JP2000514809A

JP2000514809A - キラルβ―アミノ酸の不斉合成

Info

Publication number: JP2000514809A
Application number: JP10506053A
Authority: JP
Inventors: ベーリング，ジェームズ，アール．; ボイズ，マーク，エル．; ケイン―ジャニッキ，キンバーリイ，ジェイ．; コルソン，ピエール―ジャン; ダブルディ，ウェンデル，ダブリュ．; ダラン，ジョセフ，イー．; ファーリド，ペイマン，エヌ．; クナブル，カール，エム．; ミュールナー，フランク，ダブリュ．; ヌゲント，シーン，ティ．; トプギ，ラビンドラ，エス．
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1997-07-10
Publication date: 2000-11-07
Also published as: US5840961A; CA2258712C; TW404936B; CN1225084A; DK0912495T3; WO1998002410A1; PT912495E; CA2258712A1; DE69709742T2; HK1019874A1; DE69709742D1; EP0912495B1; CN1119321C; EP0912495A1; ZA976138B; ES2167758T3; ATE209179T1; AU3586097A

Abstract

(57)【要約】本発明は、エチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートの製造法を指向するものである。本法は、３−（トリメチルシリル）−２−プロピナールをトルエン中Ｌ−フェニルグリシノールで処理してαＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをつくり；αＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをＴＨＦ／ＮＭＰ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；この１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを加水分解して１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエーチをつくり；１，１−ジメチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをエステル交換し、そして脱シリル化することによりエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートをつくることからなる。本発明はまた式（Ｉ）を有するキラルβ−アミノ酸の製造法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】キラルβ−アミノ酸の不斉合成発明の背景本発明は、式：式中、Ｒはアルケニル、アルキニル、低級アルキル、アリール、置換アリール、ピリジル、およびフラニルからなる群から選ばれ、そしてＲ¹は低級アルキルである、を有するアルデヒドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエン中（Ｒ）または（Ｓ）フェニルグリシノールで処理して式：を有するイミノアルコールをつくり、前記イミノアルコールをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＴＨＦ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂−ｔＢｕと反応させ、次いで塩化アンモニウムおよび塩酸の水溶液を添加して式：を有するアミノアルコールをつくり、前記アミノアルコールを過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ₄）または四酢酸鉛（Ｐｂ(ＯＡｃ)₄）と反応させて式：を有するイミンを生成せしめ、前記イミンをパラ−トルエンスルホン酸の存在下で加水分解することにより式：を有する（Ｒ）または（Ｓ）β−アミノ酸をつくることからなる。更に好ましくは、本発明は化学名エチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートにより知られる式：のキラルβ−アミノ酸およびその塩の製造法に関する。この方法は、３−（トリメチルシリル）−２−プロピナールをトルエン中でＬ−フェニルグリシノールにより処理してαＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをつくり；αＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２− プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをＴＨＦ／ＮＭＰ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ− 〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；この１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル） −４−ペンチノエートを過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４ −ペンチノエートを生成させ；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを加水分解して１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４− ペンチノエートをつくり；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをエステル交換しそして脱シリル化することによりエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートをつくることからなる。本発明方法により製造される特に適当なキラルβ−アミノ酸は、血小板凝集抑制剤として有用な医薬剤であるエチル３Ｓ−〔〔４−〔〔4−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−ペンチノエートの製造に役立つ。前記医薬剤は米国特許第５，３４４，９５７号明細書にもっと詳しく記載されている。エチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートの製造は、米国特許第５，３４４，９５７号明細書、スキームＶの方法３に記載されている。エチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートのもう一つの製造法は、D．H．Hua and A．Verma,Tetra hedron Lett.,５４７−５５０（１９８５）およびT．Kametani,Heterocycles，V ol.１７，４６３（１９８２）により開示されている。米国特許第５，５３６，８６９号明細書は、エチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエート一塩酸塩の製造法を開示している。該方法は、（ａ）（トリメチルシリル）アセチレンを、非プロトン溶媒の存在下に順次ｎ− ブチルリチウムと４−ホルミルモルホリンで処理し、次いで酸加水分解を行なって３−（トリメチルシリル）−２−プロピナールを得；（ｂ）工程（ａ）の生成物、３−（トリメチルシリル）−２−プロピナールを、非プロトン溶媒の存在下ビス（トリメチルシリル）アミドリチウムで処理して、その場でＮ，３−ビス（トリメチルシリル）−２−プロピン−１− イミンを得、Ｎ，３−ビス（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イミンをｔ−ブチルアセテートリチウムで処理し、次いで加水分解的開裂を行なって（±）１，１−ジメチルエチル３−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを得；（ｃ）工程（ｂ）の生成物、（±）１，１−ジメチルエチル３−アミノ−５− （トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを、非プロトン溶媒の存在下ｐ−トルエンスルホン酸で処理して（±）１，１−ジメチルエチル３− アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエート、−ｐ−トルエンスルホン酸塩を得、得られた塩をｐ−トルエンスルホン酸の存在下エタノールで処理し、次いで中和して（±）エチル３−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを得；（ｄ）工程（ｃ）の生成物、（±）エチル３−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを、アルカノール溶媒の存在下触媒量の塩基で処理し、次いで触媒量の酸で処理して脱シリル化された（±）エチル３ −アミノ−４−ペンチノエートをその場で得、（±）エチル３−アミノ −４−ペンチノエートを、非プロトン溶媒の存在下（Ｒ）−（−）−マンデル酸で処理してαＲ−ヒドロキシベンゼン酢酸と結合したエチル３Ｓ −アミノ−４−ペンチノエートを得；そして（ｅ）αＲ−ヒドロキシベンゼン酢酸と結合したエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエート（工程（ｄ）の生成物）を非プロトン溶媒の存在下ガス状塩酸で処理してエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエート一塩酸塩を得ることからなり；塩酸塩の外の製薬上容認しうる酸付加塩を望むときは、α Ｒ−ヒドロキシベンゼン酢酸と結合したエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエート（工程（ｄ）の生成物）を望む塩に相当する適当な酸で処理しうることは明らかである。前記アミノ酸の、なるべくはエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートの製造法において、規模拡大の余地があり、しかも入手容易な粗原料を使用し、高収量をもたらし、そしてクロマトグラフィーおよび（または）ジアステレオ異性体の分離を必要としない高度の光学純度をもたらす方法を提供することが望ましい筈である。発明の要約本発明は、式：式中、Ｒはアルケニル、アルキニル、アリール、低級アルキル、置換アリール、ピリジルおよびフラニルからなる群から選ばれ、そしてＲ¹は低級アルキルである、を有するアルデヒドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエン中、（Ｒ）または（Ｓ）フェニルグリシノールで処理して式：を有するイミノアルコールをつくり；前記イミノアルコールをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＴＨＦ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂−ｔＢｕと反応させ、次いで塩化アンモニウムを加えて式：を有するアミノアルコールをつくり；このアミノアルコールを過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ₄）または四酢酸鉛（Ｐｂ(ＯＡｃ)₄）と反応させることにより式：を有するイミンを生成させ；前記イミンをパラ−トルエンスルホン酸存在下に加水分解して式：を有するＲまたはＳアミノ酸をつくることからなる。更に好ましくは、本発明はエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートの製造法を指向するものである。本法は、３−（トリメチルシリル）−２−プロピナールをトルエン中Ｌ−フェニルグリシノールで処理してαＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデンアミノ〕ベンゼンエタノールをつくり；αＳ− 〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをＴＨＦ／ＮＭＰ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；この１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５− （トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを生成せしめ；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを加水分解して１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；そして１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをエステル交換しそして脱シリル化してエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートをつくる。