeutct die Dosisongabe keinerlei Begrenzung für die Erfindung.
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Die neuen, noch nicht beschriebenen Körper können als Pulver und Kapseln,
gefüllt, zu Tabletten, Dragees nach konstitutioneller Art mitkonstitutionellen Hilfs-
und Verdünnungsmitteln gepresst werden. Sie können auch gelöst in Form von Sirupen,
Getränken Injektionslösungen oder Zäpfchen verwendet werden.
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cnnzeichcn der erfindung ist deren Verwendung als Bestandteil von
Arzneimittelzubereitungen.
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Es soll an einigen Beispielen eine vorteilhafte Herstellung der neuen
erfindungsgemäßen Körperklasse gezeigt werden.
Beispiel 1 α-Phenyl-α-[(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino]-acetamid
(α-Phenylisopropylamino-phenylcarigsäureamid) 12,5 g α-(Phenylisopropylamino)
phenylacetonitril werden bei gewöhnlicher Temperatur und Rühren, so daß die temperatur
nicht 350c übersteigt, in ca 50 nil konz. Schwefelsäure der Dichtet D20 1,829 -
1,834 portionsweise eingetragen. Jede Portion löst sich mit goldgelber Farbe auf.
Dauer der Zugabe
ca 30 Minuten. Man überläßt das Reaktionsgut (5 bis 8 Stunden) sich selbstm gießt
cs alsdann in Eiswasser.Ohne Rücksicht auf einen eventuellen Aufall wird mit Ammoni@k
auf pH 8 - 9 unter Kählung alkelisiert.
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Es
zunächst ein farbloses Ol aus, weldes nach kurzer Zeit kristallin erstarrt. Es wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, zunächst an der Luft, daraufhin bei 30 bis 40°C
getrocknet.
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Ausbeute ca 12 . Fp. 80 bis 85°C.
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Durch Lösen in Methanol und Fällen mit Wasser werden frrblose Kristalle
erhalten. Fp. 9o bis 920C, Ausbeute 10 g.
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Hydrochlorid : Durch Lösen der freien Base in Aceton u. Zusatz von
alkoholischer SalzsäUre. Fp. 250bis 252°C.
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Beispiel 2 α-p-Methoxyphenyl-α-[(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino]-acetamid
(α-Phenylisopropylamino-p-methoxyphenyl-ensigsäureamid) 13,5 g α-Phenylisopropylamino-p-methoxyphenylscetonitril
werden portionsweise analog der Arbeitavorschrift nach Beispiel 1 in 50 ml konz.
Schwefelsäure eingetragen. Bs tritt eine tiefrote Farbe auf. ach t bis 10 Stunden
Stehen wird durch Fingeissen in
Eiswasser die Lösung verdünnt. Man
erhält eine klare Lösung, die unter Kühlan mit Ammoniaklösung (25%ig) auf PH 8 -
9 gebracht wird. Es fällt ein Öl aus, welches nach Dekantieren der wässrigen Flüssigkeit
in wenig Methanol (es 1,5 ml) aufgenom men und 3 - 5 nl konz. Salzsäure versetzt
wird. bauch Verdiinnen mit 5 ml Wasser kristallisier@n gelblich gefärbte Nadeln
aus, die aus 80%igem Methanol umkristallisiert werden.
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Pp. 242 bis 244°C, färben sich jedoch ab 2300C braun.
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Ausbeute ca 10 g.
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ispiel 3.
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α-p-Chbrphenyl-α-[(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino]-acetamid
(α-Phenyli@opropylamino-p-chlorphenglessigsäureamid) 14 g α-Phenylisopropylamino-p-chlorphenyl-acetonitril
werden analog Beispiel 1 in ca 50 ml konz. Schwefelsäure eingetragen.
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Nach Verseifung wird mit Eiswasser zersetzt, ohne Riicksicht auf Ausfall
wird mit konz0 Ammoniak alkalisiert, dekantiert, in Methanol der Niederschlag suspensiert
und mit konz. Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid fällt in graugefärbten Kristallen
aus. Bp. 256 - 258°C, Ausbeute 14 g.
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:Beispiel 4.
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α-p-Methylphenyl-α[-(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino]-acetamid
(α-Phenylisopropylamino-p-methyl#phenyl-essigsäureamid) Aus α-Phenylisopropylamino-aceto-nitril
und konz. Schwefelsaure analog beispiel 1 bis 3. Das H@@rochlorid kristallisiert
in farblosen Nedeln.
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Pl. 246 bis g8°C u. Zers.
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Beispiel 5.
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α-Phenyl-α-[(-methyl-2-phenyl)-äthylamino]-acetamid (α-Phenylisopropylamino-phenylessigsäureamid)
13,6 g α-Amino-phenylacetamid und 13,4 g Phenylaceton werden unter Rückfluß
unter einem Wasserabscheider -io lange erwärmt, (Dauer 2 - 3 Stunr?en), bis die
berechnete @@@nge Wasser abgespalten ist. Alsdann wird 13 nzol im Vakuum eingedampt.
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Der Rückstand wird mit Methanol (ca 50 ml) aufenommen, die Lötung
mit 5 ml Wasser verdünnt und bei Zimmertemperatur mit ca 2 g Nstriumborhydrid reduziert.
