TW404936B - Asymmetric synthesis of chiral beta-amino acids - Google Patents

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James R Behling
Mark L Boys
Kimberly J Cain-Janicki
Pierre-Jean Colson
Wendel W Doubleday
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Searle & Co
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Description

A7 A7
其中R疋選自包括缔基’炔基’低境基’芳基，經取代的芳 基，吡啶基，呋喃基，Ri是低烷基；此製法包括以下式之醛 五^一 本發明背景 本發明係關於下式之對掌性胺基酸的製法 〇 0R1 κ
H R 用（R)或（S)苯基甘胺醇在四氫呋喃（thf)或甲苯内處理製 成下式之亞胺基醇 (請先聞讀背面之注意事項再彡：馬本頁) .裝. 訂
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-4- 以該亞胺基醇於BrZnCH2C〇2-tBu在N-甲基p比鳴_燒嗣 (NMP)内反應，然後加氣化銨水溶液及鹽酸製成下、式之胺 基醇 0H; 本纸張尺度適用中國國家梯準（CMS ) A4規格（210X297公釐） C Λ c - t ^uanou D/ 五、發明説明（2 以 此胺基醇與過碘酸鈉（NaI〇4)反應生成下式之亞胺 心
將該亞胺在有對位曱苯磺酸之存在下水解，製成下式之（R) 或（S)々·胺基酸
更佳是，本發明係關於下式之對掌性胺基酸之製法 Ο . OEt
----------裝-- -- * - (請先閲讀背面之注意事項Jr,.寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其化學名稱爲3S -胺基-4-戊炔酸乙酯，及其鹽。此製法包 / 括以L -苯基甘胺醇在曱苯内處理3_(三甲矽烷基）_2_丙炔醛 製成aS-[[3-(二甲矽烷基）_2_亞丙炔基胺基]苯乙‘；用 a S-[[3-(三甲矽烷基）_2-亞丙炔基胺基]苯乙醇與 BrZnCH2C02t-Bu 在 THF/NMP 内反應製成 3S-[(2·羥基-1S-苯基乙基）胺基]·5·(三甲矽烷基）_4_戊炔酸1，卜二甲基 乙酯；用3S-[ (2-羥基-is-苯基乙基）胺基]-5-(三甲矽烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404936 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（3 ) )-4 -戊炔酸1，1-二甲基乙酯與過碘酸鈉反應，製成3S-[( 苯基亞甲基）胺基]-5-(三甲矽烷基）-4-戊炔酸1，1-二甲基 乙酯；水解3S-[(苯基亞曱基）胺基]-5-(三甲矽烷基）-4-戊 炔酸1 ’ 1-二曱基乙酯製成3S-胺基-5-三甲矽烷基）-4-戊炔 酸1 ’ 1-二甲基乙酯；再由3S -胺基-5-三甲矽烷基）-4 -戊炔 酸1，1-二甲基乙酯進行酯基轉移，並脱除矽烷基製成3S-胺基-4-戊炔酸乙酯。 以本發明方法製成的對掌性卢-胺基酸可用於製備3 S -[[4-[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]胺基卜丨，4-二氧基丁基] 胺基]-4 -戊炔酸乙酯，此爲用作血小板凝固抑制劑的醫藥 劑。該醫藥劑於美國專利5,344,957號内有更充分的説明。 美國專利5,344,957號之方案V之方法3説明3S-胺基-4-戊 炔酸乙酯之製備。其他製備3S-胺基-4-戊炔酸乙酯的方法 見 D.H. Hua and A. Verma, Tetrahedron Lett., 547-550 (1985)及T· Kametani，Heterpcycles，vol. 17, 463 (1982)之揭 示0 USSN 08/502,054揭示3 S -胺基-4-戊块酸乙醋單鹽酸鹽之 製備方法。此法包括： (a) 以（三甲矽烷基）乙炔相繼用n_ 丁基鋰及4_甲醯基嗎琳 在有非質子溶劑之存在下處理’然後行酸水解製成3 · (三甲妙燒基）-3 -丙炔越; (b) 將步驟a產物3-(三甲矽烷基）-2 -丙炔醛用雙（三甲麥 燒基）醯胺鋰在有非質子溶劑之存在下處理，現場製 ί于N ’ 3 -雙（二甲碎燒基）-2 -丙块-1•亞胺，此n，3_ ----------^------tr------^- / _ . (請先閲讀背面之注意事項，寫本頁) 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 404936 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 雙（三甲矽烷基）-2 -丙炔-1-亞胺用醋酸t-丁基鋰處理 ，再作水解裂解製得（ + )3-胺基-5-(三甲矽烷基）_4_ 戊炔酸1，1 -二甲基乙酯； (c) 將步驟b產物（ + )3 -胺基- 5- (三甲矽烷基）-4-戊炔酸1 ，1-二甲基乙酯用p-甲苯磺酸有非質子溶劑之存在下 