発明の詳細な説明本発明は、式：式中、Ｒはアルケニル、アルキニル、低級アルキル、アリール、置換アリール、ピリジル、およびフラニルからなる群から選ばれ、Ｒ¹は低級アルキルである、を有するβ−アミノ酸およびその酸付加塩の製造を指向するものである。更に詳しく言えば、本発明は式：を有するエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートおよびその付加塩の製造を指向するものである。最も好ましい合成法に対する合成スキームをスキームＩおよびそれについての下記の説明に概説する。スキームＩスキームＩ（続き）米国特許第５，５３６，８６９号明細書に開示された方法論に従いアルデヒドＡをつくる。スキームＩにおいて、アルデヒドＡをトルエン中で（あるいは別法としてＴＨＦ中で）Ｌ−フェニルグリシノールと反応させ、次いでＭｇＳＯ₄、またはモレキュラーシーブまたは共沸蒸留により乾燥させてイミンＢに変換する。亜鉛をジブロモエタン（２−５モル％）で迅速に活性化し（別法として、亜鉛を希ＨＣｌで活性化し、次いでＴＨＦおよび高真空を用いて、あるいはＴＨＦ中２５℃でテトラメチルシラン（１−５％）を用いて乾燥する）、次いで５０℃で tert−ブチルブロモアセテートと反応させることにより、ＴＨＦ中でReformatsk y試薬ＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕを調製する。ＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕの溶液の調製は、ＴＨＦを留去し、次いでＮＭＰまたはＤＭＳＯに溶かすか、あるいは固体試薬を濾過し、次いで非プロトン溶媒、例えばＮＭＰまたはＤＭＳＯ、で希釈することにより行なう。ＮＭＰ中（あるいは、別法としてＤＭＳＯまたはＴＨＦ中）イミンＢの溶液を非プロトン極性溶媒、例えばＴＨＦ、ＮＭＰ、ＮＭＰ／ＴＨＦまたはＤＭＳＯ、中Reformatsky試薬の溶液へ加え、次いで塩化アンモニウム水溶液および塩酸水溶液で失活させ、その後メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を塩化アンモニウム水溶液、水および食塩水で洗浄してアミノアルコールＣを得る。このアミノアルコールＣを、エタノール／水中メチルアミン水溶液存在下にＮａＩＯ₄と反応させ、次いで濾過し、トルエン、ＭＴＢＥまたはＴＨＦで希釈してイミンＤの溶液を得る。〔別法として、反応混合物を濃縮し、ＭＴＢＥで抽出し、濾過し、乾燥し、濾過し、そして濃縮することができる〕。イミンＤをＭＴＢＥ中（あるいは、別法としてＴＨＦまたはトルエン中）パラ −トルエンスルホン酸の存在下に加水分解する。ヘプタンで沈殿させ、濾過することにより、パラ−トルエンスルホン酸塩Ｅを得る。パラ−トルエンスルホン酸塩Ｅから塩酸塩Ｆへの変換は、連続した反応により行なう。即ち、エタノール中で０．３当量のパラ−トルエンスルホン酸と反応させ、次いで塩基性仕上げ処理（重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムの水溶液）および抽出を行ない、エタノール中ナトリウムエトキシドで処理、ＥｔＯＨ中ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中に塩化アセチルを添加することによりつくるか、あるいはエタノールにＨＣｌガスを溶かしてつくる）処理を行ない、そしてアセトニトリル／ＭＴＢＥ（あるいは別法としてアセトニトリル／トルエンまたはアセトニトリル／ヘプタン）で再結晶する。スキームIIにおいては、アルデヒドＧ（Ｒ＝アルキニル、アルキル、アリール、置換アリール、ピリジニル、フラニル）を、ＴＨＦまたはトルエン中でＤまたはＬフェニルグリシノールと反応させ、次いでＭｇＳＯ₄、モレキュラーシーブを用いて、または共沸蒸留により乾燥させることによりイミンＨへ変換する。亜鉛をジブロモエタン（１〜５モル％）で迅速に活性化し（別法として、亜鉛を希塩酸で活性化し、次いでＴＨＦおよび高真空を用いて、あるいはＴＨＦ中２５℃でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて乾燥する）、次いで５０℃でtert −ブチルブロモアセテートと反応させることにより、ＴＨＦ中でReformatsky試薬ＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕを調製する。この試薬の溶液の調製は、ＴＨＦを留去するかまたはデカンテーションし、次いで非プロトン性極性溶媒、例えばＮＭＰまたはＤＭＳＯに溶かすか、あるいは固体試薬を濾過し、次いで非プロトン性極性溶媒、例えばＮＭＰまたはＤＭＳＯ、で希釈することにより行なう。非プロトン性極性溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ、中イミンＨの溶液を、非プロトン性極性溶媒、例えばＮＭＰ、ＮＭＰ／ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ、中Reformatsky試薬の溶液へ加え、次いで酸性水溶液（塩化アンモニウム／ＨＣｌ）または塩基性水溶液（水酸化アンモニウム）による失活、その後のＭＴＢＥまたはＥｔＯＡｃによる抽出、塩化アンモニウム水溶液、水および食塩水による洗浄を行なってアミノアルコールＩをつくり出す。アミノアルコールＩを、エタノール／水中メチルアミンの存在下にＮａＩＯ₄ とあるいはメタノール中四酢酸鉛と反応させ、次いで濾過、トルエン、ＭＴＢＥまたはＴＨＦによる希釈を行ないイミンＪの溶液を得る。別法として、反応混合物を濃縮し、ＭＴＢＥで抽出し、濾過、乾燥、濾過そして濃縮してもよい。イミンＪを、ＴＨＦ、トルエンまたＭＴＢＥ中パラ−トルエンスルホン酸の存在下で加水分解する。ヘプタンで沈殿させ、濾過することにより、Ｄ配置（Ｄ− フェニルグリシノールから）またはＬ配置（Ｌ−フェニルグリシノールから）をもつパラ−トルエンスルホン酸塩Ｋを得る。パラ−トルエンスルホン酸塩Ｋ（Ｒ＝２−トリメチルシリル−エチニル）から塩酸塩Ｌ（Ｒ＝エチニル）への変換は、連続した反応により行なわれる。即ち、エタノールのような溶媒中でパラ−トルエンスルホン酸と反応させ、次いで塩基性仕上げ処理（重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムの水溶液）および抽出を行ない、アルカノール、例えばエタノール中ナトリウムエトキシドで処理、ＥｔＯＨ中ＨＣｌ（アルカノール溶媒、例えばエタノール中に塩化アセチルを添加するか、エタノール中にＨＣｌガスを溶かしてつくる）処理を行ない、そしてアセトニトリル／ＭＴＢＥ（あるいは別法としてアセトニトリル／トルエンまたはアセトニトリル／ヘプタン）で再結晶する。特に断らない限り、本発明方法の出発原料はすべて商業的に入手可能であり、さもなければ当業者にとって公知の通常の方法に従って調製できる。用いるすべての装置は市販品である。下記は、本明細書中で用いた定義および略号の一覧である。用語「アルキル」または「低級アルキル」は、約１から約６炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このようなアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。本明細書中で用いた「アルケニル」または「低級アルケニル」という用語は、少なくとも一つの二重結合と２から約６炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を指し、この炭素−炭素二重結合はcis形またはtrans形のいずれもとりうる。このような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。本明細書中で用いた「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、一つ以上の三重結合と２から約６炭素原子を含む非環式炭化水素基を指す。このような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書中で用いた用語「アリール」は、一つ以上の芳香環から構成された、なるべくは一つか二つの芳香環からなる芳香族環系を指す。この用語は、フェニル、ナフチル、トリフェニル、ベンゾフランなどといった芳香族基を包含する。本明細書中で用いた用語「置換アリール」は、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アルコキシおよびニトロからなる群から選ばれる一つ以上の置換基により置換された上記アリール基を指す。用語「ピリジル」あるいは「ピリジニル」は式：の基により表わされる。用語「フラニル」は式：の基により表わされる。語（Ｓ）−フェニルグリシノールと互に交換して使用される。（Ｒ）−フェニルグリシノールと互に交換して使用される。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンを指す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指す。ＮａＩＯ₄は過ヨウ素酸ナトリウムを指す。ＮＨ₄Ｃｌは塩化アンモニウムを指す。ＣＨ₃ＮＨ₂はメチルアミンを指す。ＥｔＯＨはエタノールを指す。Ｐｂ（ＯＡｃ）₄は四酢酸鉛を指す。ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸を指す。ＭＴＢＥはメチル tert−ブチルエーテルを指す。ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドを指す。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す。ＭｇＳＯ₄は硫酸マグネシウムを指す。ＧＣはガスクロマトグラフィーを指す。本発明は、安全、便利、かつ費用効率が良く、規模拡大の可能なエチル３Ｓ −アミノ−４−ペンチノエートの製造法を提供するものである。本法は入手容易そして費用効率の良い粗原料を利用する。その便利さは、合成経路がジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離も、あるいは化学的または酵素的分離も必要としないという点で実証されている。その費用効率の良さは、最終生成物が高収量でまた高い光学純度レベルでつくられるということにより実証される。下記の例は、本発明方法の実施法、ならびに本発明の他の面、および本発明により達成される結果を更に詳細に説明し例示するものであるがこれに限定されない。本発明の種々な面についての説明およびそれに対する実際の手順を必要に応じ説明する。これらの例は本発明の例示を意図とするものであって、本発明の範囲あるいは主旨を制限するものではない。当業者はこれらの例に記載された条件および方法の公知の変法を用いて本発明方法を実行しうることを容易に理解するであろう。例１ αＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕べンゼンエタノール室温においてトルエン中Ｌ−フェニルグリシノールのスラリー（１０．００ｇ，７２．９ミリモル／５５ml）へ、１．０５当量の３−（トリメチルシリル）− ２−プロピナール（９．６６ｇ，７６．５ミリモル）を、温度が３０℃以下に保たれるような速度で加えた。混合物を室温で１時間かきまぜた。減圧下に水をトルエンと共に共沸除去して最終重量２８．２ｇ（１．５×予想収量）を得た。室温でかきまぜながら７５mlのヘプタンを加え、混合物を−１０℃に８時間冷却した。固体を吸引濾過し、次いでケーキをヘプタンですすぎ、風乾して固体イミン α Ｓ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノール（８０％，１５．００ｇ）、anti対Syn異性体比４：１（ＴＨＦ中ＮＭＲにより測定）を得た。mp７８−８０℃；¹ＨＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８）anti− 異性体，δ０．２０（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），３．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），７．１７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．４Hz），７．２５（複雑なｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Hz），７．３５（複雑なｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Hz），７．５７（ｓ，１Ｈ）。Syn−異性体，δ０．２２（ｓ，９Ｈ），３．７６−３．