CN101910120B

CN101910120B - 用于制备环丙烷羧酸化合物的方法及用于此的中间体

Info

Publication number: CN101910120B
Application number: CN200880124259.XA
Authority: CN
Inventors: 上川彻; 大下纯; 吉川享志; 河本一郎
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2008-01-10
Filing date: 2008-12-22
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2028-12-22
Also published as: WO2009087941A1; IL225120A; US20100280267A1; IL206433A0; AU2008345851A1; KR20100110863A; JP5526538B2; IL206433A; US8263797B2; IL225119A; AU2008345851B2; JP2009185019A; EP2241551A4; EP2241551A1; CN101910120A; ZA201004364B

Abstract

公开了一种用于制备由式(VI)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，该方法的特征在于：由式(V)表示的化合物与碱金属硼氢化物化合物反应在溶剂存在反应。(式(V)中，R表示具有1至10个碳原子的链状烃基等，并且R1表示可以被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基等)(式(VI)中，R的限定同上)。

Description

用于制备环丙烷羧酸化合物的方法及用于此的中间体

技术领域

本发明涉及用于制备环丙烷羧酸化合物的方法及用于此的中间体。

背景技术

在美国专利公开公布2003/0195119中，公开了由式(VI)表示的环丙烷羧酸化合物可以被用作害虫控制剂及其中间体：

(其中R表示具有1至10个碳原子的链状烃基，所述链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代；具有3至10个碳原子的环状烃基或氢原子)，并且在其中公开了将相应的环丙烷甲醛(cyclopropane carbaldehyde)化合物与膦酸二乙基(1-氰基乙基)酯的反应作为用于制备它的方法。

发明内容

本发明提供：

<1>一种用于制备由式(VI)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

(其中R表示与下面相同的含义)，

所述方法包括：在溶剂存在下，使由式(V)表示的化合物与碱金属硼氢化物化合物反应，

(其中R表示具有1至10个碳原子的链状烃基，该链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基或氢原子，并且

R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或苯基)；

<2>根据<1>所述的方法，其中所述碱金属硼氢化物化合物是硼氢化钠；

<3>根据<1>或<2>所述的方法，其中所述溶剂是选自由醚溶剂、酰胺溶剂、杂芳族溶剂、含硫脂族溶剂、腈溶剂、环状脲溶剂、醇溶剂和酯溶剂组成的组中的至少一种；

<4>根据<1>或<2>所述的方法，其中所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；

<5>根据<1>至<4>中任何一项所述的方法，其中所述由式(V)表示的化合物是通过如下反应得到的化合物：在碱存在下，使由式(II)表示的化合物

(其中R表示与<1>中定义相同的含义)

与由式(III)表示的酰卤化合物反应

(其中R¹表示与<1>中定义相同的含义，并且X表示卤素原子)

或与由式(IV)表示的酸酐反应

(其中R¹表示与<1>中定义相同的含义)；

<6>根据<1>所述的方法，其中所述由式(II)表示的化合物是通过在碱存在下使由式(I)表示的化合物与丙烯腈反应而得到的化合物：

(其中R表示与<1>中定义相同的含义)；

<7>一种由式(II)表示的化合物：

(其中R表示具有1至10个碳原子的链状烃基，该链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基或氢原子)；

<8>根据<7>所述的化合物，其中R是具有1至10个碳原子的链状烃基或被任选取代了的苯基所取代的具有1至10个碳原子的链状烃基；

<9>根据<7>所述的化合物，其中R是甲基或2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄基；

<10>一种由式(V)表示的化合物：

<11>根据<10>所述的化合物，其中R¹是具有1至10个碳原子的链状烃基；

<12>根据<10>所述的化合物，其中R¹是甲基；

<13>根据<10>至<12>中任一项所述的化合物，其中R是具有1至10个碳原子的链状烃基或被任选取代了的苯基所取代的具有1至10个碳原子的链状烃基；

<14>根据<10>至<12>中任一项所述的化合物，其中R是甲基或2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄基；

<15>一种用于制备由式(IX)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

(其中R²表示与下面相同的含义)，

所述方法包括：在溶剂存在下，使由式(Va)表示的化合物与碱金属硼氢化物化合物反应，

(其中R’表示具有1至10个碳原子的链状烃基，该链状烃基任选被选自由卤素原子，具有2至7个碳原子的酰基，任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基，任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基，并且R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或苯基)，从而得到由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物，

(其中R’表示与上面相同的含义)，和

在碱金属氢氧化物存在下，使所得到的由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物与由式(VIII)表示的化合物反应，

R²-OH (VIII)

(其中R²不同于R’并且表示具有1至10个碳原子的链状烃基，该链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基)；

<16>根据<15>所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化锂；

<17>根据<15>或<16>所述的方法，其中所述溶剂是选自由醚溶剂、酰胺溶剂、杂芳族溶剂、含硫脂族溶剂、腈溶剂、环状脲溶剂、醇溶剂和酯溶剂组成的组中的至少一种；

<18>一种用于制备由式(VII)表示的环丙烷羧酸的方法，

(其中R’表示与下面相同的含义)

从而得到由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物，

(其中R’表示具有1至10个碳原子的链状烃基，该链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基，并且

R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或苯基)，和

将所得到的由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物水解；

<19>根据<18>所述的方法，其中所述溶剂是选自由醚溶剂、酰胺溶剂、杂芳族溶剂、含硫脂族溶剂、腈溶剂、环状脲溶剂、醇溶剂和酯溶剂组成的组中的至少一种；

<20>一种用于制备由式(IX)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

(其中R²表示与下面相同的含义)，

所述方法包括：由根据<18>或<19>所述的方法制备由式(VII)表示的环丙烷羧酸，然后在锆化合物存在下，使所得到的由式(VII)表示的环丙烷羧酸与由式(VIII)表示的化合物反应，

R²-OH (VIII)

<21>根据<20>所述的方法，其中所述锆化合物是四卤化锆、二茂锆化合物或烷醇锆；

<22>一种用于制备由式(IXa)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

(其中R³表示与下面相同的含义)，

所述方法包括：在溶剂存在下，使由式(Vb)表示的化合物与碱金属硼氢化物化合物反应，

(其中，R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或表示苯基)

