CZ20021976A3

CZ20021976A3 - Způsob přípravy enantiomerně obohacených sloučenin

Info

Publication number: CZ20021976A3
Application number: CZ20021976A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelmus Hubertus Joseph Boesten; Harold Monro Moody; Bernardus Kaptein; Johannes Paulus Gerardus Seerden; Der Sluis Marcelles Van; De Ben Lange; Quirinus Bernardus Broxterman
Original assignee: Dsm N. V.
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2002-09-11
Also published as: HUP0204424A2; CA2393655A1; EP1235786A2; HUP0204424A3; DE60036222D1; US20030097005A1; JP2003516370A; ATE371639T1; WO2001042173A2; CN1329368C; EP1235786B1; DK1235786T3; DE60036222T2; WO2001042173A3; CA2393655C; CN1433397A; US6794542B2; AU2716001A; ES2290064T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy diastereomerně obohacených sloučenin obecného vzorce 1:

r₃

R2-*C-R4 (1)

ve kterém:

R-£ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, ^2’ R3 ^a R4 ^se každý navzájem od sebe odlišují, přičemž R2 a R3 znamenají vodík, substituovanou nebo nesubstituovanou (cyklo)alkylovou skupinu, (cyklo)alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, cyklickou nebo acyklickou heteroalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu obsahující jeden nebo více atomů N, O nebo S, nebo skupinu (CH2)_n-COORg, ve které n = 0, 1, 2 ....6 a Rg = OH, substituovaná nebo nesobstitunvaná alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina nebo aminoskupina, a

R4 = CN, atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná allylová skupina, a

Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, při kterém je enantiomerně obohacený fenylglycinamid obecného vzorce 2:

R5

I

Ri—(p-C, NH·

P

NH:

(2) ve kterém R-^ a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s pomocí sloučeniny obecného vzorce 3:

R₂—C(0)— R₃ (3) ve kterém mají R₂ a R-j stejný význam jako bylo uvedeno shora, převeden na odpovídající Schiffovu bázi nebo tautomerní enamin, a takto získaná Schiffova báze se potom převede na diastereomerně obohacenou sloučeninu obecného vzorce (1) za pomoci kyanidového zdroje, jako je například HCN nebo alkalický kyanid, redukčního činidla (jako je například vodík) nebo allylorganometalické sloučeniny (znázorněné na přiloženém obr. 1, ve které R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou allylovou skupinu).

Dosavadní stav techniky

Při těchto postupech je enantiomerně obohacený

Pamrl rr 1 nom-J rT -í t -ι o V r>b i ró 1 n í nfím ncn v r»rnc t ότ·τ pr —— — w- j p,— diastereoselektivním konceptu reakce. V literatuře podle dosavadního stavu techniky se uvádí řada příkladů postupů, ve kterých jsou použity chirální pomocné prostředky, jako je například enantiomerně obohacený α-fenylglycinol nebo enantiomerně obohacený α-methylbenzylamin.

Nevýhoda těchto známých pomocných chirálních prostředků spočívá v tom, že jsou velice drahé, z čehož vyplývá jejich nevhodnost pro komerční využití, neboř tyto chirálni pomocné prostředky jsou během procesu spotřebovávány.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že fenylglycinamidy obecného vzorce (2), například fenylglycinamid, p-hydroxyfenylglycinamid nebo α-methylfenylglycinamid, jsou zejména vhodné jako chirálni pomocné prostředky pro přípravu enantiomerně obohacených sloučenin, zejména a-aminokyselin, β-aminokyselin nebo jejich derivátů a aminů (jako jsou například látky reprezentované na přiložených obrázcích 2, 3 a 4). Tato skutečnost je tím více překvapující z toho důvodu, že fenylglycinamidy jsou známé tím, že jsou citlivé na racemizaci. Fenylglycinamidy, například fenylglycinamid nebo α-methylfenylglycinamid, jsou dostupné ve velkém průmyslovém měřítku.

Další hlavní výhoda postupu podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že ve většině případů tyto fenylglycinamidové deriváty, vytvořené během procesu podle vynálezu, vedou ke krystalickým produktům. Tato skutečnost znamená, že siou

- 4, být vyčištěny na diastereomerně čisté sloučeniny jednoduchým krystalizačním postupem. Toto je v protikladu s až dosud používanými chirálními pomocnými prostředky podle dosavadního stavu techniky. Tyto látky častokrát vedou k získání olejů a z tohoto důvodu není možno tyto produkty diastereomerně obohacovat krystalizaci. Z výše uvedeného vyplývá, že tyto oleje (derivatizované nebo

I ne-derivatizované) se separují, například za pomoci (chirální) chromatografické metody.

Vhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce (3) jsou například aldehydy, ketony, ketokyseliny, ketoestery, ketoamidy a glyoxalová kyselina (deriváty), zejména pivaldehyd, methylisopropylketon, acetofenon, isobutyraldehyd, kyselina pyrohroznová, kyselina trimethylpyrohroznová a ethylacetoacetát.

Mezi diastereomerně obohacené sloučeniny, které je možno zejména dobře připravit postupem podle předmětného vynálezu, patří například sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (1), ve kterém - CN. Podle předmětného vynálezu bylo rovněž zjištěno, že libovolný z uvedených dvou diastereomerů může vykrystalizovat přednostně, zatímco druhý zůstává v roztoku a epimerizuje in šitu. Znamená to, že za zvolených podmínek, nehledě na vnitřní diastereomerní přebytek, může nastat úplná konverze na diastereomer (vnitřní diastereomerní přebytek se získá asymetrickou indukcí chirálním pomocným prostředkem za homogenních podmínek).

Takto získaný aminonitril je možno v následné fázi převést některým z různých známých postupů pro i r?ωρ i V y ί Ί nyp slomcsniny (viz schisins. η» pzriíLožsrísiTí . *—/ na aminokyseliny, amidy aminokyselin a estery aminokyselin, například je možno použít acidické hydrolýzy, bazické hydrolýzy, enzymatické hydrolýzy nebo hydrolýzy katalyzované kovem. Vhodnou metodou je například zpracování silnou kyselinou při zvýšené teplotě za současného vzniku odpovídající dikyseliny, po která se v následující fázi po hydrogenolýze provedené některou ze známých metod (například za pomoci vodíku a Pd/C nebo Pd(OH)2 katalyzátoru) získá odpovídající aminokyselina.

Takto získaný aminonitril je možno rovněž převést na odpovídající diamid, například zpracováním se silnou kyselinou, přičemž se z tohoto diamidu v následujícím postupu po hydrogenolýze pomocné skupiny, získá odpovídající amid aminokyseliny. V případě potřeby je možno tento amid aminokyseliny převést běžně známým způsobem (například zpracováním se silnou kyselinou) na odpovídající aminokyselinu.

Další možnosti konverze spočívají například ve zpracováni takto získané aminonitrilové sloučeniny silnou kyselinou v alkoholech (například methanolem), přičemž tímto způsobem se získá odpovídající monoester nebo diester, který se v následující fázi po hydrogenolýze pomocné skupiny převede na odpovídající ester aminokyseliny. V případě potřeby se tento ester aminokyseliny může převést za pomoci běžně známých metod (například za použití silné kyseliny) na odpovídající aminokyselinu.

Dalšími sloučeninami, které je možno zejména výhodně připravit za použití postupu podle vynálezu jsou například enantíomerně obohacené aminy. Tyto aminy je možno připravit například redukcí Schiffovy báze, po které ná_sleduje hydrogenolýza provedená běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky, například za pomoci vodíku a Pd/C nebo Pd(0H)2 katalyzátoru (viz schéma znázorněné na přiloženém obr. 3).

Redukci Schiffovy báze je možno provést například za pomoci NaBH^, LiAlH^ nebo jejich derivátů (jako jsou například alkoxyderiváty, jako je například NaBH(OAc)^) v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů, například Pd, Pt nebo Raneyova niklu v kombinaci s vodíkem za hydrogenačních podmínek umožňujících provést přenosovou reakci. V této souvislosti je třeba uvést, že bylo zjištěno, že zejména vhodným katalyzátorem k provedení hydrogenačních reakcí vedoucích k vysoké diastereoselektivitě je Raneyův nikl nebo paládium Pd.

Aminy a deriváty β-aminokyselin (které jsou například znázorněny na přiložených obr. 3 a 4) mohou být rovněž zejména výhodně připraveny selektivní adicí allylorganokovových sloučenin na Schiffovu bázi. Zejména výhodnými allylorganokovovými sloučeninami byly zjištěny například deriváty zinku Zn nebo hořčíku Mg, výhodně deriváty zinku Zn. Po provedení adice substituovaných nebo nesubstituovaných allylových organokovových sloučenin na Schiffovu bázi je možno takto získané allylové sloučeniny například převést na β-aminokyseliny nebo jejich deriváty. Vhodnou metodou je například konverze dvojné vazby, provedená běžně známými oxidačními metodami, například katalytickou oxidací, stechiometrickými oxidačními činidly nebo ozonolýzou, přičemž potom následuje oxidační zpracování a následná hydrogenolýza na odpovídající β-aminokyselinu (viz postup znázorněny na přiloženém obr. 4) nebo ester

P_ α tti t τ\ 1 int/

Zejména výhodná se jeví konverze provedená ozonolýzou dvojné vazby v přítomnosti bazické látky, jako je například hydroxid sodný, a alkoholu, jako je například methanol, za vzniku derivátu esteru β-aminokyseliny, přičemž se použije metody popsané v publikaci J. Org. Chem., 1993, 58,

3675-3680, přičemž potom následuje hydrogenolýza na • * · · odpovídající ester β-aminokyseliny.