６３（複雑なバンド，３Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），７．１６(ｔｔ，１Ｈ，７．３，１．４Hz) ，７．２３（複雑なｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Hz），７．３３（複雑なｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Hz），７．５６（ｄ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８）anti−異性体，δ−０．３，６７．９，７９．３，９６．５，１０３．５，１２７．９，１２８．２，１２９．０，１４１．９，１４５．４。Syn−異性体，δ−０．４，６８．６，７３．２，９８．２，１０３．６，１２７．７，１２８．６，１２８．９，１４２．４，１４３．３；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）１６１０，２３７０，２３４０，３３９０，３６１０cm^-1。分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯＳｉに対する計算値：Ｃ，６８．５２；Ｈ，７．８０；Ｎ，５．７１。実測値：Ｃ，６８．５９；Ｈ，７．５２；Ｎ，５．７１。例２ＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕ工程Ａコンデンサー、温度プローブおよび機械かきまぜ機を具えた４ｌジャケット付フラスコに、金属亜鉛１８０ｇ（−３０−１００メッシュ，１８０．０ｇ，２．７７モル）を入れ、この容器に１．２５ｌのＴＨＦを加えた。かきまぜながら１，２−ジブロモエタン（４．７４ml，０．０５５モル）を注射器から容器へ加えた。ＴＨＦ中亜鉛の懸濁液を加熱して還流させ（６５℃）、この温度に１時間保った。混合物を５０℃に冷却した後、tert−ブチルブロモアセテート（４８８ｇ，３６９ml，２．５モル）を１．５時間にわたり加えた。５０mlの注射器とシリンジポンプを用いて試薬添加を制御した（添加速度を４．１ml／分にセット）。この添加中５０℃±５℃の温度を維持した。添加完了後、反応混合物を５０℃で１時間かきまぜた。反応混合物を２５℃に冷却し、かきまぜを止めて沈殿物を沈降させた（ＴＨＦ溶液から３１℃で生成物が沈殿する）。ディップチューブ（粗い焼結ガラスフィルター）を用いて部分真空（２０mmHg）下に、ＴＨＦ母液をデカンテーションにより２ｌ丸底フラスコ中に移した。これによりＴＨＦの６５％が容器から除かれた。ＮＭＰ８００mlを加え、再びかきまぜを２５℃で５分間行なった。残存する亜鉛を除くため、反応混合物をもう一つの容器へ濾過により移した。別法として、圧力ロートを用いてＮ₂下に固体試薬を濾過し乾燥することもできる。ケーキをＴＨＦで洗浄し、白色固体を得た。固体を１−２時間乾燥した。典型的な回収率は８５−９０％である。この固体は−２０℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵できる。工程Ｂ −滴定法１．０mlアリコートのReformatsky−ＮＭＰ／ＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下で反応混合物から注射器で取り出し、あらかじめ秤量したベンズアルデヒド（２５０−３００mg）とマグネチック攪拌子を含む２５ml丸底フラスコへ加えた。反応混合物を室温で３０分かきまぜた。このフラスコに５．０mlの２９％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液と５．０mlのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間かきまぜた。かきまぜを止め、５分間にわたり層を分離させた。有機層１．０mlアリコートを取り出し、メスフラスコ中でＭＴＢＥにより２５mlに希釈した。この溶液をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により分析し残存するベンズアルデヒドの量を定量した。ＭＴＢＥ中０．０４Ｍ、０．０１Ｍ、および０．００２Ｍの濃度のベンズアルデヒド標準溶液を試料と共に同時注入した。試料濃度は、標準溶液の直線性プロットおよび試料ＧＣピーク面積から決定した。Reformatsky溶液の濃度は次の計算を用いて決定した。残存ベンズアルデヒドの量＝試料の濃度（ｇ／Ｌ）^*５０^*５／２タイター（モル／ｌ）＝ベンズアルデヒドのあらかじめ秤量した量−残存する量／１０６収率＝モル／リットル^*溶液の全体積／理論的１００％収率タイターの分析的定量は１．５７モル濃度で、例２のモル収率９４％であった。例３１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートＮＭＰ／ＴＨＦ中例２の生成物の溶液（２．６／１，１．５ｌ，１．５７Ｍ，２．４モル）を４ｌフラスコ（ジャケット付，四つ口，機械かきまぜ機，テフロン被覆した温度プローブおよび滴下ロートを取り付け）に入れた。溶液を−１０ ℃に冷却し、ＮＭＰ（０．２５０ｌ）中例１のイミン（２２０．０ｇ，０．９６モル）の溶液を３０分後に加え、この間温度を−３℃に保った。完全に変換後（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により定量して出発原料１％未満）、２９％塩化アンモニウム水溶液（１．０ｌ）と２ＮＨＣｌ（０．５ｌ）との混合物を、 −１０℃から１３℃で１５分で加えた。混合物を２５℃に加温し、ＭＴＢＥ（１ .０ｌ）を加えた。混合物を３０分かきまぜ、層を分けた。水層をＭＴＢＥ（０．５ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、２９％ＮＨ₄Ｃｌ溶液（０．５ｌ）、Ｈ₂ Ｏ（０．５ｌ）および食塩水（０．５ｌ）で順次洗浄し、減圧下で濃縮することにより、オレンジ色の油状物（３６６ｇ）を得た。この油状物は表題化合物（８４重量％，収率９１％，ＧＣ定量により決定）１，１−ジメチルエチル３Ｒ〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエート（ジアステレオマー過剰（ｄｅ）８０％，キラルＨＰＬＣにより測定，の混合物）を含有する。二異性体を分析の目的で分取用キラルＨＰＬＣにより分離した：１，１−ジメチルエチル３Ｒ〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートに対するデータ：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)０．１６（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ），２．５２（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．６，１５．３Hz），２．５６（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．６，１５．３Hz），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，５．６Hz），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１０．７Hz），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１０．８Hz），４．１５(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．４Hz),７．２７から７．３４（ｍ，５Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：０．０５，２８．０８，４２．２２，４４．８６，６７．２１，６７．４７，８０．９５，８８．６１，１０５．００，１２７．７４，１２８．５２，１３９．６９，１７０．０６；ＤＳＣ：７９．６８℃（吸熱７１．６８Ｊ／ｇ），２３７．３３℃（発熱１６９．０Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝＋１７９．３°（ｃ＝０．３６，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）ν（cm^-1）２１６７，１７３５；ＵＶ（メタノール）λ_max、（nm）＝２０４（ａｂｓ＝０．３７）；微量分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓｉに対する計算値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，８．６４；Ｎ，３．８７。実測値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，８．８８；Ｎ，３．８９。１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートに対するデータ：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)０．０９（ｓ，９Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝８．６，１５．６Hz），２．５９（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．６Hz），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１１．１Hz），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１１．１Hz ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，８．７Hz），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，８．７Hz），７．２４から７．３６（ｍ，５Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ(ppm)：−０．１１，２８．０７，４２．２６，４６．１５，６２．１０，６５．４８，８１．１６，８８．２８，１０５．９９，１２７．３３；ＤＳＣ：２５２．２７℃（発熱３４２．３Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝−５．６°（ｃ＝１．０２４，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ニート）ν（cm^-1）２１６７，１７３５；ＵＶ（メタノール）λ_max（nm）＝２０５（ａｂｓ＝０．３３）；微量分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓｉに対する計算値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，８．６４；Ｎ，３．８７。実測値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，８．８２；Ｎ，３．８５。例４１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−トリメチルシリル）−４−ペンチノエートＮａＩＯ₄（７７．０ｇ，０．３６モル）をフラスコ（５００ml）に入れ、次いでＨ₂Ｏ（０．３３０ｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分かきまぜた。エタノール（０．５２０ｌ）中例３の１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）−アミノ〕−５−（トリメチルエチル）−４− ペンチノエート（１１６．３ｇ，８６重量％，０．２７７モル）の溶液を、Ｎ₂ で掃気した１ｌフラスコ（四つ口，ジャケット付き、機械かきまぜ機およびテフロン被覆温度プローブを取り付け）中に入れ、次いでメチルアミン溶液（４０重量％，２４ml，０．２７８モル）を加えた。２５℃で５分間かきまぜた後、Ｈ₂ Ｏ中ＮａＩＯ₄のスラリーを少しずつ加え、この間温度を３５℃より下に（３２ ±２℃）保った。添加完了後、変換は完了した。混合物を３℃に冷却し、この温度に３時間保持した。混合物を圧力濾過器（特に粗，６００ml）で濾過し、ケーキをＮ₂真空下で３．５時間乾燥した（Karl−Fisher分析は５．６０％のＨ₂Ｏ残存を示した）。表題化合物とヨウ素酸塩との混合物を含むケーキをフラスコ（５００ml）に入れ、トルエン（１３０ml）を加えた。３０℃で３０分かきまぜた後、混合物を濾過した。ケーキをトルエン（２×５０ml）で二回洗浄した。三フラクションを合わせ、部分的に濃縮して重量１６１ｇとした。このものは５３．３重量％（ＧＣ定量により測定）の表題化合物を含み、収率９２％、キラル純度９９．９％（キラルＨＰＬＣにより定量）であった。溶液を濃縮して試料を単離し、詳しい特性表示に供した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm )０．