从而得到由式(VIb)表示的环丙烷羧酸化合物

，和

在锆化合物存在下，使所得到的由式(VIb)表示的环丙烷羧酸化合物与由式(VIIIa)表示的化合物反应，

R³-OH (VIIIa)

(其中R³表示具有1至10个碳原子的链状烃基，该链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基)；

<23>根据<22>所述的方法，其中所述锆化合物是四卤化锆、二茂锆化合物或烷醇锆；

<24>根据<22>所述的方法，其中所述溶剂是选自由醚溶剂、酰胺溶剂、杂芳族溶剂、含硫脂族溶剂、腈溶剂、环状脲溶剂、醇溶剂和酯溶剂组成的组中的至少一种；等等。

实施本发明的最佳方式

由式(V)表示的本发明的化合物：

(以下简称为化合物(V))，是新的化合物，在式中，R表示任选被选自由卤素原子、任选取代的具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，

具有3至10个碳原子的环状烃基或氢原子，并且

R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或苯基。

具有1至10个碳原子的链状烃基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、2-丙烯基和炔丙基。

卤素原子的实例包括氟原子、溴原子和氯原子。

任选取代的具有2至7个碳原子的酰基的实例包括未取代的具有2至7个碳原子的酰基，如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基，和被卤素原子取代的具有2至7个碳原子的酰基，如对-溴苯甲酰基。

任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基的实例包括未取代的具有1至7个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基和异丁氧基；以及被苯基取代的具有1至7个碳原子的烷氧基，如苄氧基。

任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基的实例包括未取代的具有1至3个碳原子的烷硫基，如甲硫基和乙硫基。

任选取代的苯基的实例包括苯基；和被选自由卤素原子、具有1至7个碳原子的烷氧基、具有2至7个碳原子的烷氧基烷基、硝基和具有2至10个碳原子的酰基组成的组中的至少一个取代的苯基，如4-溴苄基，4-甲氧基苯基，2，3-二氟苯基，2，3，5-三氟苯基，2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基和蒽醌-2-基。

任选被选自由卤素原子、任选取代的具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代的具有1至10个碳原子的链状烃基的实例包括2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基，苯甲酰甲基，对-溴苯甲酰甲基，甲氧基甲基，甲氧基甲氧基甲基，苄氧基甲基，甲硫基甲基，2-甲硫基乙基，苄基，苯乙基，4-溴苄基，4-甲氧基苄基，2，3-二氟苄基，2，3，5-三氟苄基，2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，双(邻-硝基苯基)甲基和(蒽醌-2-基)甲基。

具有3至10个碳原子的环状烃基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。

在由R表示的这些基团中，优选具有1至10个碳原子的链状烃基或被任选取代了的苯基所取代的具有1至10个碳原子的链状烃基；并且更优选甲基或2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄基。

在上述式(V)中，由R¹表示的任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基包括具有1至10个碳原子的链状烃基，如甲基，乙基，丙基，烯丙基和炔丙基；和被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，如2-氯乙基和2，2，2-三氯乙基。它们中，优选具有1至10个碳原子的链状烃基，并且更优选甲基。

化合物(V)的实例包括3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸丙酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2-丙烯酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基甲酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸苯甲酰甲酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸苄酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸对-硝基苄酯，3-(1-乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸双(邻-硝基苯基)甲酯，3-(1-氯乙酰氧基-2-氰基-2丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(1-三氯乙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(1-丁酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(1-丙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(1-新戊酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(1-苯甲酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(1-丙酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯，3-(1-新戊酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯和3-(1-苯甲酰氧基-2-氰基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯。

由式(VI)表示的环丙烷羧酸化合物(以下简称为化合物(VI))

(其中R表示与上面相同的含义)

可以通过在溶剂存在下，使化合物(V)与碱金属硼氢化物化合物反应制备。

碱金属硼氢化物化合物的实例包括硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钾，三仲丁基硼氢化钾和氰基硼氢化钠；并且优选硼氢化钠。

碱金属硼氢化物化合物的使用量没有限制，只要它是使得在碱金属硼氢化物化合物中与硼原子结合的氢原子的量相对于1mol的化合物(V)为1mol以上的量即可。实际上，在碱金属硼氢化物化合物中与硼原子结合的氢原子的量相对于1mol的化合物(V)为1至20mol。当将具有4个各自与硼原子结合的氢原子的硼氢化钠用作所述的碱金属硼氢化物化合物时，其使用量相对于1mol的化合物(V)实际上为0.3至5mol。当将具有1个与硼原子结合的氢原子的三仲丁基硼氢化钾用作所述的硼氢化物化合物时，其使用量相对于1mol的化合物(V)实际上为1至20mol。

化合物(V)和碱金属硼氢化物化合物的反应(以下简称为还原反应)在溶剂存在下进行。

溶剂的实例包括醚溶剂、酰胺溶剂、杂芳族溶剂、含硫脂族溶剂、腈溶剂、环状脲溶剂、醇溶剂、酯溶剂和芳族烃溶剂。溶剂可以单独使用或作为两种或更多种的混合物形式使用。可以将在还原反应中惰性的另一种溶剂与这些溶剂一起使用。

醚溶剂的实例包括二乙醚，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和2，3-二氢呋喃；酰胺溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；而杂芳族溶剂的实例包括吡啶和吡咯。

含硫脂族溶剂的实例包括二甲亚砜和环丁砜；腈溶剂的实例包括乙腈，丙腈，3-羟基丙腈，氯乙腈和苄腈；而环状脲溶剂的实例包括1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。

醇溶剂的实例包括甲醇，乙醇，2-丙醇和聚乙二醇；而酯溶剂的实例包括乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸丁酯。

芳族烃溶剂的实例包括氯苯。

考虑到化合物(VI)的收率和Z-异构体/E-异构体的比率，优选选自由醚溶剂，酰胺溶剂，杂芳族溶剂，含硫脂族溶剂，腈溶剂，环状脲溶剂，醇溶剂和酯溶剂组成的组中的至少一种溶剂，更优选选自由酰胺溶剂，含硫脂族溶剂，腈溶剂，环状脲溶剂，醇溶剂和酯溶剂组成的组中的至少一种溶剂，并且特别优选选自由酰胺溶剂，含硫脂族溶剂和环状脲溶剂组成的组中的至少一种溶剂。它们中，优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，并且更优选N-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。