Das Reaktionsgut wird im Vakuum eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der kristalline
Ausfallwird durch Lösen in Methanol und Verdiinnen mit lasser gereinigt.
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Fp. 90 - 9200, Ausbeute 19 g.
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Beispiel 6.
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α-Phenyl-α[(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino]-essigsäure
(α-Phenylisopropylamino-phenyl#essigsäure) a) 12,5 g α-Phenylisopropylaminophenylacetonitril
werden in 50 ml konz. Schwefelsäure (D 20 1,829 - 1,834) so unter Rühren eingetragen,
daß die Temperatur nicht 350C übersteigt.
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Hierauf
4 - 6 Stunden das Reaktionsgut sich selbst überlassen und daraufhin noch 1 - 2 Stunden
auf dem Wasserbade erwärmt. Die Farbe der schwefelsauren Lösung wird durch das erwärmen
braun. Nch Beendigung der Erwärmung wird erkalten gelassen, daraufhin vorsichtig
in Wasser gegossen, daß
die Tomperatur 50°C nicht übersteigt. Es tritt eine Klare Lösung
ein. @@n neutralisiert mit Ammonisk auf PH 7. Es fällt nach einigem Stehen ein f@rbloses
Kristallmehl aus, welches bei PH @, also im alkalischen Medium, bei PH 1 - 6, also
saurem M@dium, löslich ist. FP. >310°C unter Zersetzung, Ausbeute ca 12 g.
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Die Aminosäure ist unlöslich in allen gebräkuchlichen Lösungs mitteln,
löslich jedoch in Gegenwart von Säuren, wie auch in XXXXXXXX Alkalien. Reinigung
erfolgt am zweckmäßigsten durch Löten in vordünntem Ammoniak und vorsichtiger Zugabe
verdünnter Salzsöure bis zumNeutralpunkt.
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b) 10 g α -Phonylisopropylaminoessi
reamid, erhalten nach Beispiel 1, werden in 40 ml konz. Schwefelsäure portionsweise
eingetragen. Die Temperstur kann auf 50 bis 60°C hierbei steigen. Man erwärmt 3
bis 4 Stunden auf dem Wasserbade auf 70 bis 90°C, zersetzt durch Eingiessen in Wasser
und arbeitet Die nach Beispiel 6 weiter. Ausbeute 9 g.
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Analog n-ch Beispiel 6: α-Phenylisopropylamino-p-methoxyphenyl@sdsigsäure
: farbloses Kristallmehl - FP. >320°C u. Zers.
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α-Phenylisopropylamino-p-chlorphenylessigsäure, farbloses krist@llmehl
- Fp. > 330°C u. Zers.
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α-Phenylisopropylamino-p-methylphenyl-essigsäure farbloses Kristellmchl
- Fp. > 330°C u. Zers.
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Beispiel 7.
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15 % α-Amino-phenylassigsäureäthylester wer en in eine Lösung
von 13,@ g Phenylaceton in 100 ml Methanol eingetragen. Es wird zuerst 15 @inuten
auf dem Wasserbade auf 50 bis 60°C erhitzt, alsdonn gekühlt und mit 2,5 g Natriumborhydrid
(durch portionsweises Eintragen) bei Zimmertemperatur hydriert. Zum Schluß wird
noch auf em Wasserbade eine Stunde unter Zugabe von 20 ml Wasser erhitzt. Alsdann
wird Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird in Wesser aufgenommen und durch
Zusatz von verdiinnter Selzsäure die Lösung neutrolisiert. Nach kurzer Zeit fällt
ein farbloses Kristallmehl von α-Phenylisopropylamino-phenylessigsäure aus.
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Fp. >310°C u. Zers. Ausbeute ca 20 g.
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Beispiel 8.
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2A,3 g α-Bromphenylessigsäureäthylester werden in 1oo ml Toluol
mit 27 g Phenylisopropylamin 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es scheidet sich
Phenylisopropylamin-hydrobromid ab.
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Nach Beendigung derKochzeit wird erhalten gelassen. Die Kristalle
werden abgesaugt und das Filtrat wird eingedempft. Der ölie Rückstand, der α-Phenylisoprophylamino-phenylesaigsäureäthylester
ist, wird ohne weitere reinigung in loo ml Methanol, welchem 20 ml 20%ige Kalilauge
zugefügt waren, 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Alsdann wird Methanol abdostilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, die Lösung wird filtriert und das klare
Filtrat mit verdünnter Salzsäure neutral gestellt. α-Phenylisopropyl.
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amino-phenylessigsäure fällt als farbloses Kristallmehl aus.
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Aufarbeitung und Reinigung erfolgt analog Beispiel 6.
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Ausbeute ca 23 g.
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Beispiel 9.
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17 g α-Chlor-phonyl-essigsäureamid werden in 100 ml Isopropylalkohol
unf 10 ml 50%ige Natronlauge mit 15 ml Phenylisopropylamin 8 bis 10 Stunden unter
Rückfluß gekocht, sodann wird Iso--propanol zurückeestilliert. Der Rückstand wird
mit konz. Salzsäure snge'aäuert (PH 2 - 3) und einige Stunden sich selbst überlassen.
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Das Hydrochlorid von α-Phenylisopropylamino-essigsäureamid kristallisiert
in farblosen Nadeln. aus.
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Fp. 25o bis 2520C, Ausbeute ca. 24 g.