Kromě toho bylo zjištěno, že takto získanou allylovou sloučeninu je možno převést na derivát 3-aminoalkoholu, například ozonolýzou, po které následuje redukční zpracování, například za použití borohydridu sodného NaBH^.

V následné fázi je možno hydrogenolýzou uvolnit

3-aminoalkohol.

Aminy je možno získat redukcí substituované nebo nesubstituované allylové skupiny, načež potom následuje hydrogenolýza (provedená postupem zobrazeným na obr. 3, ve kterém R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou allylovou skupinu a znamená hydrogenovanou formu R).

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých mají R^ ,

R₂, ’ ^4 ^a ^5 význam jako bylo definováno výše, a sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých mají R-^, R₂,

R^ a stejný význam jako bylo definováno výše a R4 znamená C(R₇R₈)-CO₂R₁₀ nebo C(RyRg)-CHRgOH, ve kterých Ry, Rg a Rg každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a R-^θ znamená alkylovou skupinu, představují nové sloučeniny podle předmětného vynálezu. Tyto sloučeniny mají výhodně diastereomerní přebytek větší než 80%, zejména větší než 90%, zcjnicnn vyHodně větší nsž 98%. Dg rcssíihíi prctJjuCXnúhkG vynálezu rovněž náleží tyto sloučeniny. Termín diastereomerní přebytek se týká chirálních center znázorněných ve sloučenině obecného vzorce (1) hvězdičkou.

Kromě toho bylo podle předmětného vynálezu zjištěno, že vzhledem ke krystalickému chování fenylglycinamidových derivátů získaných jako meziprodukty postupu podle vynálezu, « · · · vede v případě nekompletní diastereoselektivity vyčištění provedení jediným krystalizačním postupem mnohdy k většímu než 98%-nímu diastereomernimu přebytku.

Takto získané fenylglycinové deriváty je možno převést na odpovídající aminy hydrogenolýzou vodíkem za použití například paládia jako katalyzátoru.

Výše uvedené (hetero)alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny, uváděné v souvislosti s popisem předmětného vynálezu ve výhodném provedení obsahují 1 až 20 atomů uhlíku, zejména 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž (cyklo)alkenylové sloučeniny ve výhodném provedení obsahují 2 až 20 atomů uhlíku, zejména 2 až 9 atomů uhlíku, a (hetero)arylové skupiny obsahují 2 až 20 atomů uhlíku, zejména 3 až 8 atomů uhlíku. V případě potřeby mohou být (hetero)alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenylové skupiny, arylové skupiny, allylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo aminoskupiny monosubstituovány nebo polysubstituovány, například halogenem, zejména chlórem nebo brómem, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou nebo (hetero)arylovou skupinou obsahující například 1 až 10 atomů uhlíku a/nebo alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou obsahující například 1 až 10 atomů uhlíku.

Příklady provedení vynálezu

Postup podle vynálezu bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Streckerova reakce s aldehydem.

Přídavek KCN k Schiffově bázi (R)-fenylglycinamidu a 2,2-dimethylpropanalu vede k získání (R,S)-aminonitrilu.

Podle tohoto postupu byly použity 3,0 mililitry (50 mmol) ledové kyseliny octové, které byly přidány k 7,5 gramu (50 mmol) (R)-fenylglycinamidu, suspendovanému v 50 mililitrech vody při teplotě 70 °C. V následující fázi bylo při stejné uvedené teplotě přidáno 4,3 gramu (50 mmol)

2,2-dimethylpropanalu a 3,25 gramu (50 mmol) KCN. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě 70 °C. Po ochlazení na teplotu 30 ’C byla získaná sraženina zfiltrována a promyta 10 mililitry vody.

Tímto způsobem bylo získáno 10,4 gramu (42,5 mmol, výtěžek 85%) (R,S)-aminonitrilu ve formě bílé pevné látky.

Absolutní konfigurace byla stanovena po konverzi na (S)-t-leucin. Výsledný (R,S)-aminonitril, diastereomerní přebytek d.e. 98%, byl určen NMR analýzou, ¹H NMR (CDC1₃):

0,94	(s, 9H,	tBu), 2,66	(d, 1H,	NH)	, 2,77	(d, 1H, CHCN),
4,37	(s, 1H,	CHPh), 5,36	(pás s	, 1H	, CONH),	1
5,90		1 TJ /'/'VKTLI T ±11 , I , Z	-1 , ± U Z	> J Lř	/_ CTT μπ,	Λ . \

Příklad 2

Streckerova reakce s aldehydem.