在本说明书中，将其中氰基位于与在结合到化合物(VI)的环丙烷环上的碳-碳双键部分中的环丙烷环相同侧上的化合物称作“Z-异构体”。将其中氰基位于与碳-碳双键部分中的环丙烷环相反侧上的化合物称作“E-异构体”。

相对于1重量份的化合物(V)，溶剂的使用量通常是0.5至30重量份。

还原反应通过将溶剂、化合物(V)和碱金属硼氢化物化合物混合而进行。它们的混合顺序没有限制，但是考虑到操作和反应控制，优选将化合物(V)加入到碱金属硼氢化物化合物和溶剂的混合物中。

还原反应的反应温度通常是-50至100℃，优选-20至30℃。还原反应的反应时间通常是5分钟至72小时。

还原反应的进展可以由普通手段如气相色谱法高效液相色谱法证实。

在还原反应完成后，得到含有化合物(VI)的混合物。将混合物进行普通的后处理如中和、萃取或水洗，和普通的分离处理如蒸馏或结晶以取出化合物(VI)。可以将得到化合物(VI)进一步由普通的纯化手段纯化，所述纯化手段如重结晶；萃取纯化；蒸馏；用活性炭、二氧化硅或氧化铝的吸附处理；或色谱法如硅胶柱色谱法。

由此得到的化合物(VI)的实例包括3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸丙酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2-丙烯酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基甲酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸苯甲酰甲酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸苄酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸对-硝基苄酯和双(邻-硝基苯基)甲基。

化合物(V)可以通过如下反应制备：在碱存在下，使由式(II)表示的化合物(以下简称为化合物(II))

(其中R表示与上面相同的含义)

与由式(III)表示的酰卤化合物(以下简称为酰卤化合物(III))反应

(其中R¹表示与上面相同的含义和X表示卤素原子)，或

与由式(IV)表示的酸酐(以下简称为酸酐(IV))反应

(其中R’表示与上面相同的含义)。有时将酰卤化合物(III)和酸酐(IV)统称为“酰化剂”。化合物(II)和酰化剂的反应在以下被称作“酰化反应”。

化合物(II)的实例包括3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸丙酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2-丙烯酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基甲酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸苯甲酰甲酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸苄酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯，3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸对-硝基苄酯和3-(2-氰基-1-羟基-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸双(邻-硝基苯基)甲酯。

式(III)中，由X表示的卤素原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。

酰卤化合物(III)的实例包括乙酰氯，乙酰溴，氯乙酰氯，三氯乙酰氯，丙酰氯，丙酰氟，丁酰氯，新戊酰氯，苯甲酰氯和苯甲酰溴。

酸酐(IV)的实例包括乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐，异丁酸酐，己酸酐，戊酸酐，氯乙酸酐，三氟乙酸酐和苯甲酸酐。

至于这些酰化剂，可以采用商业酰化剂，或通过已知的方法如卤化相应的羧酸的方法和将相应的羧酸脱水的方法制备的酰化剂。

酰化剂的使用量相对于1mol的化合物(II)通常是1至5mol。

碱的实例包括碱性含氮化合物如三乙胺，吡啶，N，N-二乙基苯胺，4- 二甲基氨基吡啶，二异丙基乙胺和四甲基乙二胺；碱金属醇盐如甲醇钠；羧酸盐如乙酸钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；和碱金属碳酸盐如碳酸钾。优选碱性含氮化合物，并且更优选三乙胺，吡啶，N，N-二乙基苯胺，4-二甲基氨基吡啶和二异丙基乙胺。这些碱可以单独使用或以两种或更多种的混合物形式使用。

碱的使用量没有限制并且可以是催化量或相对于化合物(II)是过量的。实际上，使用量相对于1mol的化合物(II)为0.01至3mol。

酰化反应可以在溶剂存在下进行。溶剂的实例包括芳族烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯；脂族烃溶剂如己烷和庚烷；醚溶剂如二乙醚，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷；卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯苯；酮溶剂如甲基异丁基酮；硝基溶剂如硝基甲烷和硝基苯；腈溶剂如乙腈，丙腈和苄腈；和酰胺溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。这些溶剂可以单独使用或以两种或更多种的混合物形式使用。溶剂的使用量相对于1重量份的化合物(II)通常是0.2至20重量份。

酰化反应通过将化合物(II)、酰化剂和碱在需要时的溶剂的存在下进行，并且它们的混合顺序没有限制。

酰化反应的反应温度通常是-20至100℃，优选-5至100℃。酰化反应的反应时间通常是5分钟至72小时。

酰化反应的进展可以由普通手段如气相色谱法或高效液相色谱法证实。

在酰化反应完成后，得到含有化合物(V)的反应混合物。将混合物进行普通的后处理如中和，萃取或水洗，和普通的分离处理如蒸馏或结晶以取出化合物(V)。可以将取出的化合物(V)进一步采用普通的纯化手段纯化，所述普通的纯化手段如重结晶；萃取纯化；蒸馏；用活性炭、二氧化硅或氧化铝的吸附处理；或色谱法如硅胶柱色谱法。可以将取出的化合物(V)用于还原反应，或者可以将纯化的化合物(V)用于还原反应。可以将得到的含有化合物(V)的反应混合物直接用于上述还原反应，或者可以将反应混合物在进行普通的后处理如中和，萃取或水洗之后用于还原反应。

化合物(II)可以通过如下反应制备：在碱存在下，使由式(I)表示的化合物(以下简称为化合物(I))

(其中R表示与上面相同的含义)与丙烯腈反应。化合物(I)和丙烯腈的反应以下称作“偶合反应”。

化合物(I)的实例包括3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸丙酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸2-丙烯酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基甲酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸苯甲酰甲酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸苄酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸对-硝基苄酯和3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸双(邻-硝基苯基)甲酯。

化合物(I)可以由在日本公开专利公布2004-2363和日本公开专利公布2006-89427中所述的已知方法制备。

作为丙烯腈，通常采用商业丙烯腈。

丙烯腈的使用量相对于1mol的化合物(I)通常是0.8至5mol，优选1至3mol。

用于偶合反应的碱的实例包括碱性含氮化合物，如三甲胺，三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂双环十一烯，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，奎宁环，3-羟基奎宁环，中氮茚，四甲基胍，咪唑和1-甲基-咪唑。它们中，优选三甲胺，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。作为碱，通常采用商业碱。