處理，製得（ + )3-胺基-5-(三甲矽烷基）-4-戊炔酸1， 1-二甲基乙酯，單p-曱苯磺酸鹽，所得的鹽再用乙醇 在有p-甲苯磺酸之存在下處理，然後再中和，製成3_ 胺基-5-(三甲矽烷基）-4-戊炔酸（+ )乙酯；及 (d) 將步驟c產物3-胺基-5-(三甲矽烷基）“4-戊炔酸（土） 乙酯用催化量的鹼在有烷醇溶劑之存在下處理，再用 催化量的酸處理，現場製成脱甲醯烷基的3-胺基-4-戊炔酸（土）乙酯，此3-胺基-4-戊块酸（±)乙酯用 (R)-(-)-扁桃酸在有非質子溶劑之存在下處理，生成 帶有arR -經基苯醋酸的3S -胺基-4-戊炔酸乙酯化合 物；及 (e) 將步驟d產物帶有aR-羥基苯醋酸的3S-胺基-4-戊块 酸乙酯化合物用氣體鹽酸在有非質子溶劑之存在下處 理，製成3 S-胺基-4-戊炔酸乙酯，單鹽酸鹽；應了解 到，在需要醫藥上可接受的酸加成鹽而非鹽酸鹽時， 帶有λ R-羥基苯醋酸的3S-胺基-4-戍块酸乙酯化合 物可用對應於所需的鹽的適宜的酸處理。 會需要提供一種製備該胺基酸，較佳是3S-胺基-4-戊炔 酸乙酯的方法，此法可作修改以大量生產，此法並可用易 ¾— c請先閲讀背面之注意事項i ,,寫本頁) -訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 —4M2LM_ 五、發明説明（5 於取得的原料，其產出率較高，光學純度也高，不需再作 色譜分析及/或分離非鏡像立體異構物。 本發明概述 本發明係關於下式之對掌性々·胺基酸的製法 〇
⑻或（S) . J^ORI 其中R是選自包括烯基，块基，低烷基，芳基，經取代的芳 基，吡啶基，呋喃基，R是低烷基；此製法包括以下式之醛
X
Η入R 用（R)或（S)苯基甘胺醇在四氫呋喃（THF)或甲苯内處理製 成下式之亞胺基醇 … (請先閲讀背面之注意事項-?;,寫本頁) -輋. 、17 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
0Η ； R 以該亞胺基醇於BrZnCH2C02-tBu^N-甲基吡咯烷酮（ΝΜΡ) 内反應，然後加氣化銨水溶液及鹽酸製成下式之胺基醇 •絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 --ϋ 五、發明説明（6 )
以此胺基醇與高碘酸鈉（NaI〇4)反應生成下式之亞胺
將該亞胺在有對位甲苯磺酸之存在下水解，製成下式之（R) 或（S) /?-胺基酸
(請先閲讀背面之注意事項$,.寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 更佳是，本發明係導向_3S-胺基-4-戊块酸乙酯的製備 方法。此製法包括以L-苯基甘胺醇在甲苯内處理3-(三甲石夕 燒基）-2·丙炔醛製成a S-[[(3·(三甲矽烷基）_2_亞丙炔基 胺基]苯乙醇；用aS_[[3-(三甲矽烷基）_2_亞丙炔基胺基] 苯乙醇與BrZnCH2C02t-Bu在THF/NMP内反應製成3S-[(2-短基-IS-苯基乙基）胺基]_5-(三甲矽烷基）_4_戊炔痊1，1-二曱基乙酯；用3S[(2-羥基-1S-苯基乙基）胺基]5·(三甲矽 燒•基）-4 -戊炔酸1，1-二甲基乙酯與高碘酸鈉反應，製成 3S-[(笨基亞曱基）胺基]-5-(三曱矽烷基）-4-戊炔酸1，1-二甲基乙酯；水解3S-[(苯基亞甲基）胺基]-5-(三甲矽烷基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2^/297公釐） A7 B7 404936 五、發明説明（ M-戊块酸1，1-二甲基乙酯，製成3 S-胺基-5-(三甲珍统 基）-4-戊炔酸1，卜二曱基乙酯，再將3S-胺基-5-(三甲梦 烷基）-4 -戊炔酸1，1-二曱基乙酯進行酯基轉移，並脱矽烷 基，製成3S-胺基-4-戊炔酸乙酯。 本發明詳述 本發明係導向於3S -胺基·4-戊块酸乙醋
^C〇2B Hz C%CH 及其鹽的製備。 最佳合成方法的合成方案列於方案I及其後之説明 裝 訂 線 -- _ (請先閱讀背面之注意事項芽 寫本頁) ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4ϋ格（210X297公釐） 404936 A7 B7 五、發明説明（8 )
方案I
人C. 'Si(CH3)3
A L-苯基甘胺醇 a. 甲苯25°C b. 重結晶 步驟1
(請先閱讀背面之注意事項再^;>.本頁) -裝- 訂
a. 巳rZnCh^CC^-Bu11^ n NMP.-1〇tP〇〇C b. aq. NhUCl/HCI
c Si(CH3)3 c 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404936 A7 B7 五、發明説明（9 方案1(續）
NaD4, EtOH, H20, • 1 **·*· 1 '1 " 扣 aq. CH3NH2
D 步驟3a
a. PTSA/THF b·重結 曰曰
I. I . 种衣 訂 ·—線 . · - (請先閱讀背面之注意事項再^:氡本頁) 一 步驟3b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a. PTSA/EtOH 回流 b. NaOEt/EtOH c. HCI/EtOH/ 曱苯 d·重結晶
、CH3 F C.
