CN102365264B

CN102365264B - 3-（2-氰基-1-丙烯基）-2,2-二甲基环丙烷羧酸或其盐的制造方法

Info

Publication number: CN102365264B
Application number: CN201080014786.2A
Authority: CN
Inventors: 上川彻; 大下纯; 河本一郎; 吉川享志
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2009-04-06
Filing date: 2010-04-05
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2030-04-05
Also published as: TW201041832A; EP2418197A4; US8461370B2; WO2010117072A1; EP2418197A1; US20120016150A1; JP5617317B2; JP2010260854A; IL214929A0; CN102365264A; KR20120041161A; EP2418197B1

Abstract

本发明提供一种3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐的制造方法，在碱的存在下，使3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应。

Description

3-(2-氰基-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸或其盐的制造方法

技术领域

本发明涉及3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐的制造方法。

背景技术

3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐可以通过相应的酯的水解得到。作为该3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制造方法，例如已知有4-甲氧基甲基-2，3，5，6-四氟苄基-3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯和2，2-二乙基环(1-氰基乙基)膦酸酯的反应(所谓的Horner-Wadsworth-Emmons反应)(例如，日本国专利公开2004-2363号公报)。

发明内容

本发明涉及3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐的新制造方法。

即，本申请涉及以下的发明。

[1]一种3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐的制造方法，在碱的存在下，使3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应。

[2]如[1]所述的制造方法，其中，碱为强碱。

[3]如[1]所述的制造方法，其中，碱是选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物、四烷基氢氧化铵、碱金属醇盐和磷腈化合物中的至少1种的碱。

[4]如[1]所述的制造方法，其中，碱是选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物和四烷基氢氧化铵中的至少1种的碱。

[5]如[1]所述的制造方法，其中，碱是碱金属氢氧化物或碱土类金属氢氧化物。

[6]如[1]所述的制造方法，其中，碱是氢氧化钾或氢氧化铯。

[7]如[1]～[6]中的任一项所述的制造方法，在溶剂的存在下，使3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应。

[8]如[7]所述的制造方法，其中，溶剂是醚溶剂或亚砜溶剂。

[9]如[7]所述的制造方法，其中，溶剂是四氢呋喃或二甲亚砜。

[10]一种式(4)所表示的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的制造方法，其包括

第1工序：在碱的存在下，使3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应，以及

第2工序：在锆化合物的存在下，使由上述第1工序得到的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐、与式(2)所表示的单羟基化合物反应的，

R²-OH (2)

(式(2)中，R²表示可以具有选自下述组A中的1种以上的取代基的碳数1～10的链式烃基或碳数3～10的环式烃基。

组A：卤原子、碳数2～7的酰基、可以具有取代基的碳数1～7的烷氧基、碳数1～3的烷硫基、可以具有取代基的碳数6～10的芳基。)

(式(4)中，R²表示与上述相同的含义。)。

具体实施方式

以下，详细地说明本发明。

在本说明书中，3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯(以下，将该化合物称为“酯化合物”。)是由在3位具有甲酰基、在2位具有2个甲基，在1位具有含酯键(-COO-)的取代基的环丙烷环构成。

酯化合物例如可以通过日本国专利公开2006-89427号公报等所述的公知的方法得到。

酯化合物中是其环丙烷环上的含酯键的基团和甲酰基，可以是彼此在环丙烷平面的同侧(顺式体)，也可以是在相反侧(反式体)，优选为反式体。酯化合物优选绝对构型为(1R，3R)体。

作为酯化合物，例如，可举出式I所示的化合物。

式I中，R表示可以被取代的烃基。R通常表示可以被选自下述组A中的1种以上的基团所取代的碳数1～10的链式烃基或碳数3～10的环式烃基。

组A：卤原子、碳数2～7的酰基、可以被取代的碳数1～7的烷氧基、可以被取代的碳数1～3的烷硫基、和可以被取代的碳数6～10的芳基。

作为上述卤原子，可举出氟、氯、溴、碘等。

作为上述碳数2～7的酰基，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基等。

作为上述可以被取代的碳数1～7的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基等碳数1～7的烷氧基；甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基等被烷氧基取代的碳数1～7的烷氧基；苄氧基等被苄基取代的碳数1～7的烷氧基；等。

作为上述可以被取代的碳数1～3的烷硫基，可举出甲硫基、乙硫基等。

作为上述可以被取代的碳数6～10的芳基、苯基；萘基；4-溴苯基、 2，3-二氟苯基、2，3，5-三氟苄基等的卤素取代苯基；4-甲氧基苯基等被碳数1～5的烷氧基所取代的苯基；2-硝基苯基、4-硝基苯基等硝基取代苯基；2-(9，10-二氧杂)蒽基等可以被取代的蒽基；

作为碳数1～10的链式烃基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基等碳数1～10的烷基；烯丙基等的碳数3～10的烯基；炔丙基等的碳数3～10的炔属基。

作为被卤原子取代的碳数1～10的链式烃基，可举出2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基等。