碱的使用量没有限制并且可以是催化量或相对于化合物(I)是过量的。实际上，使用量相对于1mol的化合物(I)为0.1至3mol。

偶合反应可以在溶剂存在下进行。溶剂的实例包括芳族烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯；脂族烃溶剂如己烷和庚烷；醚溶剂如二乙醚，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷；卤代烃溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯苯；酮溶剂如丙酮，甲基异丁基酮和环己酮；酯溶剂如乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸丁酯；硝基溶剂如硝基甲烷和硝基苯；腈溶剂如乙腈，丙腈和苄腈；酰胺溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；醇溶剂如甲醇，乙醇，1-丙醇和2-丙醇；和水。这些溶剂可以单独使用或以两种或更多种的混合物形式使用。

溶剂的使用量相对于1重量份的化合物(I)通常是0.05至3重量份。

偶合反应通过将化合物(I)、丙烯腈和碱在需要时的溶剂的存在下进行，并且它们的混合顺序没有限制。

偶合反应的反应温度通常是-20至100℃，优选-5至100℃。偶合反应的反应时间通常是5分钟至72小时。

偶合反应的进展可以由普通手段如气相色谱法或高效液相色谱法证实。

在偶合反应完成后，得到含有化合物(II)的反应混合物。将混合物进行普通的后处理如中和、萃取或水洗，和普通的分离处理如蒸馏或结晶以取出化合物(II)。可以将取出的化合物(II)进一步由普通的纯化手段纯化，所述普通的纯化手段如重结晶；萃取纯化；蒸馏；用活性炭、二氧化硅或氧化铝的吸附处理；或色谱法如硅胶柱色谱法。可以将取出的化合物(II)用于酰化反应，或者可以将纯化的化合物(II)用于酰化反应。可以将所得到的含有化合物(II)的反应混合物直接用于上述酰化反应，或者可以将反应混合物在进行普通的后处理如中和、萃取或水洗之后用于酰化反应。

在使用由下式(Va)表示的化合物作为化合物(V)的情况下，

(其中R’表示任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基，并且R¹表示与上面相同的含义)，通过进行上述还原反应得到由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物(以下简称为化合物(VIa))

(其中R’表示与上面相同的含义)，然后由式(IX)表示的环丙烷羧酸化合物(以下简称为化合物(IX))

(其中R²表示与下面相同的含义)可以通过如下反应制备：在碱金属氢氧化物存在下，使所得到的化合物(VIa)与由式(VIII)表示的化合物(以下简称为化合物(VIII))反应，

R²-OH (VIII)

(其中R²不同于R’并且表示具有1至10个碳原子的链状烃基，该链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基)。

化合物(VIa)中的R’的实例包括与对于R所述的实例相同的那些。

碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铷，氢氧化铯和氢氧化钫；优选氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾，并且更优选氢氧化锂。作为碱金属氢氧化物，通常采用无水物(anhydride)，并且可以采用水合物如一水合氢氧化锂。

碱金属氢氧化物的使用量没有限制，并且相对于1mol的化合物(VIa)通常是0.001至200mol％，优选0.1至10mol％。

化合物(VIII)中的R²的实例包括与对于R所述的那些实例相同的那些，并且R²是不同于R’的基团。

化合物(VIII)的实例包括2-氯乙醇，2，2，2-三氯乙醇，苯甲酰基甲醇，对-溴苯甲酰基甲醇，甲氧基甲醇，甲氧基甲氧基甲醇，苄氧基甲醇，甲硫基甲醇，2-甲硫基乙醇，苄基醇，苯乙醇，4-溴苄基醇，4-甲氧基苄基醇，2，3-二氟苄基醇，2，3，5-三氟苄基醇，2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄醇，2-硝基苄基醇，4-硝基苄基醇，双(邻-硝基苯基)甲醇和(蒽醌-2-基)甲醇。

化合物(VIII)的使用量没有限制，并且相对于1mol的化合物(VIa)通常是0.5至3mol。需要时，该使用量可以是极大地过量，并且也可以将化合物(VIII)用作溶剂。

化合物(VIa)和化合物(VIII)的反应通常在惰性气体气氛如氩气或氮气气氛下进行。反应可以在常压下，在施加压力的情况下或在减压下进行，优选在常压或减压下进行。该反应是平衡反应，并且优选在通过诸如蒸馏的方法从体系中移出衍生自化合物(VIa)的副产物醇的同时进行。

该反应可以在没有溶剂或有溶剂的情况下进行。溶剂的实例包括卤代烃溶剂如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷；脂族烃溶剂如己烷，庚烷，辛烷和壬烷；芳族烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯和氯苯；和，醚溶剂如二乙醚，甲基叔丁基醚，环戊基甲基醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷。可以在通过使用能够与衍生自化合物(VIa)的副产物醇形成共沸混合物的溶剂将副产物醇以共沸混合物形式从体系中移出的同时，进行该反应。

反应温度没有限制；优选为20至200℃。

在反应完成后，例如，将得到的反应混合物在水或酸性水溶液如硫酸水溶液中洗涤，以通过浓缩取出化合物(IX)。可以将取出的化合物(IX)进一步通过普通的纯化手段如蒸馏、重结晶或柱色谱法纯化。

由式(VII)表示的环丙烷羧酸(以下简称为羧酸(VII))

可以通过将所得到化合物(VIa)水解而制备。

化合物(VIa)的水解反应可以在碱(alkali)或酸存在下进行。碱的实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾。碱的使用量相对于1mol的化合物(VIa)通常为0.5至20mol，优选1至10mol。酸的实例包括无机酸，如硫酸和盐酸。酸的使用量相对于1mol的化合物(VIa)通常为0.5至20mol，优选1至10mol。

对于化合物(VIa)的水解反应，相对于1mol的化合物(VIa)，通常使用1mol以上的水。可以将水用作溶剂。可以使用除水之外的溶剂；溶剂的实例包括醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇和叔丁醇；醚溶剂如四氢呋喃和1，4-二噁烷；酮溶剂如丙酮；硝基溶剂如硝基甲烷；腈溶剂如乙腈；和酰胺溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。溶剂的使用量没有限制；实际上，相对于1重量份的化合物(VIa)为0.1至50重量份，优选0.5至20重量份。