H 步驟4 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404936五、發明説明（10 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 兹·Α係根據USSN 08/5〇2,054所揭示方法製備。 於方案I中’將酸Α與L-苯基甘胺醇在甲苯（或者THF)内 反應，然後再用M gS〇4乾燥’或分子篩或共沸蒸館，轉變成 亞胺B。 Reformatsky試劑BrZnCH2C02t-Bu係在 THF 内以二溴乙烷 (2-5莫耳％)快速活化鋅製成（或者，用稀釋的hC丨活化鋅， 然後用THF及尚眞空乾燥），然後於5〇°C與溪醋酸第三丁醋 反應。BrZnCH2C02t-Bu溶液係藉蒸餾除去THF，然後再 溶於NMP或DMSO内製成，或藉過濾固體試劑再用適宜的 非質子溶劑，如NMP或DMSO稀釋製成。 將亞胺B於NMP内（或者於DMSO或THF内）的溶液加於 Reformatsky試劑於非質子極性溶劑，如THF，NMP， NMP/THF或DMSO ’内的溶液中，再用氣化銨水溶液及鹽 酸水溶液使反應停止，再用甲基第三丁基醚（MTBE)或 EtOAc萃取。有機溶液用氣化銨水溶液、水及鹽水洗，製得 胺基醇C。 將胺基醇C與NaI04在甲基胺水溶液之存在下於乙醇/水 内反應，然後過濾，用甲苯，MTBE或THF稀釋，製成亞胺 D的溶液。[或者，將反應混合物濃縮並用MTBE萃取，過濾 ，乾燥，過濾並濃縮。] 將亞胺D在有對甲苯磺酸之存在下在MTBE(或於THF或甲 苯内）水解。用庚烷沉澱，過濾，製成對甲苯磺酸鹽E。 對曱苯磺酸鹽E之轉化成鹽酸鹽E是用0.3當量的對甲苯 磺酸在乙醇内反應完成，然後再繼以鹼性收取（碳酸氫鈉或 13- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） I--------^------1Τ------Μ (諳先閱讀背面之注_意事項Jr.冩本頁} , 404936 A7 B7五、發明説明（11 ) 碳酸氫鉀的水溶液），用乙醇内的乙氧化鈉，用EtOH内的 HC1(將乙醯氯加於EtOH内製成或將HC1氣溶於乙醇内製 成）萃取，再用乙腈/MTBE(或用乙腈/甲苯或乙腈/庚烷）重 結晶。 I---------參------、玎------^ - -♦ · · -(請先閱讀背面之注意事項再：.¾本頁) . < 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 404936 at B7 五、發明説明（12 )
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o 0、 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 a. PTSA/BOH0" b. Naoml/EtoH c. HCIES? p 畤雜鉍 Hci.NH2、/R 砵鷄4
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^04936 五、發明説明（13 ) 於方案II中，用醛G(r==炔基，烷基，芳基，經取代的芳 基，吡啶基，呋喃基）與D或L·苯基甘胺醇於THF或甲苯内 反應轉化成亞胺Η，然後再用MgS〇4，分子篩或共沸乾燥。
Reformatsky試劑 B rZnCH2C〇2t_Bu 係在 THF 内以二溴乙烷 (1-5莫耳％)快速活化鋅製成（或者，用稀釋的HCi活化鋅， 然後用THF及高眞空乾燥），然後於5(rc與溴醋酸第三丁酯 反應。試劑溶液係藉蒸餾或傾倒除去THF然後再溶於NMP 或DMS 0的非質子溶劑内製成，或藉過濾固體試劑再用適 宜的非質子極性溶劑，如NMP或DMSO稀釋製成。 將亞胺Η於非質子極性溶劑，如NMP，DMSO或THF内 的溶液加於Reformatsky試劑於非質子極性溶劑，如νΜΡ， NMP/THF，DMSO或THF内的溶液中，然後再用酸性水溶 液（氣化銨/HC1)或鹼性溶液（氫氧化銨）使反應停止，再相 繼用MTBE或EtOAc萃取，用氣化按水溶液，水，及鹽水洗 ，製成胺醇I。 用胺醇I與NaI〇4或四醋酸錯在有甲基胺之存在下在乙醇/ 水内反應，然後過濾，用甲苯，MTBE或THF稀釋，製成亞 胺J溶液。或者將反應混合物濃縮，再用MTBE萃取，過濾 ，乾燥，過濾並濃縮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將亞胺J在有對甲苯續酸之存在下於THF、甲苯或MTBE 内水解。用庚烷沉澱，過濾，製得具構形D(由D-苯基甘胺 醇）或L(由L-苯基甘胺醇）構形的對甲苯磺酸鹽K。 對甲苯磺酸鹽K(R = 2-三曱矽烷基乙炔基）之轉化成鹽酸 鹽L(R=乙炔基)係藉相繼用對甲苯磺酸在如乙醇之溶劑内 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4il格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4〇4936 五、發明説明（I4 反應’然後再繼以鹼性收取（碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液） ’用燒基醇如乙醇内的乙氧化鈉，用Et〇H内的HC1(將乙 酿氣加於烷基醇溶劑如乙醇内製成或將HC1氣溶於乙醇内製 成）萃取’再用乙腈/MTBE(或用乙腈/甲苯或乙腈/庚烷）重 結晶。 除非另有説明’本發明製發中的起始物質都是可以購得 的’或可根據精於此技藝者已知方法製得的。所有使用的 儀器都是可購得的。 下面是此處所用各定義及縮窝表： ••烷基"或"低烷基"一詞意爲有1至約6個碳原子的直鏈或 支鏈烴屬基。此類烷基的例包括甲基，乙基，正丙基，異 丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，己 基等。 此處所謂"締基"或"低締基"一詞意爲有至少一個雙鍵及2 至約6個碳原子的不飽和的非環形烴屬基，其碳一碳雙鍵可 有順式或反式幾何構成。此類基图的例是乙烯基，丙晞基 ’ 丁烯基’異丁晞基’戊烯基，己烯基等。 此處所謂"炔基"或"低炔基"一詞意爲有一或多個三鍵及2 至約6個碳原子的不飽和的非環形烴屬基。此類基團的例是 乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。 此處所謂"芳基"-詞指有-或多個芳香環構成的芳香族 系統，較佳疋有一或二個芳香環。此詞包括芳香族基，噙 苯基，茶基，三苯基，苯并p夫味等。 "⑽基"（^邮丫㈣基竹州〜⑺以下式的基代 I; 私衣------ίτ------^-------- * - - - . (請先閲讀背面之注意事項4ε.為本頁) .