作为被上述的酰基取代的碳数1～10的链式烃基，可举出苯甲酰甲基，对溴苯甲酰甲基等。

作为被上述的烷氧基所取代的碳数1～10的链式烃基，可举出甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、苄氧基甲基等。

作为被上述的烷硫基取代的碳数1～10的链式烃基，可举出甲硫基甲基，2-甲硫基乙基等。

作为被上述的芳基所取代的碳数1～10的链式烃基，可举出苄基、苯乙基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基、2，3-二氟苄基、2，3，5-三氟苄基、2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、双(o-硝基苯基)甲基、9，10-二氧杂-2-蒽基甲基等。

作为碳数3～10的环式烃基，可举出环丙基、环戊基、环己基等碳数3～10的环烷基、苯基、萘基等碳数6～10的芳基。

作为上述R，优选碳数1～10的链式烃基，更优选碳数1～4的链式烃基，进一步优选碳数1～4的烷基。

作为上述酯化合物，例如可举出3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C1～C10烷基)酯；3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C1～C10卤代烷基)酯；3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C2～C10烷氧基烷基)酯；3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C3～C10烯丙基)酯；3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C6～C10芳基)酯；等。

作为上述酯化合物的具体例，可举出3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸丙酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸丁酯等3-甲酰基-2，2- 二甲基环丙烷羧酸(C1～C4烷基)酯；

3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸氟甲酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸氟乙酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸氟丙酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸氟丁酯等3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C1～C10卤代烷基)酯；

3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基甲酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基乙酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基丙酯、3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲氧基丁酯等3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C2～C10烷氧基烷基)酯；

3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸苯酯等3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸(C6～C10芳基)酯；等。

本说明书中，C1～C10、C2～C10、C3～C10、C1～C4和C6～C10分别表示碳数1～10、碳数2～10、碳数3～10、碳数1～4和碳数6～10。

丙腈可以使用市售品。相对于酯化合物1摩尔丙腈的使用量通常为0.8摩尔以上即可。丙腈可以兼作溶剂而过量使用，但优选相对于酯化合物1摩尔，在0.8～30摩尔，更优选在1～3摩尔的范围使用。

碱可以是无机碱也可以是有机碱。

作为上述碱，优选强碱。

在本发明中，碱更优选为选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物、四烷基氢氧化铵、碱金属醇盐和磷腈化合物中的至少1种的碱。

作为碱金属氢氧化物，例如，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯等。

作为碱土类金属氢氧化物，例如，可举出氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等。

作为过渡金属氢氧化物，例如可举出氢氧化铁(III)、氢氧化铬(III)、氢氧化镍(II)、氢氧化铜(II)等。

作为四烷基氢氧化铵，例如，可举出四甲基氢氧化铵，四乙基氢氧化铵等，烷基部分为碳数1～4的四烷基氢氧化铵。

作为碱金属醇盐，可举出例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等醇盐部分为碳数1～4的碱金属醇盐。

作为磷腈化合物，例如可举出1，1，1，3，3，3-六(二甲基氨基)二磷腈氟化鎓、六(1H，1H，3H-全氟丙氧基)磷腈、1-叔丁基-4，4，4-三(二甲基氨基)-2，2-双[三(二甲基氨基)-正膦亚基(phosph-oranylidene)氨基]-2Λ，4Λ-桥连二(磷腈)等。

作为该碱，更优选为选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物和四烷基氢氧化铵中的至少1种的碱，进一步优选为碱金属氢氧化物或碱土类金属氢氧化物，特别优选为碱金属氢氧化物。其中，尤其优选氢氧化钾或氢氧化铯。

作为这些碱，可使用市售品。相对于酯化合物1摩尔，碱的使用量通常为1～3摩尔，优选为1.5～2.5摩尔的范围。

本发明中的反应通常在溶剂的存在下实施。作为该溶剂，只要对所用的碱显示溶解性的溶剂就没有特别限制，可以是非质子性溶剂，也可以是质子性溶剂。作为非质子性溶剂，例如可举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；己烷、庚烷等的脂肪族烃溶剂；乙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷等的醚溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等卤代烃溶剂；硝基苯等的硝基溶剂；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺溶剂；二甲亚砜等亚砜溶剂；等。作为质子性溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇溶剂、水等。这些溶剂可以单独使用，也可以使用2种以上。作为环状醚溶剂，优选碳数4～8的环状醚。烷基亚砜溶剂优选具有碳数1～4的烷基。

作为上述溶剂，优选非质子性溶剂，更优选为醚溶剂或亚砜溶剂，进一步优选为环状醚溶剂或烷基亚砜溶剂，特别优选为四氢呋喃或二甲亚砜。其中，特别优选二甲亚砜。溶剂的使用量相对于酯化合物1重量份，通常为0.5～20重量份的范围。