水解反应的反应温度通常是0至100℃，优选20至80℃。反应时间没有限制，并且可以将化合物(VIa)消失时的时间点或化合物(VIa)的减少停止时的时间点认为是反应的终点。在反应完成后，将反应混合物进行普通的后处理如中和，萃取，水洗或浓缩，以取出羧酸(VII)。可以将取出的羧酸(VII)进一步通过普通的纯化手段如重结晶或柱色谱法进行纯化。

化合物(IX)还可以通过在锆化合物存在下，使得到的羧酸(VII)与化合物(VIII)反应制备。

将通常显示出路易斯酸性的锆化合物用作所述的锆化合物，并且优选由式(X)表示的锆化合物

Zr(O)_m(X¹)_n(Y¹)_4-2-m·n (X)

(其中X¹和Y¹各自独立地表示卤素原子，烷氧基，酰氧基，乙酰基丙酮根合(acetylacetonato)，二烷基氨基，环戊二烯基或五甲基环戊二烯基，m表示0或1，并且n表示0，1或2)。

卤素原子的实例包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子；并且烷氧基的实例包括具有1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。酰氧基的实例包括具有2至6个碳原子的酰氧基，如乙酰氧基，并且二烷基氨基的实例包括被两个具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基和甲基乙基氨基。

由式(X)表示的锆化合物的实例包括四卤化锆如四氟化锆，四氯化锆，四溴化锆和四碘化锆；羧酸锆如乙酸锆；乙酰丙酮锆；烷醇锆如乙醇锆，异丙醇锆，丁醇锆和叔丁醇锆；氧卤化锆如氧氯化锆；氨基锆如四(二甲基氨基)锆和四(二乙基氨基)锆；和二茂锆(zirconocene)化合物如二氯化二茂锆，二甲醇二茂锆和二氯化十甲基二茂锆；并且优选四卤化锆，二茂锆化合物和烷醇锆。

作为锆化合物，通常采用商业锆化合物。可以采用无水物或水合物，并且可以采用与具有配合性质的化合物如四氢呋喃和四甲基乙二胺的配合物。

锆化合物的使用量没有限制；实际上，相对于1mol的羧酸(VII)，为0.001至200mol％，优选0.1至10mol％。

化合物(VIII)的使用量没有限制，并且相对于1mol的羧酸(VII)通常是0.5至3mol。该使用量需要时可以是大大过量，并且可以将化合物(VIII)用作溶剂。

羧酸(VII)和化合物(VIII)的反应通常在惰性气体气氛如氩气或氮气气氛下进行。反应可以在常压下，在施加压力的情况下或在减压下进行，优选在常压或减压下进行。优选在通过诸如蒸馏的方法从体系中将水作为副产物移出的同时，进行反应。

该反应可以在没有溶剂或有溶剂的情况下进行。溶剂的实例包括卤代烃溶剂如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷，脂族烃溶剂如己烷，庚烷，辛烷和壬烷，芳族烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯和氯苯，以及醚溶剂如二乙醚，甲基叔丁基醚，环戊基甲基醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷。在通过使用能够与水形成共沸混合物的溶剂从体系中将水以共沸混合物形式移出的同时，进行反应。

反应温度没有限制；通常20至200℃。

在反应完成后，例如，将得到的反应混合物在水或酸性水溶液如硫酸水溶液中洗涤，以通过浓缩取出化合物(IX)。可以将取出的化合物(IX)进一步通过普通的纯化手段如蒸馏、重结晶或柱色谱法进行纯化。

在使用由下式(Vb)表示的化合物作为化合物(V)的情况下，

(其中R¹表示与上面相同的含义)，可以通过进行上述还原反应得到由式(VIb)表示的环丙烷羧酸化合物，

然后使由式(IXa)表示的环丙烷羧酸化合物

(其中R³表示与下面相同的含义)

也可以通过如下反应制备：在锆化合物存在下，使所得到的由式(VIb)表示的环丙烷羧酸化合物与由式(VIIIa)表示的化合物反应，

R³-OH (VIIIa)

(其中R³表示任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、任选取代的具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或表示具有3至10个碳原子的环状烃基)。

由式(VIb)表示的环丙烷羧酸化合物与由式(VIIIa)表示的化合物的反应可以以与羧酸(VII)和化合物(VIII)的上述反应中相同的方式进行。

实施例

下面通过实施例进一步详细地描述本发明，但本发明不限于此。

实施例1

将26.44g的(1R，3R)-3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄酯，8.06g的丙烯腈和7.48g的30重量％三甲胺水溶液混合。将得到的混合物于室温搅拌过夜，然后将9mL的甲醇加入其中。将得到的混合物于室温搅拌13小时。将稀盐酸加入到所得到的反应混合物中，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层在饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水中洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。在通过过滤除去硫酸钠后，将所得到的滤液在减压下浓缩，得到30.5g的浅黄色油状物，其基本上由下式(1)表示的化合物(以下简称为化合物(1))组成。

将11.0g的所得到的油状物由硅胶柱色谱法纯化，得到10.1g的化合物(1)。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.27(s，3/2H)，1.27(s，3/2H)，1.28(s，3/2H)，1.32(s，3/2H)，1.60-1.72(m，2H)，2.06(br.d，1/2H)，2.16(br.d，1/2H)，3.40(s，3/2H)，3.41(s，3/2H)，3.92(br.，1H)，4.59(q，2H)，5.25-26(m，2H)，6.00(d，1/2H)，6.05(d，1H)，6.10(d，1/2H)

实施例2

将19.55g的在实施例1中得到的油状物，3.85g的吡啶，0.42g的4-(二甲基氨基)吡啶和80mL的甲苯混合。将得到的混合物冰冷却，在氮气气氛下向其中滴加4.97g的乙酸酐和20mL的甲苯的混合物。在滴加完成后，将得到的混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。将水和稀盐酸加入到所得到的反应混合物中，并且将混合物搅拌且进行静置，然后分离成有机层和水层。将得到的有机层在饱和盐水中洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在通过过滤除去硫酸钠后，将得到的滤液在减压下浓缩，得到21.5g的浅黄色油状物，其基本上由下式(2)表示的化合物(以下简称为化合物(2)组成。