２０（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝７．０，１５．０Hz），２．８０(ｄｄ，（ＡＢ），Ｊ＝７．７，１５．０Hz)，４．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．６Hz），７．３８から７．４４（ｍ，３Ｈ），７．７４から７．７７（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Hz）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ(ppm)：０．０２，２８．０９，４３．２０，５６．４６，８０．７５，９２．５３，１０３．１５，１２８．４７，１２８．５４，１３０．９０；１３５．９０，１６１．７８，１６９．５５；ＤＳＣ：７２．２２℃（吸熱１１２．４Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝−３５．５° （ｃ＝１．１６，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）ν（cm^-1）２１７４，１７２８，１６４１；ＵＶ（メタノール）λ_max（nm）＝２０５（ａｂｓ＝１．００４），２４８（ａｂｓ＝０．６５５）；微量分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｓｉに対する計算値：Ｃ，６９．２６；Ｈ，８．２６；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，６９．１０；Ｈ，８．４３；Ｎ，４．３３。例５１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエート４−メチルフェニルスルホン酸塩乾燥ＴＨＦ（３５０ml）中例４の生成物（１２３．３ｇ，０．３７４モル）の溶液を調製した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１．２ｇ，０．３７４モル）を窒素下に４ｌジャケット付反応容器に入れた。１０cmテフロン攪拌羽根をもつオーバーヘッドかきまぜ機を付けた。熱電対温度計を定位置に置いた。反応器ジャケットを０℃に冷却した。毎分２５０回転でかきまぜながら、例４の生成物の溶液を５分にわたり滴下ロートから加えた。反応温度が１０℃に上昇した。滴下ロートをＴＨＦ（３００ml）ですすいだ。１５分かきまぜた後で混合物は均一になった。かきまぜ速度を毎分３５０回転に上げた。Skellysolve Ｃヘプタン（１３６０ml）を５分間にわたり加えた。生成物が結晶化した。かきまぜを毎分５４０回転に上げた。溶媒を次の条件下で反応器から真空下に蒸留した。オイル回転ポンプを真空調節器に連結し、真空度を４５mmHgに調節するために使用した。ジャケット温度を２０℃にセットし、ドライアイス／イソプロパノール凝縮器を２ｌ受フラスコと共に使用して留出物を集めた。集めた留出物は９００mlであった。反応器を窒素雰囲気下に置き、更にヘプタン（９００ml）を加えた。このスラリーを２℃に冷却した。固体を１０cmの粗焼結ガラスフィルター上に真空を用いて集めた。ヘプタン（５００ml）とＴＨＦ（５０ml）をかきまぜながら加えることにより反応容器をすすいだ。反応混合物を１０℃に冷却し、フィルターへ加えた。ケーキをヘプタン（３×３００ml）で洗浄し、真空と窒素気流を４．５時間併用することにより乾燥して表題化合物を得た（１４５．９ｇ，９４％）： mp.１４２°；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，４００MHz)δ８．３２（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Hz，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．０Hz，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．０Hz，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，１２５MHz)δ１６８．６０，１４１．５５，１４０．２２，１２８．８１（２Ｃ），１２６．１１（２Ｃ），９８．５１，９２．７１，８２．０２，４０．５６，３８．５６，２７．９５（３Ｃ），２１．３１，−０．５３（３Ｃ）；分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₁ＮＯ₅ＳＳｉに対する計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，７．５５；Ｎ，３．３９。実測値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，７．２７；Ｎ，３．３４。例６エチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエート，一塩酸塩エタノール（９３０ml）中、例５の生成物（５００．０ｇ，１．２１モル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６９．５ｇ，０．３６５モル）の溶液を加熱して還流させ、４時間保持した。反応の完了はＧＣにより決定した。反応混合物を真空で濃縮した。この濃縮物へＭＴＢＥ（１２００ml）をかきまぜながら加えて完全に溶解させた。２０ｗ／ｗ％重炭酸カリウム水溶液（１３８７ｇ）をこのＭＴＢＥ溶液へ加えた。二相混合物を１５分かきまぜた。水層をＭＴＢＥ（７００ml）で逆抽出した。合わせた有機層を２０ｗ／ｗ％重炭酸カリウム水溶液（３０６ｇ）で再び抽出した。有機層を真空で濃縮した。水を減圧下でエタノール（９００ml）と共に共沸により除いた。求めるシリル保護遊離アミンを８７％の収率で得た（１．０６モル）。この濃縮物へエタノール２Ｂ（６００ml）次いで２１重量％ナトリウムエトキシド（５％のトルエンで変性したエタノール中）（３９．６ml，０．１０６モル，０．１当量のナトリウムエトキシド）を加えた。反応溶液を室温まで冷却し、３０分かきまぜた。脱シリル化の完了はＧＣにより決定した。別の容器にエタノール２Ｂ（７２０ml）を入れ、次いで塩化アセチル（８１．６ml，１．１５モル，１．１当量）を加えた。この添加は、温度が４５℃より上に上昇しないように、２０分にわたり行なった。次に溶液を２０−２５℃に冷却した。得られた塩化水素／酢酸エチル／エタノールの溶液を脱シリル化反応混合物へ加えた。この反応混合物を３０分間にわたりかきまぜながら２５ ℃まで冷却し、次に更に３０分２５℃でかきまぜた。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を室温まで冷却し、トルエン（９２０ml）を加えた。混合物を２０分かきまぜ、次に真空で濃縮した。この濃縮物へトルエン（９２０ml）を加え、２０分かきまぜた。固体を濾集し、乾燥して１８４．９４ｇ（収率８６．１％）の粗製表題化合物を得た。粗製表題化合物の一部（８０．０ｇ）をアセトニトリル／ＭＴＢＥから再結晶した。粗製表題化合物８０．０ｇへアセトニトリル４００mlを加えた。混合物を加熱して還流させ、得られた熱不透明黄色溶液を、１６０mlの熱アセトニトリルで洗浄しておいた２０ｇのセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して溶媒の１９５mlを除いた。濃縮溶液を４５℃に冷却した。この溶液へＭＴＢＥ１９５mlを加えた。生じた不透明混合物を加熱して還流させ、５０℃に冷却し、１５分かきまぜた。混合物を４０℃に冷却し、１５分保持した。次に混合物を２２℃ まで冷却し、濾過した。得られた固体を２×８０mlのＭＴＢＥですすいだ。固体を濾過器上で１０分、次に高真空下で２時間乾燥して７２．１８ｇの表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ(ppm)１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１６Hz），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１６Hz），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Hz），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz ），４．３１（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ(ppm)：１３．９５，３７．５８，３８．４０，６０．７１，７７．９９，７８．６３，１６８．４２；ＤＳＣ：１２５−１３１℃（吸熱１０７．２Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝−６．７；ＩＲ（ＭＩＲ）ν（cm^-1）３２５２，２１２８，１７２６；微量分析：Ｃ₇Ｈ₁₂ＮＯ₂Ｃｌに対する計算値：Ｃ，４７．３３；Ｈ，６．８１；Ｎ，７．８９；Ｃｌ，１９．９６。実測値：Ｃ，４７．１５；Ｈ，６．８４；Ｎ，７．９９；Ｃｌ，１９．５５。スキーム III スキームIIIは、後述する本発明方法を用いた他のβ−アミノエステルの製造を描写するものである。例７機械かきまぜ機を具えた５００ml３ＮＲＢフラスコ中に（Ｓ）−フェニルグリシノール（１１．７４ｇ，０．０８６モル）を入れ、次にトルエン（１１０ml ）を加えた。フラスコを真空／窒素掃気した。３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１５．０ｇ，０．０８６モル）を加えた。２２℃で１５分後、ＭｇＳＯ₄（１５ｇ）を加えた（発熱反応）。混合物を２２℃で１時間かきまぜ、粗い焼結濾過器で濾過した。ケーキをトルエン（２０ml）で洗浄した。溶液を合わせ、減圧下で濃縮してイミン１ａを含む淡黄色油状物２７．００ｇを得た。それ以上の粗製は行なわず、粗製生成物をカップリング反応に直接使用した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），ＴＭＳ）イミンとオキサゾリンとの混合物４／１。(ppm)：（イミン）３．８８から３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，８．１Hz），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）：オキサゾリン：５．５５と５．７０（ｓ，０．５＋０．５Ｈ），３．７２から３．８３（ｍ，０．５＋０．５Ｈ），４．３０から４．３５（ｍ，０．５＋０．５Ｈ），４．４０から４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．５４から４．６０（ｍ，０．５Ｈ），混合プロトン：７．１５から７．４７（ｍ(芳香族＋ＣＤＣｌ₃)）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）(ｐｐｍ)：イミン：６７．５５，７６．３８，１３５．１３，１３８．７０，１４０．０５，１５９．７２。オキサゾリン：６０．６０，６２．８０，７２．１２，７２．３４，９１．０５，９１．６８，１３５．０３，１３５．４１，１４２．６２。混合シグナル：（芳香族）１２４．８６，１２４．９５６，１２５．３３，１２６．５３，１２６．６５，１２６．７５，１２７．３８，１２７．７４，１２７．７７，１２８．１１，１２８．２６，１２８．３２，１２８．７２，１２８．８４，１２８．９３，１２９．０６，１３０．６４。例８機械かきまぜ機および滴下ロートを具え、底部弁をもつ１ｌジャケット付き三口反応器に、例２から得たReformatsky試薬の溶液（１８９ミリモル，１６５ml ，１．１５Ｍ）を入れた。次に溶液を−１０℃に冷却した。ＮＭＰ（６０ml）中例７から得たイミン（２５．３９ｇ，８５．８ミリモル）の溶液を窒素下で調製し、滴下ロートに入れた。次に、温度を−５℃に保ちつつ（ジャケットは−１０ ℃）、イミン溶液を５分間で加えた。反応をＧＣとＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ３０％で溶離）によりモニターした。５分後、反応は殆ど完全であった（出発原料痕跡）。混合物を更に１時間かきまぜ、２ＮＨＣｌ／ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液の混合物（１／２，１３５ml）を加えた。ＭＴＢＥ（２００ml）を加え、混合物を２３℃で１時間かきまぜた。かきまぜを止め、層を分けた。水層をＭＴＢＥ（１００ml）で抽出した。二つの有機層を合わせ、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（１４０ml）、水（１４０ml）および食塩水（１４０ml）で順次洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄（３０ｇ）で乾燥し、濾過し、濃縮して求める生成物２ａを単一ジアステレオ異性体（¹ＨＮＭＲによる）として含むオレンジ色油状物３５．２ｇを得た。