A7 B7 404936 五、發明説明（15 )
呋喃基” 一詞以下式的基代表
L -苯基甘胺醇"一詞係指下式的基
可與（S) -苯基甘胺醇互相交換使用。 "D -苯基甘胺醇”一詞係指下式的基 (請先閲讀背面之注意事項再，.¾本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 寸與（R)-苯基甘胺醇互相交換使用。 THF意爲四氫呋喃 NMP意爲N-曱基吡咯烷酮 DMSO意爲二曱基亞颯 NaI04意爲高碘酸鈉 NH4C1意爲氣化銨 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印褽 A7 4Q49^fi_ B7 五、發明説明（16 ) (?H3NH2意爲曱基胺 EtOH意爲乙醇 PTSA意爲對曱苯續酸 MTBE意爲曱基第三丁基醚 N aOEt意爲乙氧化納 EtOAc意爲醋酸乙酯 MgS04意爲硫酸鎂 GC意爲氣體層析術 本發明提供一種安全、方便而成本低廉的製備33-胺基-4 -戊块酸乙酯的方法，此法可作修改以大量生產。本發明 所用新起始物質是可購得的並成本低廉的。其方便性顯示 於此合成途徑不需色譜分析或以化學方法或物理方法分離 非鏡像立體異構物。其成本低廉性顯示於所製成的終產物 爲高產出率的及高光學純度的。 下述非限制性實例説明實行本發明製法的方法及本發明 的其他方面’及由此方法所取的詳細結果。於適當情況下 對本發明的各方面及實際工序作出説明。此等實例用以説 明本發明，並非在其範園或精神方面加以限制。精於此技 藝者會輕易了解到，此等實例所述的已知條件和方法可用 以實行本發明製法。 實例1 «S-[[3-(三甲矽烷基）-2-亞丙炔基]-胺基]苯乙醇 . 裝—— I I訂 II —線 . ·' , (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ‘ _ 19 A7404936 b7 i、發明説明（17 ο丨人 令c、
OH
Ph -► ;SI~Csc—
OH 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 於L-苯基甘胺醇於甲苯内之泥樣物（10.0〇克，72.9毫莫耳 /5 5毫升）中於週邊溫度下加1·〇5當量3-(三甲矽烷基）_2_丙 块醛（9.66克，76.5毫莫耳），加入的速度應維持溫度低於 30 r。將此混合物於週邊溫度攪拌1小時。與甲苯在钾麼下 共沸除去水，使终重量爲28.2克（1.5倍期望產出率於室 溫及攪拌下加75毫升庚烷，將此混合物冷至-l〇°C 8小時。 吸過濾固體，濾餅用庚烷沖洗，氣乾，製得固體亞胺aS-[[3-(三甲矽烷基）-2-亞丙炔基]-胺基]苯乙醇（80%; 15.00 克），反式異構物與順式異構物之比爲4:1(以NMR於THF 内測定）。 熔點 78-80°C; WNMR (THF.-d8)反式異構物，（J 0.20 (s，9Η)， 3.61 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.9.5 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.18 (t, 1H, J=6.3 Hz)，7.17 (tt，1H，J=7.3，1.4 Hz)，7.25 (複合 t，2H， J=7.3 Hz), 7.35 (複合d，2H，J=7.3 Hz)，7.57 (s，1H)，順式異構 物 β 0.22 (s，9H)，3.76-3.63 (複合束，3H)，5.01 (m，1H)，7.16 (tt，1H，7.3, 1.4 Hz)，7.23 (複合t，2H，J=7.3 Hz)，7.33 (複合d， 2H，J=7.3 Hz)，7.56 (d，1H); 13C NMR (THF-d8)反式異構物， ό -0.3, 67.9, 79.3, 96.5, 103.5, 127.9, 128.2, 129.0, 141.9, 145.4,順式異構物，在-0.4, 68.6, 73,2, 98.2 103.6, 127.7, 128.6，128.9，142.4，143.3; IR (MIR) 1/ (公分-)1610, 2370, -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ；297公嫠） 裝------訂------線 - - (請先閲讀背面之注意事項-?,¾本頁) . , A7 B7 404936 五、發明説明（) 2340, 3390, 3610公分]。 就C14H19NOSi作微分析： 計算:C，68.52; H，7.80; N，5.71. 實例:C，68.59; H，7.52; N，5.71。 實例2
BrZnCH2C02t-Bu
步驟A 於裝配有濃縮器、溫度探針及機械攪拌器的4公升的帶套 燒瓶内載入180克鋅金屬（-30-100網眼，180.0克，2.77 莫耳），此反應器内加入1.25公升THF。於此反應器内在攪 拌下用注射筒加1，2 -二溴乙烷（4.74毫升，0.055莫耳）。 將此鋅於THF内的混合物加熱至回流（6 5 eC )，並維持於此 溫度1小時。將此混合物冷至5 0 Ό，然後1 · 5小時載入溴醋 酸第三丁酯（488克，369毫升，2.5莫耳）。用50毫升注射 筒及注射筒泵控制試劑的加入（加入速度定於4.1毫升/分鐘） 。在加入期間維持溫度於5 0 °C + 5 °C。加入完成後，將反應 混合物於5 0 °C攪拌1小時。任反應混合物冷至2 5 °C，停止 振盪以便沉澱（產物於3 1 °C從THF内沉澱出）。於部分眞空 (20毫米汞柱）下用滴管（粗半融的玻璃過濾器）將THF母液 傾倒入2公升的圓底燒瓶内》這樣即由反應器除去6 5 %的 THF，加800毫升NMP，於25°C再恢復振盪5分鐘。將反 應混合物過濾至另一反應器以除去剩餘的鋅。 步驟B-滴定法 由反應混合物中用注射筒取出1.0毫升整數量的 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再，.¾本頁) .絮. 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 404936 A7 _________B7____ 五、發明説明（19 )