Figure 91850DEST_PATH_GPA00001178964200031

将5.0g的所得到的油状物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到4.1g的化合物(2)。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.21(s，3/2H)，1.26(s，3/2H)，1.28(s，3H)，1.55(d，1/2H)，1.71(d，1/2H)，1.80(dd，1/2H)，1.89(dd，1/2H)，2.12(s，3/2H)，2.13(s，3/2H)，3.40(s，3/2H)，3.41(s，3/2H)，4.58-4.60(m，2H)，5.00(d，1/2H)，5.11(d，1/2H)，5.22-5.29(m，2H)，5.96(d，1/2H)，6.00(d，1/2H)，6.03(d，1/2H)，6.08(d，1/2H)

实施例3

将0.68g的硼氢化钠，5mL的己烷和30mL的N，N-二甲基甲酰胺混合。将得到的混合物冰冷却，在氮气气氛下向基中滴加10.0g的在实施例2中得到的浅黄色油状物和10mL的N，N二甲基甲酰胺的混合物。将得到的混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。将得到的反应混合物加入到稀盐酸中，混合，之后将混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层在稀盐酸，3重量％碳酸氢钠水溶液和20重量％盐水中洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。在通过过滤除去硫酸钠之后，将得到的滤液在减压下浓缩，得到8.1g的白色晶体，其基本上由下式(3)表示的化合物(以下简称为化合物(3))组成。

当测量晶体的NMR谱时，Z-异构体/E-异构体比率为约8/1。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.21(s，3H，Z+E-异构体)，1.32(s，3H，Z+E-异构体)，1.73(m，1H，Z+E-异构体)，1.96(s，3H，Z+E-异构体)，2.20(m，1/9H，E-异构体)，2.47(m，8/9H，Z-异构体)，3.41(s，3H，Z+E异构体)，4.59(s，2H，Z+E-异构体)，5.26(s，2H，Z+E-异构体)，5.78(m，8/9H，Z-异构体)，6.01(m，1/9H，E-异构体)

实施例4

将31.0g的(1R，3R)-3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯，15.8g的丙烯腈和19.5g的30重量％三甲胺水溶液混合，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。将得到的混合物冰冷却，之后将稀盐酸加入其中，并且混合。将得到的混合物调节至室温，之后将混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。在通过过滤除去硫酸钠后，将得到的滤液在减压下浓缩，得到40.8g的浅黄色油状物，其基本上由下式(4)表示的化合物(以下简称为化合物(4))组成。

将1.02g的所得到的油状物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.96g的化合物(4)。收率为94％。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.27(s，3/2H)，1.28(s，3/2H)，1.28(s，3/2H)，1.33(s，3/2H)，1.61-1.70(m，2H)，2.06(d，1/2H)，2.21(d，1/2H)，3.70(s， 3/2H)，3.70(s，3/2H)，3.89-3.96(m，1H)，6.00(d，1/2H)，6.05(d，1/2H)，6.07(d，1/2H)，6.10(d，1/2H)

实施例5

将39.8g的在实施例4中得到的浅黄色油状物，18.0g的吡啶，1.2g的4-(二甲基氨基)吡啶和200g的甲苯混合。将得到的混合物冰冷却，在氮气气氛下向其中滴加23.3g的乙酸酐。在滴加完成后，将得到的混合物在冰冷却下搅拌1小时。将水和6N盐酸加入到所得到的反应混合物中，并且混合和进行静置，之后分离成有机层和水层。将得到的有机层在2N盐酸，1N-氢氧化钠水溶液和饱和盐水中洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。在通过过滤除去硫酸钠后，将得到的滤液在减压下浓缩，得到40.2g的浅黄色油状物，其基本上由下式(5)表示的化合物(以下简称为化合物(5))组成。

将1.00g的所得到的油状物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.87g的化合物(5)。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.21(s，5/4H)；1.26(s，5/4H)，1.26(s，7/4H)，1.28(s，7/4H)，1.55(d，5/12H)，1.71(d，7/12H)，1.79(dd，7/12H)，1.87(dd，5/12H)，2.13(s，7/4H)，2.14(s，5/4H)，3.70(s，7/4H)，3.70(S，5/4H)，5.01(d，5/12H)，5.12(d，7/12H)，5.97(d，5/12H)，6.00(d，7/12H)，6.03(d，5/12H)，6.08(d，7/12H)

实施例6

将50.9g的化合物(4)，1.6g的4-(二甲基氨基)吡啶和176g的甲苯混合。将得到的混合物冰冷却，在氮气气氛下向其中滴加29.5g的乙酸酐。在滴加完成后，将得到的混合物在冰冷却下搅拌8小时。将得到的反应混合物在1重量％的硫酸水溶液，8重量％的氢氧化钠水溶液和水中依次洗涤，之后在减压下浓缩，得到66.9g的浅黄色油状物，其基本上由化合物(5)组成。当通过气相色谱内标法分析所得到的油状物时，化合物(5)的收率为88％。

实施例7

在氮气气氛下，将0.30g的硼氢化钠一点一点地加入到1.0g的化合物(5)和20mL的甲醇的混合溶液中。将得到的混合物于室温搅拌2小时。进一步将0.15g的硼氢化钠一点一点地加入到其中，并且将得到的混合物于室温搅拌1小时。将水和1N盐酸加入到所得到的反应混合物中，混合，之后混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层在饱和盐水中洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。在通过过滤除去硫酸镁之后，将得到的滤液在减压下浓缩，得到由下式(6)表示的化合物(以下简称为化合物(6))的粗制产物。

当测量所得到的粗制产物的¹H-NMR时，Z-异构体/E-异构体的比率为81/19。粗制产物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.55g的Z-异构体和0.12g的E-异构体。Z-异构体和E-异构体的总收率为87％(Z-异构体/B-异构体比率＝82/18)。

Z-异构体：¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.20(s，3H)，1.32(s，3H)，1.71(d，1H)，1.96(d，3H)，2.45(dd，1H)，3.70(s，3H)，5.80(dd，1H)

E-异构体：¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.22(s，3H)，1.30(s，3H)，173(d，1H)，1，97(d，3H)，2.17(dd，1H)，3.70(s，3H)，6.02(dd，1H)

实施例8

在氮气气氛下，将37mg的硼氢化钠和4mL的乙腈的混合溶液冷却至-5℃。将0.25g的化合物(5)和1mL的乙腈的混合物溶液滴加入至所得到的混合物中。将得到的混合物于-5℃搅拌3小时。将水和1N盐酸加入到所得到的反应混合物中，混合，之后混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层在饱和盐水中洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。在通过过滤除去硫酸镁之后，将得到的滤液在减压下浓缩，得到化合物(6)的粗制产物。当测量所得到的粗制产物的¹H-NMR时，Z-异构体/E-异构体的比率为87/13。粗制产物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.13g的Z-异构体和E-异构体的混合物。收率为72％。