Přídavek KCN k Schiffově bázi (S)- fenylglycinamidu a 2,2-dimethylpropanalu vede k získání (S,R)-aminonitrilu.

φφ φφ «φ φφ φφ φφφφ

Podle tohoto postupu byly použity 3,0 mililitry (50 mmol) ledové kyseliny octové, které byly přidány k 7,5 gramu (50 mmol) (S)-fenylglycinamidu, suspendovanému v 50 mililitrech vody při teplotě 70 °C, V následující fázi bylo při stejné uvedené teplotě přidáno 4,3 gramu (50 mmol)

2,2-dimethylpropanalu a 3,25 gramu (50 mmol) KCN. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě 70 °C. Po ochlazení na teplotu 30 °C byla získaná sraženina zfiltrována a promyta 10 mililitry vody.

Tímto způsobem bylo získáno 10,7 gramu (43,3 mmol, výtěžek 87,3%) (S,R)-aminonitrilu ve formě bílé pevné látky. Absolutní konfigurace byla stanovena po porovnání s konverzí (S,R)-aminonitrilu na (R)-t-leucin.

Výsledný (S,R)-aminonitril, diastereomerní přebytek d.e. 98%, byl určen ^H NMR analýzou.

^ΧΗ NMR (CDC1₃):

0,94 (s, 9H, tBu), 2,55 (d, 1H, NH), 2,79 (d, 1H, CHCN),

4,35 (s, 1H, CHPh), 5,34 (pás s, 1H, CONH),

5,90 (pás s, 1H, CONH), 7,10 - 7,38 (m,

Příklad 3

Streckerova reakce s ketonem.

Pr 1 ΓΝ Ir 1 f T K-a T -í ZDA a 3,4-dimethoxyfenylacetonu.

Podle tohoto postupu bylo použito 18,6 gramu (100 mmol) hydrochloridové soli (R)-fenylglycinu ve 150 mililitrech MeOH, načež bylo přidáno 25 mililitrů vody, což bylo provedeno při teplotě 20 až 25 °C, a potom bylo přidáno 16,5 gramu (100 mmol) 30% NaCN ve vodě a 19,3 gramu

5H, Ar).

(100 mmol) 3,4-dimethoxyfenylacetonu. Získaný čirý roztok byl promícháván při teplotě 20 až 25 ^eC. Po 82 hodinách byly vytvořené krystaly zfiltrovány a promyty třemi podíly 15 mililitrů směsi methanolu a vody (objemový poměr 70:30).

Tímto způsobem bylo získáno 21,6 gramu (61,1 mol, výtěžek 61%) aminonitrilu ve formě bílé pevné látky, diastereomerni přebytek byl větší než 98%, stanoveno metodou

NMR.

¹H NMR (CDC1₃):

1,48 (s, 3H, CH₃), 2,60 (s, 1H, NH), 2,81 (s, 2H, CH₂), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 4,47 (s, 1H, CHPh), 6,05 (pás s, 1H, CONH), 6,70 (pás s, 1H, CONH),

6,84 - 6,90 (m, 3H, Ar), 7,26 - 7,38 (m, 5H, Ar).

Příklad 4

Hydrolýza aminonitrilu (R)-fenylglycinamidu a 2,2-dimethyl-propanalu, konverze na diamid.

Podle tohoto postupu bylo k roztoku obsahujícímu 9,4 gramu (38,4 mmolů) aminonitrilu v 50 mililitrech dichlormethanu přidáno při teplotě přibližně -10 °C 56 mililitrů koncentrované kyseliny sírové takovou rychlostí, aby teplota zůstávala v rozmezí od -10 do 0 °C.

V následující fázi byla takto získaná směs promíchávána po tdol?vi ló řioúín ppi TsploXs 20 ϋ.2 25 °C. Tstlcío sinčs byla potom nalita na led, načež byla zneutralizována 25%-ním vodným roztokem NH₃ a extrahována třemi podíly 200 mililitrů ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem horečnatým, produkt byl zfiltrován a po zkoncentrování byl odpařen, čímž bylo získáno 9,5 gramu (R,S)-diamidu (36,1 mmolů, výtěžek 94%) ve formě bílé pevné látky.