Reformatsky-NMP/THF溶液，於氮氣下加於25毫升圓底燒 瓶内，此燒瓶内含有已稱過重量的苯甲醛（250-300毫克） ，並裝有磁性攪拌棒。此反應混合物於室溫攪拌3 〇分鐘。 於此燒瓶内加5.0毫升29 %的NH4C1水溶液及5.0毫升甲基 第三丁基醚（MTBE)。形成的混合物於室溫攪拌5分鐘。停 止振盪’以5分鐘時間任各層分離。取出1.〇毫升整數量的 有機層，於計量燒瓶内用MTBE稀釋至25毫升。將此溶液 作氣體層析（GC)測定剩餘的苯甲醛量。將濃度爲〇 〇4M， 0.0 1M及0.002M的苯曱醛於MTBE内的標準溶液分別加於 樣品内。用標準溶液的線性繪圖及樣品GC峰測定樣品濃度 。以如下的計算法測出Reformatsky溶液的濃度： 剩餘苯甲醛量=樣品濃度（克/公升）* 5 0 * 5 /2 滴定度（莫耳/公升）=先稱過重量的苯曱醛-剩餘量/1〇6 產出率=莫耳/公升*總容積/理論100%產出率 滴定度的分析測定爲1 · 5 7莫耳，實例2的莫耳產出率爲 94%。 ----------1------IT------m - ·. , .-(請先閲讀背面之注意事項龙>..寫本頁) - · 實例3
A7 B7 404936 五、發明説明（2〇 將實例2產物於NMP/THF内知溶液（2.6/1，2.5公升， 1·57Μ ’ 2.4莫耳）載入4公升的燒瓶（有套的，4 口的，裝有 機械攪拌器，鐵氟龍塗覆的溫度探針及加入漏斗）内。將此 溶液冷至-1(TC ’ 30分鐘後在溫度維持於-3Ό下加實例1之 亞胺（220.0 ’ 0.96莫耳）於ΝΜΡ(0·250公升）内之溶液。以 氣體層析（G C)測出轉化完成後（少於起始物質的！ ％)，以 15分鐘於1〇 °C至13°C加29%氣化銨水溶液（1.0公升）及2當 量HC1(0.5公升）之混合物❶將此混合物加熱至25。0，再加 MTBE( 1.0公升）。將此混合物攪拌3〇分鐘分離各層。水層 用MTBE(0.5公升）萃取。合併有機層，相繼用29%NH4C1 水溶液（0.5公升）、η2Ο(0·5公升）及鹽水（0.5公升）洗，減 壓濃縮’製得橘色油體（3 66克），内含標題化合物（84%重 量比，產出率9 1 %，以GC測定）3R-[(2-羥基-1 S-苯基乙基 )胺基]_5-(三甲矽烷基）-4-戊炔酸1，1-二甲基乙酯（所得 爲混合物’以不對稱H p L C測定，超過8 0 %爲非鏡像立體異 構物》 此二異構物用製備用不對稱HPLC分離供分析： 3 R-[(2-羥基-is-苯基乙基）胺基]-5-(三甲矽烷基）-4-戊炔 酸1，1-二甲基乙酯之數據：iH NMR (CDC13, TMS)汐 (ppm) 0.16 (s, 9H); 1.45 (s, 9H), 2.52 (dd (AB), 1H, J=5.6, 15.3 Hz), 2.56 (dd, (AB), 1H, J=5.6, 15.3 Hz), 3.55 (dd ,1H, J=7.7, 5.6 Hz), 3.59 (dd, 1H, J=8.5, 10.7 Hz), 3.74 (dd, 1H, J=4.5, 10.8 Hz)，4.15 (dd, 1H，J=4.5, 8.4 Hz)，7.27 至 7.34 (m, 5H); 13C NMR (CDC13) δ (ppm): 0.05, 28.08, 42.22, -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------71¾------tr------0 : ' --(請先閲讀背面之注意事項再.舄本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 404936 at _____B7 五、發明説明（21 ) 44.86, 67.21, 67.47, 80.95, BB.61, 105.00, 127.74, 128.52, 139.69, 170.06; DSC:79.68 °C (^71.68 J/g), 237.33 °C ( ^ 169.0 J/g); [ a ]D25=+l/79.3eC (c=0.36, CHC13); IR (MIR) v 为）2167，1735，UV.(甲醇）a max (nm)=2〇4 (abs=〇.37);就 C20H31NO3Si作微分析： 計算:C，66.44; H，8·64; N，3.87。 實測:C，66.34; H，8·88; N，3.89 » 3S-[(2-羥基-IS-苯基乙基）胺基]_5_(三甲矽烷基）_4_戊 炔酸1 ’ 1-二曱基乙酯之數據：iH NMR (CDC13, TMS)在 (ppm) 0.09 (s, 9H); 1.46 (s, 9H), 2.49 (dd (AB), 1H, J=8.6, 15.6 Hz), 2.59 (dd, (AB), 1H, J=5.1, 15.6 Hz), 3.59 (dd, 1H, J=6.5, 11.1 Hz), 3.77 (dd, 1H, J=4.5, 11.1 Hz), 3.89 (dd, 1H, J=5.1, 8.7 Hz), 3.97 (dd, 1H, J=5.1, 8.7 Hz), 7.24 to 7.36 (m, 5H); ,3C NMR (CDCI3) (ppm)： -〇.ns 28.07, 42.26, 46.15, 62.10, 65.48, 81.16， 88.28， 1 05.99， 1 27.3 3; DSC:252.27 °C (外 342,3 J/g); [a]D25=-5.6°(C=1.024, CHC13); IR(淨）v (公分-1) 2167， 1735; UV(甲醇）A max (nm)=205 (abs=0.33); 就C2GH31N03Si作微分析： 計算:C，66.44; H，8.64; N，3.87。 實測:C，66.22; H，8.82; N，3.85。 實例4 3S-[(苯基亞曱基）胺基]-5-(三曱矽烷基）-4-戊块酸1， 1-二甲基乙酯： -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------、tr------^ - · - · (請先閲讀背面之注意事項-1:..¾本頁) . 404936五、發明説明（22 A7 B7