实施例9

除了用N，N-二甲基甲酰胺代替在实施例8中的乙腈之外，通过以与实施例8中相同的方式进行反应以得到化合物(6)的粗制产物。当测量其 ¹H-NMR时，Z-异构体/E-异构体的比率为92/8。所得的粗制产物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.15g的Z-异构体和E-异构体的混合物。收率为78％。

实施例10

在氮气气氛下，将0.38g的化合物(5)和1.16g的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合溶液冷却至0℃。将58mg的硼氢化钠一点一点地加入到所得到的混合物，并且在相同的温度搅拌。将水和6N盐酸加入到所得到的反应混合物中，并且洗涤混合物。将得到的有机层在减压下浓缩，得到化合物(6)的粗制产物。当由气相色谱面积百分比法分析所得到的粗制产物时，Z-异构体/E-异构体的比率为92/8。当由气相色谱内标法分析粗制产物时，Z-异构体和E-异构体的总收率为88％。

实施例11至20

除了用表1所示的溶剂代替在实施例10中的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮之外，通过以与实施例10相同的方式进行反应以获得化合物(6)的粗制产物。结果示于表1中。在该表中，收率是Z-异构体和E-异构体的总收率。

[表1]

实施例21

在氮气气氛下，将1.91g的硼氢化钠，41.0g的N-甲基-2-吡咯烷酮和6.8g的庚烷的混合溶液冷却至0℃，向其中滴加20.0g的化合物(5)和20.5g的N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液，并且在相同的温度搅拌1小时。之后，将反应混合物滴加到3重量％盐酸水溶液中，之后将得到的混合物用23重量％氢氧化钠水溶液中和，并且用庚烷萃取。将得到的有机层相继在3重量％碳酸氢钠水溶液和水中洗涤，并且在减压下浓缩，由此得到化合物(6)的粗制产物。当由气相色谱面积百分比法分析此粗制产物时，Z-异构体/E-异构体比率为92/8。当由气相色谱内标法分析粗制产物时，Z-异构体和E-异构体的总量为13.5g，并且Z-异构体和E-异构体的总收率为90％。

实施例22

将2.0g的化合物(4)，0.83g的吡啶和20mL的四氢呋喃混合。将得到的混合物冰冷却，在氮气气氛下向其中滴加1.27g的新戊酰氯。在滴加完成后，将得到的混合物在冰冷却下搅拌约3小时。将0.76g的吡啶和1.15g的新戊酰氯加入到所得到的混合物中，将其进一步在冰冷却下搅拌约4 小时。将水加入到所得到的反应混合物中，混合并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层在稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水中洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。在通过过滤除去硫酸钠后，将得到的滤液在减压下浓缩。得到的剩余物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.76g的由下式(5-2)表示的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.19-1，29(m，15H)，1.59-1.68(m，1H)，1.77(dd，5/6H)，1，88(dd，1/6H)，3.67(s，5/2H)，3.70(s，1/2H)，4.98(d，1/6H)，5.15(d，5/6H)，5.95(d，1/6H)，5.98(d，5/6H)，6.02(d，1/6H)，6.07(d，5/6H)

实施例23

以与实施例22中相同的方式得到1.63g的由下式(5-3)表示的化合物，不同之处在于在实施例22中的1.27g的新戊酰氯和1.15g的新戊酰氯分别用1.48g的苯甲酰氯和1.34g的苯甲酰氯代替。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.24(s，1H)，1.28(s，1H)，1.30(s，2H)，1.35(s，2H)，1.66(d，1/3H)，1.88(d，2/3H)，1.95(dd，2/3H)，2.03(dd，1/3H)，3.66(s，2H)，3.72(s，1H)，5.28(d，1/2H)，5.39(d，2/3H)，6.05(d，1/3H)，6.06(d，1/3H)，6.09(d，2/3H)，6.12(d，2/3H)，7.45-7.51(m，2H)，7.58-7.63(m，1H)，8.06-8.10(m，2H)

实施例24

9.13g的2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基-苄醇，7.50g的化合物(6)，74mg 的甲醇锂和74mL的庚烷。将得到的混合物回流9小时，与此同时通过与庚烷的共沸从体系中移出副产物甲醇。在回流过程中，将20mL的庚烷加入到体系中。从体系中移出的甲醇和庚烷的混合物的量为50mL。将得到的反应混合物冷却至室温，之后将甲苯和盐水加入其中，混合并且将混合物分离。将得到的有机层在饱和盐水中洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在通过过滤除去硫酸钠后，将得到的滤液在减压下浓缩。所得到的剩余物用硅胶柱色谱法纯化，得到14.2g的化合物(3)。

实施例25

将19.3g的化合物(6)，6.0g的氢氧化钠，20mL的水和180mL的甲醇混合。将得到的混合物回流1小时。将得到的反应混合物冷却至室温，之后在减压下蒸馏出甲醇。将250mL的水加入到所得到的剩余物中，并且将所得到的混合物冰冷却。将混合物通过向其中加入浓盐酸而使其具有1以下的pH，之后混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用硫酸镁干燥。在通过过滤除去硫酸镁之后，将得到的滤液在减压下浓缩，得到16.9g的由下式(7)表示的化合物(以下简称为化合物(7))。作为¹H-NMR测量的结果，产物的Z-异构体/E-异构体的比率为约8/1。

¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ(ppm)：1.23(s，8/3H)，1.24(s，1/3H)，1.34(s，1/3H)，1.36(s，8/3H)，1.72(d，8/9H)，1.74(d，1/9H)，1.97(d，8/9H)，1.97(d，1/9H)，2.20(dd，1/9H)，2.48(dd，8/9H)，5.82(dq，8/9H)，6.03(dq，1/9H)