• *

9·· ^ΧΗ NMR (CDC1₃):

0,87	(s,	9H,	, tBu)	, 2,46	(pás s, 1H,	NH),
2,53	(pás	s,	, 1H,	CH) , 4	,08 (s, 1H,	CH) ,
6,35	(pás	s,	, 1H,	CONH),	6,40 (pás s	, 2H, CONH₂),
6,51	(pás	s,	, 1H,	CONH),	7,15 - 7,40	(m, 5H, Ar).
Pří	k 1	a	d	5

Hydrogenolýza aminodiamidu (R) -fenylglycinamidu a 2,2dimethylpropanalu: Syntéza (S)-2-amino-3,3-dimethyl-butanamidu.

Podle tohoto postupu bylo 9,0 gramů (36,7 mmol) aminodiamidu rozpuštěno ve 250 mililitrech 96% ethanolu, načež bylo přidáno 0,5 gramu 10% Pd/C. Takto připravená směs byla potom hydrogenována po dobu 20 hodin při 0,2 MPa vodíku a teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Po odstranění Pd/C filtrací na celitu byl takto získaný roztok zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Takto získaná surová reakční směs byla potom přečištěna chromatografickou metodou v koloně (náplň SiO₂, eluční činidlo dichlormethan/methanol v poměru 9:1). Po odpaření organických rozpouštědel bylo získáno 2,2 gramu (výtěžek 46%) (S)-2-amino-3,3-dimethylbutanamidu ve formě pevné látky.

X NMR (CDC1₃):

0,96 (s, 9H, tBu), 1,48 (pás s, 2H, NH₂), 3,07 (s, 1H, CH),

4Q « 1H rnNHl ή sn fnác c 1H ΡΠΝΠίΊ

- , - \ ₍ — > , -- , - - \ r ’ — - - . — —

Příklad 6

Hydrolýza (S)-2-amino-3,3-dimethylbutanamidu: Syntéza (S)-2-amino-3,3-dimethylbutanové kyseliny ((S)-t-leucin).

Podle tohoto postupu byly použity 2,0 gramy (což je 15,4 mmol) (S)-2-amino-3,3-dimethylbutanamidu v 500 • 9 99

9·· mililitrech 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu v rozmezí 20 až 25 °C byla tato směs převedena do kolony Dowex 50Vx8 v formě. Tato kolona byla potom promyta 250 mililitry vody a potom eluována přibližně 400 mililitry 10% vodného roztoku NH^. Po odpaření a usušení bylo získáno 1,7 gramu (výtěžek 86%) (S)-2-amino-3,3-dimethylbutanové kyseliny ((S)-t-leucin).

*Η NMR (D₂0):

1,06 (s, 9H, tBu), 3,44 (s, 1H, CH).

Příklad 7

Syntéza Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a 3,3-dimethyl-2-butanonu.

Podle tohoto postupu bylo k 7,5 gramu (50 mmolů) (R)-fenylglycinamidu postupně přidáno 10,0 gramů (100 mmolů)

3,3-dimethyl-2-butanonu, 40 mililitrů toluenu, 50 mililitrů cyklohexanu a 0,1 gramu (0,53 mmolů) p-toluensulfonové kyseliny. Tato směs byla potom zahřáta za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem (přibližně 90 °C). Vytvořená voda byla potom během reakce zadržena pomocí 4Á sít v Soxhlettově zařízení. Po přibližně 48 hodinách byl takto získaný roztok zkoncentrován odpařením za sníženého tlaku. Takto bylo získáno 11,2 gramu (48,2 mmolů, výtěžek 97%) Schiffovy báze ve formě bílé pevné lá.tky, která, byla potom použita ve formě v jaké byla získána, to znamená bez dalšího vyčištění v následuj ícím stupni.

¹H NMR (DMSO-d₆):

1,15 (s, 9H, t-Bu), 1,75 (s, 3H, Me), 4,85 (s, 1H, α-Η) ,

7,2 - 7,4 (m, 5H-arom).

• fe » » · · · · « · • ··· · fefefefe * fe fe fe «

fe * fe ·

Příklad 8

Redukce Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a 3,3-dimethyl-2-butanonu za použití Pt/C a vodíku.

Podle tohoto postupu bylo použito 11,2 gramu (48,2 mmolů) Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a 3,3-dimethylbutanonu, která byla rozpuštěna ve 100 mililitrech absolutního ethanolu, načež bylo přidáno 0,2 gramu 5% Pt/C. Takto připravená směs byla potom hydrogenována po dobu 5 hodin při 0,5 MPa vodíku a teplotě 20 °C. Po odstranění Pt/C odfiltrováním byl získaný roztok zkoncentrován odpařením za sníženého tlaku. Takto získaný žlutý olej byl potom rozpuštěn ve 100 mililitrech ethylacetátu a promyt dvěma podíly 20 mililitrů vody. Po usušení síranem horečnatým byl získaný roztok zkoncentrován odpařením a potom vykrystalován z 90 mililitrů hexanu. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta dvěma podíly 10 mililitrů hexanu a potom byl získaný produkt usušen na konstantní hmotnost.