C I c 經濟部中央樣隼扃員工消費合作社印裝 將NaI04(77.〇克，〇 36莫耳）載人燒瓶（5〇〇毫升）内， 然後加H2〇 (0·330公升），此混合物於25°C攪拌3 0分鐘。 將實例3足3S-[(2-羥基-ls_苯基乙基）胺基]_5_(三甲矽烷 基）-4'戊炔酸！，！ ·二甲基乙酯（1 16 3克，86%重量比， 0.277莫耳）於乙醇（〇 52〇公升）内之溶液載入以n沖洗過的 1公升燒瓶（4 口’有套’裝有機械攪拌器，鐵氟龍塗覆的溫 度探針）内’然後再加甲基胺溶液（4 〇 %重量比’ 24毫升， 〇_278莫耳）°於25。〇攪拌？分鐘後，分批加NaI04於H20 内的泥樣物，同時維持溫度低於351(32 + 21)。加完後轉 化即冗成，將混合物冷至3 ，並於此溫度保持3小時。將 混合物卞壓力濾過器（特粗，600毫升）上過濾，將濾餅在氮 氣眞空下乾燥3.5小時（Karl-Fisher分析顯示仍有5.60%的H2〇) 。將含標題化合物及碘酸鹽混合物的濾餅載入燒瓶（5 〇 〇毫 升）内’加曱苯（130毫升）。於30eC攪拌30分鐘後將混合物 過滅。滤餅用曱苯（2x50毫升）洗二次。合併此3部分，部分 濃縮至161克，内含53.3重量％的標題化合物（以GC定量測 定）’產出率92% ’不對稱純度99.9%(以不對稱HPLC測定 -25- 本紙柒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------^------、玎------.^ 一 ： · (請先閲讀背面之注意事項再i.寫本頁) - - A7 B7 鲤濟部中央樣準局員工消費合作社印製
H3C XX 404936 五、發明説明（23 ) )。將此溶液濃縮分離樣品供充分定性： *Η NMR (CDC13, TMS)(y(ppm) 0.20 (s, 9H); 1.45 (s, 9H), 2.66 (dd (AB), 1H, J=7.0, 15.0 Hz), 2.80 (dd, (AB), J=7.7, 15.0 Hz), 4.83 (dt, 1H, J=1.7, 7.6 Hz), 7.38 to 7.44 (m, 3H), 7.74 to 7.77 (m, 2H), 8.56 (d, 1H, J=1.5 Hz); ,3C NMR (CDC13) d (ppm): 0.02，28.09，43.20，56.46，80.75，92.53, 103.15，128.47，128.54，130.90; 135.90，161.78，169.55; DSC:72.22O (内 112.4 J/g); [a]D25=-35.5 °(c=1.16, CHC13); IR (MIR) v (公分-1) 2174，1728，1641; UV (曱醇）又 max (nm)=205 (abs=1.004)，248 (abs=0.655);就C19H27N02Si作微 分析： 計算：C，69.26; H，8.26; N，4.25 » 實測:C，69.10; H，8.43; N，4.33。 實例5 3S-胺基_5_(三甲妙燒基）-4_戊炔酸1，二甲基·乙醋心 甲基苯基續酸鹽： 0
S〇2〇H 製備實例4產物（123.3克，0.3 74莫耳）於無水THF(35〇 毫升）内之溶液。將單水合對甲苯磺酸（7 1>2克，〇 3 74莫耳 ----------參------tr------^ (請先閱讀背面之注意事項，\寫本頁) - - -26- 404936
經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 )在氮氣下載入4公升有套的反應器内。聯上有1〇公分鐵氟 龍攪拌葉的頂端攪拌器。裝上熱偶溫度計。將反應器套冷 至〇eC。用加入漏斗以5分鐘在攪拌下加實例4產物的溶液， 同時以250轉/分鐘攪拌。將反應溫度升至1〇-c。加入漏斗 用THF(3 00毫升）沖洗。攪拌15分鐘後此混合物變成均質 化°將揽拌速度增至350轉/分鐘。以5分鐘時間加 Skellysolve c庚烷（1360毫升）。結晶產物，攪拌增至54〇轉/ 分鐘。以下述條件眞空蒸餾去反應器内的溶劑。將油泵聯 於眞空調節器上，此調節器用以調整眞空至45毫米汞柱。 將套溫度定於20 C，用有2公升接受燒瓶的乾冰/異丙醇濃 縮器收取蒸餾物。收取到的蒸餾物爲9〇〇毫升。將反應器置 於氮氣下，再加庚烷（900毫升）。將泥樣物冷至2》眞空 下用10公分粗玻璃半鎔過濾器收取固體。加庚烷（5〇〇毫升） 及THF(50毫升）’攪拌沖洗反應器。將反應混合物冷至1〇 °C，加於過濾器内。濾餅用庚烷（3χ3〇〇毫升）洗，用眞空及 氮流乾燥4 5小時製得標題化合物（〗4 5.9克，9 4 %):熔點 142。。； *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.32 (br, s, 3H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=17.0, 8.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.10 (s, 9H); 13C NMR (CDC13, 125 MHz) ά 168.60, 141.55, 140.22, 128.81 (2C), 126.11 (2C), 98.51, 92.71, 82.02, 40.56, 38.56, 27.95 (3C), 21.31，-0.53 (3C);就C19H31N05SSi作微分析： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 批衣------IT------線， ' _ ' - , - (請先閎讀背面之注意事項再.：.¾本頁) - -