別の反応で（２８．６ミリモル規模）、粗製生成物（１１．３６ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，２００ｇ）により精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ３０％で溶離）、望む化合物２ａを淡黄色油状物（１０．０７ｇ，８５％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)１．４０（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．６，１５．４Hz），２．５６（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝８．１，１５．６Hz），２．６０（ｓ（ブロード），１Ｈ），３．６２（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝６．８，１０．７Hz），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，６．８Hz），３．８０（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝４．２，６．８Hz），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，７．９Hz），７．０９から７．２９（ｍ，８Ｈ，（芳香族））；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ） δ(ppm)：２８．００，４２．９８，５７．２８，６２．２４，６５．９９，８１．４２，１２５．６９，１２７．２１，１２７．３５，１２７．６０，１２８．４８，１３４．８３，１４０．７８，１４６．４４，１７０．５８；ＤＳＣ：２４１．４６℃（吸熱１８０．１Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝＋６．９°（ｃ：１．０２５，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）１７２６，１５８７，１５６７。微量分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｃｌ₂ＮＯ₃に対する計算値：Ｃ：６１．４７；Ｈ：６．１４；Ｎ：３．４１；Ｃｌ：１７．２７。実測値：Ｃ：５９．９５；Ｈ：６．５１；Ｎ：３．１１；Ｃｌ：１６．００。例９ＥｔＯＨ（１４０ml）中例８から得た粗製エステルの溶液を、５００mlの丸底３Ｎフラスコに入れた。メチルアミン溶液（８．９ml，０．１モル）を加えた。２５℃におけるＨ₂Ｏ（７２ml）中ＮａＩＯ₄（０．１１２モル，２５．９２ｇ）のスラリーを、３０℃（±２℃）の温度を保ちながら少しずつ加えた。反応をＴＬＣによりモニターした。次に反応混合物を室温で１５時間かきまぜた。固形ＮａＩＯ₄（６ｇ，０．０２６モル）を加えた。４時間後、固形ＮａＩＯ₄（６ｇ，０．０２６モル）を加え、混合物を３０℃で０．５時間加熱した。２５℃に冷却後、反応混合物を減圧下で（水流ポンプ）濃縮した。ＭＴＢＥを加え、混合物を粗い焼結ガラスフィルターに通して濾過した。層を分け、有機層をＨ₂Ｏ（１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄（２５ｇ）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物３ａを含むオレンジ色の油状物３０．２ｇを得た。例１０３ａを含む粗製混合物をＴＨＦ（６５ml）で希釈し、機械かきまぜ機および滴下ロートを具えた５００ml丸底３Ｎフラスコに入れた。次に、ＴＨＦ（２０ml）中ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．６ｇ，７１．６ミリモル）の溶液を２分間で加え、次いで滴下ロートからＴＨＦ（５ml）の洗液を加えた。５分後、ヘプタン（６５ml）を加えた。濃密な沈殿を生じた。更にヘプタン（６５ml）を追加した。０．５時間後、粗い焼結ガラスの加圧濾過器を通してスラリーを濾過し、ヘプタン／ＴＨＦ２０％（１００ml）およびヘプタン／ＴＨＦ３３％（１５０ml）で洗浄した。次にケーキを真空／窒素下で２時間乾燥した。象牙色固体４ａを集めて求める化合物２５．１ｇ（例７から通算収率６３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）(ppm)１．２６（ｓ，９Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，（ＡＢ），Ｊ＝９．５，１６．３Hz），２．９８（ｄｄ，（ＡＢ），Ｊ＝５．２，１６．２Hz），４．５３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Hz），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Hz），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），８．４３（ｓ（ブロード），３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)：２１．３７，２７．８０，３９．４７，５１．３６，８１．８５，１２５．７７，１２６．４３，１２９．０１，１２９．０６，１３５．１７，１３９．１４，１４０．５９，１４０．６９，１６８．０６。ＤＳＣ：１２０．３０℃（８０．７１Ｊ／kg ），２４２．６３（吸熱的，１００．３Ｊ／ｇ）〔α〕^D ₂₅＝＋３７．４（ｃ＝０．１４７，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）１７２６，１５８７，１５６７。微量分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｃｌ₂ＮＯ₂Ｓに対する実測値：Ｃ：５１．６５；Ｈ：５．６４；Ｎ：３．０１；Ｃｌ：１５．１３；Ｓ：７．００。計算値：Ｃ：５１．９５；Ｈ：５．４５；Ｎ：３．０３；Ｃｌ：１５．３３；Ｓ：７．０２。例１１例７に記載のイミンの一般調製手順に従い、Ｓ−フェニルグリシノール（２７．４４ｇ，０．２モル）、トルエン（２００ml）中ベンズアルデヒド（２１．７５ｇ，０．２０５モル）、およびＭｇＳＯ₄（８．０ｇ）から化合物１ｂを調製した。粗製混合物をヘプタン（１００ml）中にスラリー化し、濾過して化合物１ｂを白色固体（４０．０７ｇ，８８．９％）として得た。例１２例８に記載のReformatskyカップリングに対する一般手順に従い、例２から得たReformatsky試薬の溶液（ＮＭＰ／ＴＨＦ（３／２）中１．３８Ｍ、０．２２モル，１６０ml）およびＮＭＰ（２０ml）中イミン１ｃ（２２．５３ｇ，０．１モル）から化合物２ｂを調製し、化合物２ｂを単一ジアステレオ異性体（¹ＨＮＭおよびＧＣにより測定）として含有する黄色油状物（３３．２４ｇ，９７．３％）を得た。この粗製生成物は精製せず、直接次の工程で使用した。粗製生成物の試料をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，３００g，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４０％で溶離）により精製して、求める化合物を淡黄色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)１．４０（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ（ＡＢ），Ｊ＝５．８，１５．３Hz），２．６７（ｄｄ，１Ｈ（ＡＢ），Ｊ＝８．５１５４Hz），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１０．９Hz），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，４．４），３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１０．９Hz），４．１９（ｄｄ，１Ｈ（ＡＢ），Ｊ＝５．８，８．３Hz），７．１８−７．２９（ｍ，１０Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)：２８．０１，４３．５４，５７．３９，６１．２１，８０．９０，１２６．９２，１２７．１７，１２７．３４，１２７．３７，１２８．４４，１２８．４７，１４１．６１，１４２．６０，１７１．２５；ＤＳＣ：２２６．６０℃（吸熱，１１３．１Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝＋１９．５℃（ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）１７２０。微量分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₃に対する計算値：Ｃ：７３．８７；Ｈ：７．９７；Ｎ：４．１０。実測値：Ｃ：７３．８７；Ｈ：７．９４；Ｎ：３．９７。例１３例９に記載の酸化的開裂に対する一般手順に従い、ＮａＩＯ₄（１９．５７ｇ，０．０９１モル）およびメチルアミン（Ｈ₂Ｏ中４０重量％，５．５６ml，０．７７モル）、およびエタノール（１０５ml）、Ｈ₂Ｏ（６５ml）中アミノアルコール（２７．３７ｇ，０．０７５モル，粗製）からイミン３ｂを調製した（１７時間）。仕上げ処理および濃縮の後、フェニルイミン３ｂを含む粗製混合物（１９．８ｇ）を得た。例１４ＴＨＦ（１５ml）中ＰＴＳＡ．Ｈ₂Ｏ（１０．７２ｇ，０．０５７モル）を用いて、例１０記載のＰＴＳＡ塩の一般調製手順に従い、例１３のフェニルイミン３ｂをＴＨＦ（５０ml）中で加水分解した。ヘプタン（１００ml）を加え、混合物を３５℃に３０分加熱し、次いで０℃まで徐冷した。濾過し、ＴＨＦ３０％／ヘプタン（１００ml）で洗浄し、求める塩４ｂ（１９．２８ｇ，例１２からの通算収率４９％）を象牙色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，ＴＭＳ）δ(ppm)１．２６（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１５．６Hz），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１５．８Hz），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，７．８Hz），7．３８から７．４９（ｍ，８Ｈ），８．３１（ｓ（ブロード），３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，ＴＭＳ）δ(ppm)：２０．７７，２７．４５，５１．２０，８０．８４，１２５．４８，１２７．６９，１２８．１８，１２８．５８，１２８．８８，１３６．４１，１３８．０６，１４５．００，１６８．０５。ＤＳＣ：１０７．６２℃（吸熱１７７．９Ｊ／ｋｇ），１６１．７３（吸熱，２．７７Ｊ／ｇ），１７４．４９（吸熱９．５４Ｊ／ｇ），２３６．５１（吸熱３５４．２Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝−２．５°（ｃ＝０．９１，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）１７２５。微量分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＮＯ₅Ｓに対する計算値：Ｃ：６１．０５；Ｈ：６．９２；Ｎ：３．５６；Ｓ：８．１５。実測値：Ｃ：６０．１３；Ｈ：７．０３；Ｎ：３．５３；Ｓ：８．４６。ＭＳ−ＣＤＩ／ＮＨ₃／ＣＨ₄ Ｍ＋２２２３，Ｍ＋１２２２，１６６，１４９，１０６。例１５例７記載のイミンの一般調製手順に従い、Ｓ−フェニルグリシノール（２７．４４ｇ，０．２モル）、ＭｇＳＯ₄（８ｇ）を含むトルエン（１２０ml）中３− ピリジンカルボキシアルデヒド（２１．９６ｇ，０．２０５モル）から化合物１ｃを調製した。粗製イミンをヘプタン（１００ml）中にスラリー化し、２時間かきまぜ、濾過することによりイミン１ｃ４２．２５ｇ（収率９３．３％）を白色粉末として得た。例１６例８記載のReformatskyカップリングに対する一般手順に従い、ＮＭＰ（２０m l）中例２のReformatsky試薬の溶液（ＮＭＰ／ＴＨＦ（３／２）中１．３６Ｍ，０．１６４モル，１２１ml）と例１５から得たイミン１ｃ（１７．０ｇ，０．０７５モル）とから化合物２ｃを調製した。常法通りの抽出により粗製混合物１７ｇを得た。更に抽出を行なった。水層へ塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ml）を加え、次いでＭＴＢＥ抽出を行なった。この手順を繰り返した。ＭＴＢＥ層を合わせ、一般手順に示したように洗浄して更に１０．３５ｇの粗製混合物を得た。これら粗製混合物を合わせて２７．８５ｇ（２５．６９ｇ，１００％）のオレンジ色油状物を得た。この油状物は化合物２ｃを単一ジアステレオ異性体として含有する（¹ＨＮＭＲおよびＧＣにより決定）。