Výtěžek: 6,6 gramu (57% vztaženo na (R)-fenylglycinamid). Metodou NMR byl zjištěn pouze jeden stereoisomer (R,S).

¹H NMR (CDC1₃):

0,9 (s, 9H, tBu), 1,0 (d, 3H, Me), 2,35 (q, 1H, CHN),

4.25 fs. 1H. nHÍ. 5 5ή-5 8 (1H ΝΗΊ r \ ι i S r r - - - T ~ \ - 7 --* T ^_ “ ^_ 7 1

7.25 - 7,40 (m, 5H, ar).

Příklad 9

Redukce Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a 3,3-dimethyl-2-butanonu za použití Raneyova niklu a vodíku.

Podle tohoto postupu byly 4,0 gramy (17,2 mmolů)

Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a 3,3-dimethyl-2-butanonu rozpuštěny v 50 mililitrech absolutního ethanolu, načež bylo přidáno 5 gramů Raneyova niklu (předtím promytého třemi podíly 30 mililitry absolutního ethanolu).

V následující fázi byla takto získaná směs hydrogenována vodíku o tlaku 0,1 MPa. Během tohoto intervalu byla monitorována konverze. Konverze se zdála být kompletní po přibližně 7 dnech. Použitý katalyzátor byl odstraněn odfiltrováním a takto získaný filtrát byl zkoncentrován odpařením za sníženého tlaku. Výsledný olej byl potom vykrystalován z hexanu, přičemž tímto způsobem byl připraven amin jako jediný diastereomer.

Výtěžek : 2,6 gramu (64%, vztaženo na (R)-fenylglycin-amid). Hodnoty NMR byly identické jako v příkladu 8.

Příklad 10

Hydrogenolýza aminoamidu získaného postupem v příkladu 8: syntéza hydrochloridové soli (S)-3,3-dlmethyl-butylaminu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 6,6 gramu (28,2 mmol) aminoamidu rozpuštěno ve 100 mililitrech absolutního ethanolu, načež bylo přidáno 0,3 gramu 10% Pd/C. Takto připravená směs byla potom hydrogenována po dobu 20 až hodin vodíkem o tlaku 0,5 MPa a při teplotě 50 “C. Po

Ί <1 -f-íl+ropí PH /Γ nřpc η t hvl V Λ mililitry 37% kyseliny chlorovodíkové. V tomto okamžiku byla hodnota PH této směsi přibližně 3,5. V následující fázi byl tento roztok zkoncentrován odpařením za sníženého tlaku a takto získaný olej byl potom smíchán s 50 mililitry vody. Vodná vrstva byla potom následně extrahována čtyřmi podíly mililitrů ethylacetátu za účelem odstranění fenylacetamidu. Potom byla vodná vrstva zkoncentrována

odpařením a zbývaj ící voda byla odstraněna z tohoto zbytku přidáním dvou podílů 30 mililitrů absolutního ethanolu, načež následovala destilace. Zbytek byl potom vykrystalován z 50 mililitrů ethylacetátu.

Získaná pevná látka byla potom odfiltrována, promyta 10 mililitry ethylacetátu a usušena na konstantní hmotnost.

Tímto způsobem bylo získáno 3,6 gramu (26,2 mmol, výtěžek 93,3%) hydrochloridové soli (S)-3,3-dimethyl-2-butylaminu. Rotace tohoto produktu naznačovala, že byl připraven S-isomer.

Enantiomerní přebytek byl stanoven metodou chirální HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie): e.e (S) = 99%. ¹H NMR (DMSO-dg):

0,95 )s, 9H, tBu), 1,15 (d, 3H, Me), 2,95 (q, 1H, CHN),

8,0 (pás , 3H, NH₃C1).

Příklad 11

Syntéza Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a isobutyraldehydu.

Podle tohoto postupu bylo použito 7,5 gramu (50 mmol) (R)-fenylglycinamidu ve 100 mililitrech dichlormethanu, přičemž k tomuto podílu bylo přidáno 5,4 gramu (50 mmolů) isobutyraldehydu a 0,7 gramu 4Á sít. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě v rozmezí od 20 do 25 ^eC. Po zfiltrování byl získaný roztok zkoncentrován odpařením.

Tímto způsobem bylo získáno 10,8 gramu (45,0 mmol, výtěžek 95%) Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a isobutyraldehydu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃):

1,06 (m, 6H), 2,46 (m, 1H), 4,67 (s, 1H),

5,68 (pás s, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 5H),

7,60 (d, 1H, α-H).