实施例26

将2.24g的2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基-苄醇，70mg的氯化锆和20mL的二甲苯混合。将得到的混合物回流约10分钟，之后蒸馏出10mL的二甲苯。将得到的混合物冷却至80℃，之后加入1.97g的在实施例25中得到的化合物(7)。将得到的混合物在二甲苯回流温度搅拌7小时。所述操作在通过与二甲苯的共沸而从体系中移出副产物水的同时进行。将得到的混合物冷却至室温，然后在5重量％硫酸水溶液中洗涤两次。将得到的溶液在减压下浓缩，并且所得到的剩余物用由硅胶柱色谱法纯化，得到3.46g的化合物(3)。作为¹H-NMR测量的结果，产物的Z-异构体/E-异构体比率为约8/1。

实施例27

将8.0g的2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基-苄醇，0.3g的70重量％四异丙醇锆/2-丙醇溶液和55g的二甲苯混合。将得到的混合物加热至回流，之后移出39g的蒸馏物。将得到的混合物冷却至80℃，之后加入7.4g的化合物(7)(Z-异构体/E-异构体比率＝96/4)。将得到的混合物于二甲苯回流温度搅拌13小时。所述操作在通过与二甲苯的共沸而从体系中移出副产物水的同时进行。将得到的混合物冷却至室温，之后加入13g的二甲苯。将得到的混合物在5重量％硫酸，5重量％氢氧化钠水溶液和水中洗涤，之后在减压下浓缩，得到13.4g的化合物(3)。当由气相色谱面积百分比法分析该化合物时，Z-异构体/E-异构体的比率为95/5。

实施例28

除了用氯苯代替实施例10中的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮之外，通过以与实施例10中相同的方法进行反应，以得到化合物(6)的粗制产物。Z-异构体/E-异构体比率为65/35，并且Z-异构体和E-异构体的总收率为27％。

工业适用性

由式(V)表示的本发明化合物是一种新的化合物，并且可以用作害虫控制剂及其中间体的由式(VI)表示的环丙烷羧酸化合物可以以有利的收率通过由式(V)表示的化合物与碱金属硼氢化物化合物的反应制备。

Claims

1.一种用于制备由式(VI)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

其中R表示与下面相同的含义，

所述方法包括：在溶剂存在下，使由式(V)表示的化合物与硼氢化钠反应，

其中R表示具有1至10个碳原子的链状烃基，所述链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，

具有3至10个碳原子的环状烃基或氢原子，

其中，R表示的具有1至10个碳原子的链状烃基是甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，2-丙烯基或炔丙基，

任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基是未取代的具有1至7个碳原子的烷氧基，或被苯基取代的具有1至7个碳原子的烷氧基，

任选取代的苯基是苯基或被选自由卤素原子、具有1至7个碳原子的烷氧基、具有2至7个碳原子的烷氧基烷基、硝基和具有2至10个碳原子的酰基组成的组中的至少一个取代的苯基，

具有3至10个碳原子的环状烃基是环丙基、环戊基或环己基，并且

R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或

苯基，

其中由R¹表示的任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基是甲基，乙基，丙基，烯丙基，炔丙基，2-氯乙基或2，2，2-三氯乙基，

其中所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述由式(V)表示的化合物是通过如下反应得到的化合物：在碱存在下，由式(II)表示的化合物

其中R表示与权利要求1中定义相同的含义，

与由式(III)表示的酰卤化合物的反应

其中R¹表示与权利要求1中定义相同的含义，并且X表示卤素原子，

或与由式(IV)表示的酸酐的反应

其中R¹表示与权利要求1中定义相同的含义。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述由式(II)表示的化合物是通过由式(I)表示的化合物与丙烯腈在碱存在下反应而得到的化合物：

其中R表示与权利要求1中定义相同的含义。

4.一种用于制备由式(IX)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

其中R²表示与下面相同的含义，

所述方法包括：在溶剂存在下，使由式(Va)表示的化合物与硼氢化钠反应，

其中R’表示具有1至10个碳原子的链状烃基，所述链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或

具有3至10个碳原子的环状烃基，

其中，R’表示的具有1至10个碳原子的链状烃基是甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，2-丙烯基或炔丙基，

苯基，

从而得到由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物，

其中R’表示与上面相同的含义，和

在碱金属氢氧化物存在下，使所得到的由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物与由式(VIll)表示的化合物反应，

R²-OH (VIII)，

其中R²不同于R’并且表示具有1至10个碳原子的链状烃基，所述链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或

具有3至10个碳原子的环状烃基，

其中，R²表示的具有1至10个碳原子的链状烃基是甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，2-丙烯基或炔丙基，

具有3至10个碳原子的环状烃基是环丙基、环戊基或环己基，

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化锂。

6.一种用于制备由式(VII)表示的环丙烷羧酸的方法，

其中R’表示与下面相同的含义，

从而得到由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物，

具有3至10个碳原子的环状烃基，

R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或苯基，

其中由R¹表示的任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基是甲基，乙基，丙基，烯丙基，炔丙基，2-氯乙基或2，2，2-三氯乙基，和

将所得到的由式(VIa)表示的环丙烷羧酸化合物水解，

7.一种用于制备由式(IX)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

其中R²表示与下面相同的含义，

所述方法包括：由根据权利要求6所述的方法制备由式(VII)表示的环丙烷羧酸，然后在锆化合物存在下，使所得到的由式(VII)表示的环丙烷羧酸与由式(VIII)表示的化合物反应，

R²-OH (VIII)，

具有3至10个碳原子的环状烃基，

具有3至10个碳原子的环状烃基是环丙基、环戊基或环己基。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述锆化合物是四卤化锆、二茂锆化合物或烷醇锆。

9.一种用于制备由式(IXa)表示的环丙烷羧酸化合物的方法，

其中R³表示与下面相同的含义，

所述方法包括：在溶剂存在下，使由式(Vb)表示的化合物与硼氢化钠反应，

其中R¹表示任选被卤素原子取代的具有1至10个碳原子的链状烃基，或

苯基，

从而得到由式(VIb)表示的环丙烷羧酸化合物

，和

R³-OH (VIIIa)，

其中R³表示具有1至10个碳原子的链状烃基，所述链状烃基任选被选自由卤素原子、具有2至7个碳原子的酰基、任选取代的具有1至7个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷硫基和任选取代的苯基组成的组中的至少一个基团取代，或

具有3至10个碳原子的环状烃基，，

其中，R³表示的具有1至10个碳原子的链状烃基是甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，2-丙烯基或炔丙基，

具有3至10个碳原子的环状烃基是环丙基、环戊基或环己基，

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述锆化合物是四卤化锆、二茂锆化合物或烷醇锆。