この粗製生成物は精製せずに直接次の工程で使用した。粗製生成物の試料をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，５０ｇ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ６０％で溶離）により精製し、ＭＴＢＥ／ヘプタン（４／１）から再結晶して望む化合物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ (ppm)１．３８（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．７，１５．６Hz），２．７１（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝８．１，１５．５Hz），３．６０（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝６．８，１０．５Hz），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，８．１Hz），７．１３−７．２３（ｍ，６Ｈ，（芳香族）），７．６２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Hz ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，５．０Hz），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Hz）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)：２６．７２，２７．７５，２７．８４，４２．４６，５５．５９，６２．８３，６６．１０，８１．０７，１２３．５８，１２７．１６，１２７．２５，１２８．１７，１３６．１１，１３９．４０，１４０．６６，１４７．６０，１４８．３２，１７０．１９；ＤＳＣ：８５．７５℃（吸熱，１３３．４Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝＋１７．３°（ｃ＝１．０３５，ＣＨＣｌ₃）：ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）１７１８。ＵＶm ax(nm)＝２０５（ａｂｓ＝０．４８），２．６１（ａｂｓ＝０．０９６），２６８（ａｂｓ＝０．０７３）。微量分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃に対する計算値：Ｃ：７０．１５；Ｈ：７．６５；Ｎ：８．１８。実測値：Ｃ：７０．２４；Ｈ：７．７９；Ｎ：８．０２。例１７例９記載の酸化的開裂に対する一般手順に従い、ＮａＩＯ₄（１９．５７ｇ，０．０９１モル）、メチルアミン（Ｈ₂Ｏ中４０重量％，５．５６ml，０．７７モル）、およびエタノール（１０５ml）中アミノアルコール２ｃ（２７．３７ｇ，０．０７５モル，粗製）、Ｈ₂Ｏ（６５ml）からイミン３ｃを調製した（１７時間）。仕上げ処理および濃縮の後、フェニルイミン３ｃを含む粗製生成物（１９．８ｇ）を得た。例１８例１０記載のＰＴＳＡ塩生成に対する一般手順に従い、ＴＨＦ（１５ml）中ＰＴＳＡ：Ｈ₂Ｏ（１０．７２ｇ，０．０５７モル）の溶液を用いて、フェニルイミン３ｃをＴＨＦ（５０ml）中で加水分解した。ヘプタン（１００ml）を加え、混合物を３５℃に３０分加熱し、次いで０℃に徐冷した。濾過およびＴＨＦ３０％／ヘプタン（１００ml）で洗浄して求める塩４ｃ（１９．２８ｇ，例１６から通算収率６５％）を象牙色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)１．２４（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，（ＡＢ），Ｊ＝８．８７，１６．６Hz），３．０９（ｄｄ，１Ｈ（ＡＢ），Ｊ＝５．８，１６．６Hz），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，８．９Hz），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Hz），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．９Hz），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，１．７，８．１Hz），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，５．０Hz），８．７０（ｄ，１Ｈ，１．９Hz）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)：２１．３０，２７．７２，３８．９９，４９．８６，８１．９５，１２４．１６，１２５．８４，１２８．９５，１３２．５２，１３７．１８，１４０．４６，１４１．２２，１４８．２８，１４８．５７，１６８．３４。ＤＳＣ：１１３．６２℃（吸熱６８．４１Ｊ／kg），１５９．９（吸熱，６２．８８Ｊ／ｇ）〔α〕^D ₂₅＝ −１．５（ｃ＝０．９９８，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）２１１６，１７２１，１５４０。微量分析；Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する実測値：Ｃ：５７．８５；Ｈ：６．６４；Ｎ：７．１０；Ｓ：８．１３。計算値：Ｃ：５７．１５；Ｈ：６．４６；Ｎ：６．４４；Ｓ：８．３８。ＭＳ−ＣＤＩ／ＮＨ₃／ＣＨ₄ Ｍ＋２２２４，Ｍ＋１２２３，１９５，１６７，１５０，１０７。例１９例７に記載のイミンの一般製造手順に従い、乾燥剤としてＭｇＳＯ₄（２．７ｇ）を用いてトルエン（５０ml）中Ｌ−フェニルグリシノール（１０．００ｇ，０．０７３モル）およびトリメチルアセトアルデヒド（６．５９ｇ，０．０７６モル）から化合物１ｅを調製し、透明な油状物としてイミン１ｅ（１４．４１ｇ）を得、これをそれ以上精製することなく次の例で用いた。例２０ＤＭＳＯ（８０ml）例２から得たReformatsky試薬（５７．５０ｇ，０．１７３モル）の溶液へ、ＤＭＳＯ（３０ml）中イミン１ｅの溶液を、８℃に冷却しつつ１５分で加えた。添加後、混合物を２２℃に保ち、２２時間かきまぜた。次に例２から得たReformatsky試薬（２３．００ｇ，０．０６９モル）を固体のまま加えた。混合物を２２℃で更に８時間かきまぜた（ＧＣによると８９％変換）。次にＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（１００ml）を加え、混合物をＭＴＢＥ（２×１００ml）で抽出した。有機層を合わせ、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（１００ml）、Ｈ₂Ｏ（１００ml）、食塩水（１００ml）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過および濃縮により化合物２ｅを含む黄色油状物の粗製混合物（１７．５７ｇ）を得、これを精製せずに次の例で使用した。生成物の試料をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ３００ｇ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４０％で溶離）により精製し求める化合物を淡黄色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)０．８３（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．２４（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．４，１５．４Hz），２．５１（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，５．３，１５．５Hz ），２．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Hz），３．５３（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝９．０，１０．８Hz），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１０．８Hz），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，８．８Hz），７．２３から７．３４（ｍ，５Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)：２６．６８，２８．０６，３５．０４，３７．８７，６０．８０，６２．７３，６７．３３，８０．４８，１２７．４２，１２７．７５，１２８．３５。微量分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₁ＮＯ₃に対する計算値：Ｃ：７０．９９；Ｈ：９．７２；Ｎ：４．３６。実測値：Ｃ：６９．９１；Ｈ：９．９８；Ｎ：４．１５。例２１例２０から得た化合物３ｅを含む粗製生成物をＭｅＯＨ（５２０ml）で希釈し、０℃に冷却し、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄（２３．４０ｇ，０．０５３６モル）を加えた。得られたオレンジ色溶液を０℃で１時間かきまぜた。ＮａＯＨの１５％水溶液（１００ml）を加え、混合物を２２℃に保ち、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除いた。ＭＴＢＥを加え、混合物を濾過し、層を分けた。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して３ｅを含む黄色油状物１４．３０ｇを得た。例２２例２１から得た３ｅを含む粗製油状物をＭＴＢＥ（３８ml）に溶かし、パラトルエンスルホン酸（８．２４ｇ，０．０４３ｇ）を加えた。１５分後、ヘプタン（１５０ml）を加え、得られたスラリーを濾過して若干の不純物と共に塩を含む白色固体１３．８６ｇを得た。この化合物を下記のように精製した。即ち、ＭＴＢＥ／ヘプタン中に再スラリー化し、次いで窒素／真空下に濾過（圧力濾過器）することにより１１．８３ｇ（例１９から通算収率４３．４％）の生成物４ｅを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)１．０１（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１７．７Hz），２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１７．６Hz），３．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ（ブロード），３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，ＴＭＳ）δ(ppm)：２１．２８，２６．００，２７．９２，３３．２２，３３．８３，５７．３８，８２．１２，１２６．０８，１２８．７０，１３９．９２，１４１．９８，１７０．９６ＤＳＣ：１１７．１１℃（吸熱６５．１４Ｊ／kg），１４７．８４℃（吸熱９３．３５Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝−２４．７°（ｃ＝０．７７７，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）１７１８。微量分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯ₅Ｓに対する計算値: Ｃ：５７．８８；Ｈ：８．３７；Ｎ：３．７５；Ｓ：８．５８。実測値：Ｃ：５７．６４；Ｈ：８．４６；Ｎ：３．５８；Ｓ：８．８０。例２３例２２に記載のイミンの一般製造手順に従い、乾燥剤としてＭｇＳＯ₄（２．９ｇ）を用いてトルエン（５０ml）中Ｌ−フェニルグリシノール（１０．００ｇ，０．０７３モル）およびイソブチルアルデヒド（６．５９ｇ，０．０７６モル）から化合物１ｆを調製し、１５．４０ｇのイミン１ｆを黄色油状物として得、これをそれ以上精製することなく次の例で使用した。例２４ＤＭＳＯ（３０ml）中例２３で調製したイミン１ｆの溶液を、ＤＭＳＯ（８０ ml）中例２から得たReformatsky試薬（５７．５０ｇ，０．１７３モル）の溶液へ、８℃に冷却しつつ１５分にわたり加えた。混合物を２２℃に保ち、１６時間かきまぜた。次に例２から得たReformatsky試薬（２．５０ｇ，０．００８モル）を固体のまま更に追加し、混合物を２２℃で更に４時間かきまぜた（ＧＣによると９２％変換）。次にＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１００ml）を加え、混合物をＭＴＢＥ（２×１００ml）で抽出した。