Příklad 12

Allylace Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a isobutyraldehydu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 4,8 gramu (20,0 mmol) Schiffovy báze (R)-fenylglycinamidu a isobutyraldehydu a aktivovaného zinku (2 ekvivalenty) ve 100 mililitrech suchého THF bylo za míchání přidáno 2,4 gramu (20 mmol) allylbromidu, načež nastala exotermická reakce. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 20 až 25 °C, načež bylo přidáno 100 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHC0₃ ve vodě a potom následoval přídavek 100 mililitrů ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva byla potom oddělena a vodná vrstva byla potom znovu extrahována 100 mililitry ethylacetátu. Po usušení za pomoci síranu hořečnatého MgSO^, zfiltrování a zkoncentrování odpařením bylo získáno 4,3 gramu horaoallylaminu (15,4 mmol, výtěžek 77%).

NMR (CDClj):

0,72		7H)	n «s >->·>	(d, 3H)	1 87 ím	οηί o π —·/ > — >	\···»	1H) ,
2,37	(m,	1H) ,	4,25	(s, 1H)	, 5,03 (s,	1H), 5,07	(d,	1H) ,
5,76	(m,	1H) ,	6,02	(pás s,	1H), 7,20	- 7,34 (m,	6H)

Metodou ^H NMR byl odhalen pouze jeden stereoisomer:

(R,R)

Příklad 13

Hydrogenace (R)-fenylglycinamid-(R)-isopropylhomoallyl-aminu.

Homoallylamin (v množství 3,7 gramu, 15,0 mmol), získaný postupem podle příkladu 12, byl rozpuštěn v MeOH (100 mililitrů). Potom byla postupně přidána voda (10 mililitrů), kyselina octová (2,5 mililitru) a Pd(10%)/C (0,6 gramu). Tato směs byla potom protřepávána za tlaku vodíku (206,8 kPa) po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Použitý MeOH byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zředěn vodou (50 mililitrů) a zalkalizován na pH = 10 pomocí 10% vodného roztoku hydroxidu sodného NaOH. Vodná fáze byla potom extrahována dichlormethanem CH2CI2 (tři podíly po 40 mililitrech). Organické fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen na síranu horečnatém MgSO^ a směs byla zfiltrována. Po odpaření dichlormethanu CH2CI2 byl přidán ke zbytku pentan, Fenylacetamid byl odstraněn filtrací. Odpařením pentanu byl získán 2-methyl-3-(R)-aminohexan ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 1,1 gramu, 64%) .

Enantíomerní přebytek byl stanoven metodou chirální HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie): e.e (R) > 98%. ¹H NMR (CDCI3): δ η A / ΜQLI) uuy

4 Π ( τη v»*· »

2,38

2,44 (m, 1H).

Příklad 14

Oxidační ozonolýza (R)-fenylglycinamid-(R)-isopropyl-homoallylaminu.

Homoallylamin (3,14 gramu, 12,8 mmolů) získaný • ♦ · · postupem popsaným v příkladu 12 byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 mililitrů). Potom byl přidán 2,5 M methanolický roztok hydroxidu sodného NaOH (26 mililitrů). Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu -78 ’C a touto reakční směsí byl potom veden ozon po dobu 3 hodin. Zabarvení tohoto roztoku se potom změnilo na světle oranžovou. Potom byla přidána směs vody a diethyletheru a získaná směs byla zahřáta na teplotu místnosti. Organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována diethyletherem. Spojené organické fáze byly potom usušeny za pomoci síranu sodného Na2S04· Odfiltrováním a odpařením rozpouštědla byl získán žlutý olej (surový výtěžek: 2,7 gramu). Tímto způsobem byl získán čirý produkt (1,0 gram, výtěžek 31%) ve formě světle žlutého oleje (surový výtěžek 2,7 gramu). Tento čistý produkt (1,0 gram, výtěžek 31%) byl po po přečištění ve chromatografické koloně ve formě světle žlutého oleje (náplň silikagel, eluční činidlo ethylacetát). ^ΧΗ NMR (CDC1₃):

0,75 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 2,10 - 2,23 (m, 2H),

2,41 - 2,51 (m, 1H), 3,0 (ra, 1H), 3,70 (s, 3H),

4,34 (s, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 5H).