H2
uiSfi 五、發明説明（25 計算：C，55.17; H，7.55; N，3.39。 實測:C，55_27; H, 7.27; N，3.34。 實例6 3S-胺基-4-戊炔酸乙酯，單鹽酸鹽 CC^Et
HCI
*CH 將實例5產物（5 00·0克，莫耳）及對單水合對甲苯磺 酸（69_5克，〇·365莫耳）於乙醇（93〇毫升）内之溶液加熱至 回流並维持4小時。以GC測定反應完全。反應混合物於眞 空下濃縮《在攪拌下將ΜΤΒΕ( 1 200毫升）載入濃縮物内， 揽拌至元全溶解。與此ΜΤΒΕ溶液内加20重量/重量％的碳 酸氫卸水溶液（1 3 87克）。將此二相的混合物攪拌15分鐘。 水層用ΜΤΒΕ(700毫升）反萃取。合併之有機層用2〇重量/ 重量％的碳酸氫鉀水溶液（306克）作第二次萃取。將有機層 眞空濃縮。減壓下與乙醇（900毫升）共滞除去水。製得所需 保護的甲矽烷基游離態胺（1.06莫耳），產出率87%。於此 濃縮物中載入乙醇2Β(600毫升），然後加21重量％、的乙氧 化鈉（乙醇内的，用5〇/〇甲苯變性的）（39.6毫升，0.106莫耳 ’ 〇.1當量乙氧化鈉）。任此溶液冷至室溫，並攪拌一個半 小時。以GC測定脱甲矽烷基化的完成。於另一反應器内載 入乙醇2丑（720毫升），再載入乙醯氣（81.6毫升，1.15莫耳 28· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------t------’玎-------^ -- . k - (請先閲讀背面之注意事項再本頁) · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 404936 A7 __ B7 五、發明説明（26 ) ，1.1當量）。此加入費時20分鐘，不使溫度升至45Ό以上 。然後將溶液冷至20-25 °C。將生成之氣化氫/醋酸乙酯/乙 醇溶液載入脱甲矽烷基化的反應混合物中。將此反應混合 物在攪拌下冷至25°C 30分鐘，再於25°C攪拌30分鐘。此 反應混合物於減壓下濃縮。將濃縮物冷至室溫，加甲苯 (920毫升），將此混合物攪拌20分鐘，眞空濃縮。濃縮物内 加甲苯（920毫升），再攪拌20分鐘。過濾收取固體，乾燥， 製得1 84.94克粗製標題化合物（產出率86.1%)。 將粗標題化合物的一部分（80.0克）用乙腈/MTBE重結晶 。於此粗製8 0 · 0克標題化合物内加4 0 0毫升乙腈。將此混 合物加熱至回流，加熱過的不透明黃色溶液用2〇克己用 160毫升熱乙腈洗過的矽藻土過濾。濾過物於眞空濃縮除去 1 9 5毫升溶劑。將濃縮的溶液冷至4 5 °C。於此溶液中加 1 1 9 5毫升MTB E。將生成之混濁混合物加熱至回流，冷至 5 0°C，攪拌15分鐘。再將混合物冷至40°C並維持15分鐘。 然後將混合物冷至22°C，過遽。生成之固體用2x80毫升 MTBE洗。固體於過濾器上乾燥10分鐘，然後眞空乾燥2小 時，製得72.18克標題化合物。 !H NMR (D6-DMSO) δ (ppm) 1.21 (t, 3H, J=7 Hz), 2.84 (dd, 1H, J=9.16 Hz), 3.03 (dd, 1H, J=5, 16 Hz), 3.70 (d, 1H, J=2 Hz), 4.13 (q, 2H, J=7 Hz), 4.31 (m, 1H>, 8.82 (s, 3H); 13C NMR (D6-DMSO)<J (ppm): 13.95，37.58，38.40，60.71, 77.99, 78.63, 168.42; DSC: 125-131。(：（内 107.2 J/g); [a]D25=-6.7; IR (MIR) v (公分.1) 3252, 2128, 1726^C7H12N02C1 作微分析： -29- —本紙張纽適用中賴家標準（CNS )彳4祕（210X297公釐） ' I--------^-------訂------線 - J Γ -(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ' A7 B7 404936 五、發明説明（27 ) 47.33; Η, 6.81; Ν, 7.89; Cl, 19.96: 實測：C，47.15; Η, 6·84; N，7.99; Cl，19.55。 ----------^------訂------0 _】**-Γ· (請先閲讀背面之注意事項异...舄本頁) - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. •:蠢' 86_8_號專利申請案 a8 :rr中客史請春利範圍修正本(88年1〇月）晋 m 、申請專利範圍404936 j- AN, 1- 一種製備下式對掌性万—胺基酸的方法