有機層を合わせ、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（１００ml）、Ｈ₂Ｏ（１００ml）、食塩水（１００ml）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾液および濃縮により化合物２ｆを含む黄色油状物（２０．１ｇ，例２３から通算収率８５．６５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。この生成物の試料をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ３００ｇ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４０％で溶離）により精製して求める化合物２ｆを淡黄色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Hz），０．８３（２Ｈ，Ｊ＝６．６Hz），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．７０，１４．６２Hz），２．３８（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝５．７１，１４．５７Hz），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝１０．７５，８．５４Hz），３．６９（ｄｄ（ＡＢ），１Ｈ，Ｊ＝４．３２，１０．７２Hz），３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，４．４４Hz），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ(ppm)：２２．２６，２２．９４，２４．６８，２８．１３，４０．４１，４４．９５，５０．４７，６１．７７，６７．００，８０．５５，１２７．２９，１２７．４９，１２８．５０，１４１．５１，１７１．９６。ＤＳＣ：１７１．６２℃（吸熱３６．３Ｊ／ｇ），２２４．０６℃（２３４．５Ｊ／ｇ），２８１．６５℃（吸熱２３４．５Ｊ／ｇ）；〔α〕^D ₂₅＝＋４９°（ｃ＝１．００５，ＣＨＣｌ₃）；ＩＲ（ＭＩＲ）（cm^-1）３４２８，３３３１，１７２１。微量分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₁ＮＯ₃に対する計算値：Ｃ：７０．９９；Ｈ：９．７２；Ｎ：４．３６。実測値：Ｃ：６９．２９；Ｈ：９．７５；Ｎ：４．０８。例２５５００ml三頸フラスコ中で、新しく蒸留した２−フルアルデヒド（２６．７３ｇ，０．２７８モル）を窒素下にトルエン（１００ml）に磁気攪拌しつつ溶かした。熱電対温度計を定位置に置いた。Ｌ−フェニルグリシノール（３８．１６ｇ，０．２７８モル）を加えた。混合物を氷冷しながら３０分かきまぜた。硫酸マグネシウム（３３．５ｇ，０．２７８モル）を加えた。更に３０分かきまぜた後、硫酸マグネシウムを濾別した。溶媒を回転蒸発により除いた。かきまぜながらヘプタン（１００ml）を加えた。生じた黄色固体を真空下で乾燥した（５４．７２ｇ，９１．４％）。¹ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７５Hz），７．４３−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．７Hz，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Hz，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Hz，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Hz，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Hz，１Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５１．５２，１５１．１６，１４４．９９，１４０．４２，１２８．６１，１２７．５１，１２７．３２，１１４．９１，１１１．７５，７７．１９，６７．５０ppm。ＩＲｖ３２５７，２９５６，２９２０，２８８５，２８５８，１６４９，１４８６，１４７３，１４４８，１４１５，１３９３，１３６７，１２８０，１１５２，１０７７，１０５４，１０２３，９３１，８８３，７４６，７０１cm^-1。〔α〕₅₈₉＝−９９．７°（ｃ１．００８，ＣＨＣｌ₃）。分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＮＯ₂に対する計算値：Ｃ：７２．５４；Ｈ：６．０９；Ｎ：６．５１。実測値：Ｃ：７２．５７；Ｈ：６．３４；Ｎ：６．５１。例２６Ｎ−メチルピロリジノン中例２から得たｔ−ブチル（ブロモ亜鉛）アセテートの溶液（１．３６Ｍ溶液４３ml，５８．０７ミリモル）を、窒素下で２５０ml三頸フラスコに入れた。オーバーヘッド機械かきまぜと自動温度調節付き冷却浴を定位置に置いた。溶液を−５℃に冷却した。ＮＭＰ（４０ml）中例２５から得たイミン（５．００ｇ，２３．２３ミリモル）の溶液を滴下ロートから加えた。３．５時間かきまぜた後、２Ｎ塩酸（３０ml）と飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ml）を加えて混合物を失活させた。混合物をＭＴＢＥ（２×１００ml）で抽出した。合わせた抽出液を塩化アンモニウム溶液（５０ml）、水（５０ml）および塩化ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去した。粗製生成物（黄色油状物，７．３ｇ）をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＭＴＢＥ２：１で溶離）により精製し、求める生成物（５．４３ｇ，７０．５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃）δ(ppm)：７．２９−７．１９（ｍ，６Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Hz，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Hz，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２Hz，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．９Hz，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ(ppm)：１７０．９６，１５５．２８，１４１．６２，１４１．４４，１２８．４３，１２７．３９，１２７．０８，１０９．９４，１０６．２９，８１．０１，６６．０９，６１．６９，５１．４１，４０．７４，２８．０３。ＩＲｖ３４２７，２９７４，２９２９，２８７０，１７２０，１４５２，１３６５，１１４７cm^-1。〔α〕₅₈₉＝７．６°（ｃ０．９８３，ＣＨＣｌ₃）。例２７例２６から得たアミノアルコール（４．８８ｇ，１４．７２ミリモル）を、窒素下で磁気攪拌しつつ、１００ml三頸フラスコ中でエタノール（３０ml）に溶かした。メチルアミン（４０％水溶液１．３０ml，１５．１ミリモル）を注射器から加えた。水（２４ml）中過ヨウ素酸ナトリウム（３．５５ｇ，１６．６ミリモル）の溶液を３０℃で少しずつ加えた。氷冷を用いて反応温度を３０℃より下に保った。反応混合物を２５℃で２時間かきまぜてから０℃に冷却した。混合物を焼結ガラスに通して濾過し、ＭＴＢＥ（１００ml）で洗浄した。濾液を水（５０ ml）および塩化ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄した。合わせた水相をＭＴＢＥ（５０ml）で抽出した。抽出液を塩化ナトリウム溶液（３０ml）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空下で除いて粗製のオレンジ色油状物（４．１０ｇ）を得た。これをＴＨＦ（１０ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（２．３５ｇ，１２．３３ミリモル）へかきまぜながら０℃で加えた。ヘプタン（２５ml）を加えると若干の物質が溶液から油状に析出した。更にヘプタン（２５ml）を加え、物質が固化するまでかきまぜを続けた。物質を砕いて濾集し、ヘプタン／ＴＨＦ（３：１，２０ml）で洗浄して淡黄色固体（４．３９ｇ，７８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ₃）δ(ppm)：８．２３（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ），７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Hz，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Hz，１Ｈ），４．７２（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ(ppm)：１６８．８０，１４８．６０，１４２．８９，１４１．４５，１４０．２４，１２８．８０，１２６．０３，１１０．６０，１０９．４７，８１．７４，４５．６７，３６．７７，２７．８３，２１．３１。分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₆Ｓ．１／２Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ：５５．０９；Ｈ：６．４２：Ｎ；３．５７。実測値：Ｃ：５５．０８；Ｈ：６．６９；Ｎ：３．８３。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年７月１０日（１９９８．７．１０）【補正内容】ＴＨＬ，１９９２，３３（２０），２８９５−８は、１，３−オキサゾリジン（後にＨ₂／Ｐｄ／Ｃで水素化）の酸化的開裂に向けてReformatsky試薬としてブロモ酢酸エチルの亜鉛誘導体を使用するβ−アミノエステルの製造を記載している。ＴＨＬ，１９９３，３４（１），４７−５０は、前記ＴＨＬ参考文献に記載の化合物から出発して、鏡像体過剰を保持しながらＰｂ（ＯＡｃ）₄と適当なアミノアルコールとの反応によるβ−アミノ酸／エステルの合成を開示しており、それによるとReformatsky反応をまたLewis酸触媒の存在下に高温で実施している。前記アミノ酸の、なるべくはエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートの製造法において、規模拡大の余地があり、しかも入手容易な粗原料を使用し、高収量をもたらし、そしてクロマトグラフィーおよび（または）ジアステレオ異性体の分離を必要としない高度の光学純度をもたらす方法を提供することが望ましい筈である。式中、Ｒはアルケニル、アルキニル、アリール、低級アルキル、置換アリール、ピリジルおよびフラニルからなる群から選ばれ、そしてＲ¹はｔ−ブチルである、を有するキラルβ−アミノ酸の製造法に関するものであり；本法は、式を有するアルデヒドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエン中、（Ｒ）または（Ｓ）フェニルグリシノールで処理して式を有するイミノアルコールをつくり；前記イミノアルコールをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＴＨＦ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂−ｔＢｕと反応させ、次いで塩化アンモニウムを加えて式を有するアミノアルコールをつくり；このアミノアルコールを過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ₄）または四酢酸鉛（Ｐｂ(ＯＡｃ)₄）と反応させることにより式：例７機械かきまぜ機を具えた５００ml ３ＮＲＢフラスコ中に（Ｓ）−フェニルグリシノール（１１．７４ｇ，０．０８６モル）を入れ、次にトルエン（１１０ ml）を加えた。フラスコを真空／窒素掃気した。３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１５．０ｇ，０．０８６モル）を加えた。２２℃で１５分後、ＭｇＳＯ₄ （１５g）を加えた（発熱反応）。混合物を２２℃で１時間かきまぜ、粗い焼結濾過器で濾過した。ケーキをトルエン（２０ml）で洗浄した。溶液を合わせ、減圧下で濃縮してイミン１ａを含む淡黄色油状物２７．００ｇを得た。それ以上の精製は行なわず、粗製生成物をカップリング反応に直接使用した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）イミンとオキサゾリンとの混合物４／１．(ppm)：（イミン）３．８８から３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，８．