Příklad 15

Ozonolýza následovaná redukcí (R)-fenylglycinamid-(R)-isopropylhomoallylaminu,

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1,49 gramu (6,0 mmol) homoallylaminu získaného postupem popsaným v příkladu 12 v dichlormethanu (90 mililitrů) a methanolu (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C a zpracován ozónem. Průběh reakce byl monitorován TLC metodou (chromatografie v tenké vrstvě) (heptan/ethylacetát v poměru 1/1). Po devíti minutách nebyl zjištěn žádný • « výchozí materiál. Takto získaná směs byla potom vyčištěna dusíkem načež bylo jednorázově přidáno 0,55 gramu borohydridu sodného NaBH^. Teplota této směsi byla potom ponechána upravit na teplotu místnosti, načež bylo přidáno 150 mililitrů vody. Jednotlivé fáze byly odděleny, vodná fáze byla potom extrahována dichlormethanem (dva podíly po 100 mililitrech) a ethylacetátem (50 mililitrů) . Organické fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (50 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen. Výsledná pevné látky byla potom přečištěna chromatografickou metodou v koloně (náplň silikagel, eluční činidlo EtOAc) a tímto způsobem byl získán aminoalkohol ve formě bezbarvé pevné látky (700 miligramů, výtěžek 47%) .

NMR (CDC1₃):

0,75 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) , 1,25 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) ,

2,0 (m, 1H) , 2,6 (·, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,4 (s, 1H),

7,2 - 7,4 (m, 5H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy diastereomerně obohacené sloučeniny obecného vzorce 1:

r₃ ve kterém:

znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,

R2, Rj a R4 se každý navzájem od sebe odlišují, přičemž R2 a R3 znamenají vodík, substituovanou nebo nesubstituovanou (cyklo)alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, cyklickou nebo acyklickou heteroalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu obsahující jeden nebo více atomů N, O nebo S, nebo skupinu (CH2)_nCOORó, ve které n = 0, 1, 2 ....6 a Rg = OH, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkox.ysti.ipina nebo aminoskupina, a

R4 = CN, atom vodíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná allylová skupina, a

Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se enantiomerně obohacený fenylglycinamid obecného vzorce 2:

R-5 η ¹ _R1-_r% ,0

ΝΗ2 νη₂ (2) ve kterém a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s pomocí sloučeniny obecného vzorce 3:

R₂—C(0)— R₃ (3) ve kterém mají R₂ a Rg stejný význam jako bylo uvedeno shora, převede na odpovídající Schiffovu bázi a takto získaná Schiffova báze se potom převede na diastereomerně obohacenou sloučeninu obecného vzorce (1) za pomoci kyanidového zdroje, redukčního činidla nebo allylorganometalické sloučeniny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R₄znamená skupinu CN a získaná nitrilová sloučenina obecného vzorce (1) se oddělí krystalizaci.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R₄ znamená skupinu CN a nitrilová skupina diastereomerně obohacená sloučenina obecného vzorce (1) se v následujícím postupu pTcVcuc na odpovidajií ky;

fc T -i v* » a takto získaná kyselina, amid nebo ester se převede hydrogenolýzou na odpovídající enantiomemě obohacený derivát aminokyseliny obecného vzorce (4):

Rj O I

R:—C—Q

1 ^xRio

NH?

(4) « · • · ·· ve kterém R-^θ znamená skupinu OH, NH2 nebo alkoxy skupinu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 znamená atom vodíku a diastereomerně obohacená sloučenina obecného vzorce (1) se v následujícím postupu převede hydrogenolýzou na enantiomerně obohacenou sloučeninu obecného vzorce (5):

ve kterém R2 a R₃ mají stejný význam jako v nároku 1, s tou výjimkou, že neznamenají atom vodíku.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou allylovou skupinu a diastereomerně obohacená sloučenina obecného vzorce (1) se v následujícím postupu hydrogenuje na enantiomerně obohacenou sloučeninu obecného vzorce (6) :

H₂N R

X r/ ^xr₃ (6) ve kterém:

•1

R4 znamená hydrogenovanou formu substituované nebo nesubstituovaná allylové skupiny, a

R2 a R₃ mají stejný význam jako v nároku 1, s tou výjimkou, že žádný z nich nemá stejný význam jako R^^.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 • · ·9 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou allylovou skupinu a diastereomerně obohacená sloučenina obecného vzorce (1) se v následujícím postupu podrobí oxidaci, při které se skupina —CH - C— převede na skupinu —CO₂R , ve které R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou allylovou skupinu a získaná diastereomerně obohacená sloučenina obecného vzorce (1) se v následujícím postupu podrobí oxidaci, po které následuje redukce, přičemž se skupina převede na skupinu
8. Způsob podle nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že ^R4 znamená allylovou skupinu.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R^, R₂, R^ a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R^, • · « *

R₂, Rj a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora, a R4 znamená skupinu C(RyRg)-CHRgOH nebo C(R^Rg)-CC^R^q , kde Rj, Rg a Rg každý jednotlivě na sobě nezávisle znamenají alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a R^q znamená alkylovou skupinu.
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se -tím, že diastereomerni přebytek je větší než 80%.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že diastereomerni přebytek je větší než 90%.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že diastereomerni přebytek je větší než 98%.