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 其包括在室溫下以L_苯基甘胺醇在甲苯内處理3_(三甲 矽烷基）-2 -丙炔醛，製成as-[[3-(三甲矽烷基）_2_亞丙 炔基]胺基]苯乙醇；由aS-[[3-(三甲石夕挽基）_2_亞丙炔 基]胺基]苯乙醇與BrZnCH2C02t-Bu在_2〇t：至10〇c及 在THF/NMP内反應，製成3S-[(2-羥基-is_苯基乙基） 胺基]-5 -(三甲矽燒基）_ 4 -戊块酸1，1 _二曱基乙醋； 3S-[(2-^基-1S -苯基乙基）胺基]_5-(三甲石夕燒基）_4 戊块酸1 ’ 1 -二甲基乙醋與過蛾酸納於乙醇中及在甲 胺之存在下，於乙醇/水内反應3至7分鐘，製成3 S -[(苯 基亞甲基）胺基]-5-(三甲石夕燒基）-4 -戊炔酸1，ι_二甲基 乙酯；在對甲苯績酸水合物之存在下，於MTBE或甲苯内 水解3 S-[(苯基亞甲基）胺基]-5-(三甲矽烷基）_4_戊炔酸 1 ’ 1 -二甲基乙酯2至6小時，製成3 S -胺基-5 -三甲硬垸 基）-4 -戊块酸1，1-二甲基乙酯；再由3S -胺基-5_ 珍燒基）-4 -戊块酸1 ’ 1 -二甲基乙酯進行醋基轉移 脫除矽烷基，製成3S-胺基-4-戊炔酸乙酯。 一種製備下式（R) /3 -胺基酸的方法 由 基 甲 並 ----r.-----裝----Γϋ,'ΙΓ------球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - r j A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    〇Ri 其中R是選自：Cl_C4炔基；r^Ci_C4烷基；此製法包 括由下式之醛 X Η人R 經(R)苯基甘胺醇在甲苯内及室溫下處理，製成下式之 亞胺基醇 ---------〃——装-----：-14τ\ (請先閱讀背面之注意事項-«-填寫本寅}
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 由遠亞胺基醇與BrZnCH2C02-tBu在NMP/THF内及-2〇 C 至1 0 C反應’然後添加酸性氯化銨/H c丨達丨5至4 5分知 ，製成下式之胺基醇
    0H ; 2- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A*規格（210Χ297公釐） 404936 ABCD 、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該胺基醇與Nai〇4在甲基胺之存在下及35 °C以下，在 乙醇/水内反應，生成下式之亞胺
    遠亞胺在對甲苯磺酸水合物之存在下於MTBE或甲苯内 水解2至6小時’製成下式之胺基酸
    3· —種製備下式（s)/3-胺基酸的方法
    其中R是選自{丨-。炔基；R1是C〗-C4烷基；此製法包 括由下式之越
    -3 - 本紙浓尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 1^1^1 ml nn mu — —^ϋ vm nn -i -I n - I In— T·ml· m. I 燊 -i y 鈿 (請先閱讀背面之注意事砑再填寫本頁) 4〇4〇36 " 〜—一-申請專利範固 A8 B8 C8 D8 =二基甘胺醇在甲苯内於室溫下處理，製成下式 之
    0H ； • N R 由孩亞胺基醇與BrZnCH2C02-tBu在NMP/THF内及-2 0 °C 至1 0 C反應’然後添加酸性氣化銨/ η c 1達丨5至4 5分鐘 ’製成下式之胺基醇
    由該胺基醇與NaI04在甲基胺之存在下，在乙醇/水内及 3 5 °C以下反應，生成下式之亞胺 / 毳*·ν - - 1 ί 111 1-- --I— 1^^ Id I .....I ml In ,^。111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印笨
    i紙張尺度逋财—家縣（CNS…祕（21GX297公瘦) 404936 μ8 C8 D8 六、申請專利範圍 該亞胺在對甲苯磺酸水合物之存在下於ΜΤΒ E或甲苯内 水解2至6小時，製成下式之（S )-胺基酸
    νη2·/^
    I _#----I________rrj__ϊ_I ____泉 US. 、 i 髮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •:蠢' 86_8_號專利申請案 a8 :rr中客史請春利範圍修正本(88年1〇月）晋 m 、申請專利範圍404936 j- AN, 1- 一種製備下式對掌性万—胺基酸的方法
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 其包括在室溫下以L_苯基甘胺醇在甲苯内處理3_(三甲 矽烷基）-2 -丙炔醛，製成as-[[3-(三甲矽烷基）_2_亞丙 炔基]胺基]苯乙醇；由aS-[[3-(三甲石夕挽基）_2_亞丙炔 基]胺基]苯乙醇與BrZnCH2C02t-Bu在_2〇t：至10〇c及 在THF/NMP内反應，製成3S-[(2-羥基-is_苯基乙基） 胺基]-5 -(三甲矽燒基）_ 4 -戊块酸1，1 _二曱基乙醋； 3S-[(2-^基-1S -苯基乙基）胺基]_5-(三甲石夕燒基）_4 戊块酸1 ’ 1 -二甲基乙醋與過蛾酸納於乙醇中及在甲 胺之存在下，於乙醇/水内反應3至7分鐘，製成3 S -[(苯 基亞甲基）胺基]-5-(三甲石夕燒基）-4 -戊炔酸1，ι_二甲基 乙酯；在對甲苯績酸水合物之存在下，於MTBE或甲苯内 水解3 S-[(苯基亞甲基）胺基]-5-(三甲矽烷基）_4_戊炔酸 1 ’ 1 -二甲基乙酯2至6小時，製成3 S -胺基-5 -三甲硬垸 基）-4 -戊块酸1，1-二甲基乙酯；再由3S -胺基-5_ 珍燒基）-4 -戊块酸1 ’ 1 -二甲基乙酯進行醋基轉移 脫除矽烷基，製成3S-胺基-4-戊炔酸乙酯。 一種製備下式（R) /3 -胺基酸的方法 由 基 甲 並 ----r.-----裝----Γϋ,'ΙΓ------球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - r j
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