１Hz），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）：オキサゾリン：５．５５と５．７０（ｓ，０．５＋０．５Ｈ），３．７２から３．８３（ｍ，０．５＋０．５Ｈ），４．３０から４．３５（ｍ，０．５＋０．５Ｈ），４．４０から４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．５４から４．６０（ｍ，０．５Ｈ），混合プロトン：７．１５から７．４７（ｍ(芳香族＋ＣＤＣｌ₃)）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）(ppm)：イミン：６７．５５，７６．３８，１３５．１３，１３８．７０，１４０．０５，１５９．７２。オキサゾリン：６０．６０，６２．８０，７２．１２，７２．３４，９１．０５，９１．６８，１３５．０３，１３５．４１，１４２．６２。混合シグナル：（芳香族）請求の範囲 1. 式を有するキラルβ−アミノ酸の製造法において、３−（トリメチルシリル）−２ −プロピナールをＬ−フェニルグリシノールで処理してαＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをつくり；α Ｓ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメルルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル） −４−ペンチノエートを過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４ −ペンチノエートを生成させ；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを加水分解して１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをエステル交換しそして脱シリル化することによりエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートをつくることからなる上記方法。 2. ３−（トリメチルシリル）−２−プロピナールをトルエン中Ｌ−フェニルグリシノールで処理する、請求項１記載の方法。 3. αＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをＴＨＦ／ＮＭＰ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕと反応させる、請求項１記載の方法。 4. １，１−ジメチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１−Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを、エタノール／水の中でメチルアミン存在下過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる、請求項１記載の方法。 5. １，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５− （トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを、ＭＴＢＥ、ＴＨＦまたはトルエンの中でパラ−トルエンスルホン酸存在下に加水分解する、請求項１記載の方法。 6. 式式中、Ｒはアルキニル、アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、置換アリール、ピリジルおよびフラニルからなる群から選ばれ；Ｒ¹はｔ−ブチルである、を有する（Ｒ）β−アミノ酸の製造法において、式を有するアルデヒドを、テトラヒドロフランまたはトルエン中（Ｒ)フェニルグリシノールで処理して式を有するイミノアルコールをつくり；前記イミノアルコールをＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはＮＭＰ／ＴＨＦ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂−ｔ−Ｂｕと反応させ、次いで酸性塩化アンモニウム／ＨＣｌまたは塩基性水酸化アンモニウムを添加することにより式を有するアミノアルコールを得；前記アミノアルコールを、エタノール／水中メチルアミンの存在下でＮａＩＯ₄とまたはメタノール中四酢酸鉛と反応させて式を有するイミンを生成させ；前記イミンをパラ−トルエンスルホン酸の存在下で加水分解して式を有する（Ｒ）−アミノ酸をつくる、ことからなる上記方法。 7. Ｒはフェニルである、請求項６記載の方法。 8. Ｒは３，５−ジクロロフェニルである、請求項６記載の方法。 9. Ｒは３−ピリジニルである、請求項６記載の方法。 10．Ｒは２−フラニルである、請求項６記載の方法。 11．Ｒはｔ−ブチルである、請求項６記載の方法。 12．Ｒはイソプロピルである、請求項６記載の方法。 13．式式中、Ｒはアルキニル、アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、置換アリール、ピリジルおよびフラニルからなる群から選ばれ；Ｒ¹はｔ−ブチルである、を有する（Ｓ）β−アミノ酸の製造法において、式を有するアルデヒドを、テトラヒドロフランまたはトルエン中（Ｒ）フェニルグリシノールで処理して式を有するイミノアルコールをつくり；前記イミノアルコールをＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはＮＭＰ／ＴＨＦ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂−ｔ−Ｂｕと反応させ、次いで酸性塩化アンモニウム／ＨＣｌまたは塩基性水酸化アンモニウムを添加することにより式を有するアミノアルコールを得；前記アミノアルコールを、エタノール／水中メチルアミンの存在下でＮａＩＯ₄とまたはメタノール中四酢酸鉛と反応させて式を有するイミンを生成させ；前記イミンをパラ−トルエンスルホン酸の存在下で加水分解して式を有する（Ｓ）−アミノ酸をつくる、ことからなる上記方法。 14．Ｒはフェニルである、請求項１３記載の方法。 15．Ｒは３，５−ジクロロフェニルである、請求項１３記載の方法。 16．Ｒは３−ピリジニルである、請求項１３記載の方法。 17．Ｒは２−フラニルである、請求項１３記載の方法。 18．Ｒはｔ−ブチルである、請求項１３記載の方法。 19．Ｒはイソプロピルである、請求項１３記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ケイン―ジャニッキ，キンバーリイ，ジェイ. アメリカ合衆国60118 イリノイ州スリーピイホロウ，サラトガパークウェイ 920 (72)発明者コルソン，ピエール―ジャンアメリカ合衆国60076 イリノイ州スコーキー，オールドオーチャドコート 10118 (72)発明者ダブルディ，ウェンデル，ダブリュ. アメリカ合衆国92024 カリフォルニア州エンシニタス，アベニダラポスタ 1410 (72)発明者ダラン，ジョセフ，イー. アメリカ合衆国60647 イリノイ州シカゴ, エヌ．フェアフィールドアベニュー 2518 (72)発明者ファーリド，ペイマン，エヌ. アメリカ合衆国60061 イリノイ州バーノンヒルズ，アポロコート 304 (72)発明者クナブル，カール，エム. アメリカ合衆国60056 イリノイ州マウントプロスペクト，レキシントンドライブ 2257 (72)発明者ミュールナー，フランク，ダブリュ. アメリカ合衆国60521 イリノイ州ヒンスデール，ウエストエイトスストリート 741 (72)発明者ヌゲント，シーン，ティ. アメリカ合衆国60030 イリノイ州グレイスレイク，ウィンドジャマーレーン 216 (72)発明者トプギ，ラビンドラ，エス. アメリカ合衆国60067 イリノイ州パラティン，エバーグリーンドライブ 1427

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式を有するキラルβ−アミノ酸の製造法において、３−（トリメチルシリル）−２ −プロピナールをＬ−フェニルグリシノールで処理してαＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをつくり；α Ｓ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをつくり；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル） −４−ペンチノエートを過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４ −ペンチノエートを生成させ；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを加水分解して１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４− ペンチノエートをつくり；１，１−ジメチルエチル３Ｓ−アミノ−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをエステル交換しそして脱シリル化することによりエチル３Ｓ−アミノ−４−ペンチノエートをつくることからなる上記方法。 2. ３−（トリメチルシリル）−２−プロピナールをトルエン中Ｌ−フェニルグリシノールで処理する、請求項１記載の方法。 3. αＳ−〔〔３−（トリメチルシリル）−２−プロピニリデン〕アミノ〕ベンゼンエタノールをＴＨＦ／ＮＭＰ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂ｔ−Ｂｕと反応させる、請求項１記載の方法。 4. １，１−ジメチル３Ｓ−〔（２−ヒドロキシ−１−Ｓ−フェニルエチル）アミノ〕−５−（トリメチルシリル）−４−ペンチノエートを、メチルアミンの存在下エタノール／水中で過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる、請求項１記載の方法。 5. １，１−ジメチルエチル３Ｓ−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−５− （トリメチルシリル）−４−ペンチノエートをパラ−トルエンスルホン酸の存在下ＭＴＢＥ、ＴＨＦまたはトルエン中で加水分解する、請求項１記載の方法。 6. 式式中、Ｒはアルキニル、アルケニル、低級アルキル、アリール、置換アリール、ピリジルおよびフラニルからなる群から選ばれ；Ｒ¹はアルキルである、を有する（Ｒ）β−アミノ酸の製造法において、中（Ｒ）フェニルグリシノールで処理して式を有するイミノアルコールをつくり；前記イミノアルコールをＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはＮＭＰ／ＴＨＦ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂−ｔ−Ｂｕと反応させ、次いで酸性塩化アンモニウム／ＨＣｌまたは塩基性水酸化アンモニウムを添加することにより式を有するアミノアルコールを得；前記アミノアルコールを、エタノール／水中メチルアミンの存在下でＮａＩＯ₄とまたはメタノール中四酢酸鉛と反応させて式を有するイミンを生成させ；前記イミンをパラ−トルエンスルホン酸の存在下で加水分解して式を有する（Ｒ）−アミノ酸をつくる、ことからなる上記方法。 7. Ｒはフェニルである、請求項６記載の方法。 8. Ｒは３，５−ジクロロフェニルである、請求項６記載の方法。 9. Ｒは３−ピリジニルである、請求項６記載の方法。 10．Ｒは２−フラニルである、請求項６記載の方法。 11．Ｒはｔ−ブチルである、請求項６記載の方法。 12．Ｒはイソプロピルである、請求項６記載の方法。 13．式式中、Ｒはアルキニル、アルケニル、低級アルキル、アリール、置換アリール、ピリジルおよびフラニルからなる群から選ばれ；Ｒ¹はアルキルである、を有する（Ｓ）β−アミノ酸の製造法において、中（Ｓ）フェニルグリシノールで処理して式を有するイミノアルコールをつくり；前記イミノアルコールをＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはＮＭＰ／ＴＨＦ中でＢｒＺｎＣＨ₂ＣＯ₂−ｔ−Ｂｕと反応させ、次いで酸性塩化アンモニウム／ＨＣｌまたは塩基性水酸化アンモニウムを添加することにより式を有するアミノアルコールを得；前記アミノアルコールを、エタノール／水中メチルアミンの存在下でＮａＩＯ₄とまたはメタノール中四酢酸鉛と反応させて式を有するイミンを生成させ；前記イミンをパラ−トルエンスルホン酸の存在下で加水分解して式を有する（Ｓ）−アミノ酸をつくる、ことからなる上記方法。 14．Ｒはフェニルである、請求項１３記載の方法。 15．Ｒは３，５−ジクロロフェニルである、請求項１３記載の方法。 16．Ｒは３−ピリジニルである、請求項１３記載の方法。 17．Ｒは２−フラニルである、請求項１３記載の方法。 18．Ｒはｔ−ブチルである、請求項１３記載の方法。 19．Ｒはイソプロピルである、請求項１３記載の方法。