本发明中的反应根据需要在溶剂的存在下，通过将酯化合物、丙腈和碱混合来实施，它们的混合顺序没有特别限制。

反应温度通常为-20～150℃，优选为-5～100℃的范围。

反应时间通常为5分钟～72时间的范围。反应的进行可以通过气相色谱、高效液体色谱等通常的手段进行确认。

反应结束后的反应混合物中，含有3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐。得到的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸通常与所用的碱形成盐。将该盐中和可以得到该羧酸。

作为3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的盐，可举出与所用的碱相应的碱金属盐、碱土类金属盐、四烷基铵盐、磷腈鎓盐等盐。通过对该反应混合物实施中和、水洗、萃取、浓缩等通常的后处理，可以分离得到3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐。

分离的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐可以进一步通过重结晶；萃取；蒸馏；使用活性炭、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理；硅胶柱色谱等色谱法；等通常的精制处理进行精制。

这样得到的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐中的羧基和2-氰基-1-丙烯基的立体构型通常分别保持所用的酯化合物中的甲酰基和含酯键(-COO-)的基团的立体构型。即，若使用(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯，则通常得到(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐。进而，3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐通常为Z体和E体的混合物。这里，Z体是表示氰基和环丙烷环彼此相对于双键处于同侧的结构，E体是表示氰基和环丙烷环彼此相对于双键处于相反侧的结构。

3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐(以下，有时总称为羧酸(1))可以供于之后的酯化反应。

作为进行上述酯化反应的方法，可举出

(a)将羧酸(1)和单羟基化合物进行脱水缩合的方法，

(b)用卤化剂将羧酸(1)转化为酰卤化物，在碱催化剂的存在下，使得到的酰卤化物与单羟基化合物反应的方法，

(c)依照(a)或(b)的方法将羧酸(1)制成碳数1～4的单羟基化合物的酯化物，再进行得到的酯化物的酯交换的方法，等。

在上述(a)的方法中，脱水缩合可通过公知的方法进行，可以使用催化剂进行。

在上述(b)的方法中，作为卤化剂，可举出二氯亚砜、五氯化磷等。作为碱催化剂可举出吡啶等。

在上述(c)的方法中，酯交换可以利用公知的方法进行。作为该方法，例如，可举出在甲醇锂等锂化合物的存在下，使具有所需的烃基的单羟基化合物和酯化合物反应的方法。

作为进行酯化反应的方法，优选(a)的方法。上述(a)的方法优选在催化剂的存在下进行，更优选在锆化合物的存在下进行。

在上述的各酯化反应中，作为单羟基化合物，可举出式(2)

R²-OH (2)

(式中，R²表示可以具有选自上述的组A中的1种以上的取代基的碳数1～10的链式烃基或碳数3～10的环式烃基。)等。

作为R²的具体例，可举出与上述的R相同的例子。

R²为可以具有取代基的碳数1～10的链式烃基时，作为单羟基化合物，例如，可举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、新戊醇、戊醇、正己醇、正辛醇、正癸醇等碳数1～10的烷醇；2-呋喃基甲醇、3-呋喃基甲醇、(5-苯氧基-3-呋喃基)甲醇、(5-苄基-3-呋喃基)甲烷-1-醇、{5-(二氟甲基)-3-呋喃基}甲烷-1-醇、5-炔丙基糠醇、(5-甲基异噁唑-3-基)甲烷-1-醇、1-{2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基}丙-2-炔-1-醇、1-{2-(三氟甲氧基)-1，3-噻唑-4-基}丙-2-炔-1-醇、1-{1-丙-2-炔基-5-(三氟甲基)吡咯-3-基)丙-2-炔-1-醇、(1-丙-2-炔基吡咯-3-基)甲烷-1-醇、3-(羟基甲基)-1-丙炔基-咪唑烷-2，4-二酮、4-羟基-3-甲基-2-(2-丙烯基)-2-环戊烯-1-酮、4-羟基-3-甲基-2-(2-丙炔基)-2-环戊烯-1-酮、2-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢异吲哚-1，3-二酮、{1-(2-丙炔基)吡咯-3-基}甲烷-1-醇、5-(羟基甲基)-4-甲基-(2-丙炔基)-1，3-噻唑啉-2-酮、4-甲基庚-4-烯-1-炔-3-醇等被杂环所取代的碳数1～10的烷基醇；氯甲醇、二氯甲醇、三氯甲醇、溴甲醇、二溴甲醇、三溴甲醇、氟甲醇、二氟甲醇、三氟甲醇、氟乙醇、二氟乙醇、三氟乙醇、四氟乙醇、五氟乙醇、3，3-二溴-2-丙烯-1-醇、全氟丙醇、六氟异丙醇、全氟丁醇、全氟戊醇、全氟己醇、全氟辛醇、全氟癸醇等碳数1～10卤代烷基醇；{1-(2-丙炔基)-5-(三氟甲基)-4-吡唑基}甲烷-1-醇、1-{1-(2-丙炔基)-5-(三氟甲基)吡咯-3-基}丙-2-炔-1-醇、1-{2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4- 基}丙-2-炔-1-醇、1-{2-(三氟甲氧基)-1，3-噻唑-4-基}丙-2-炔-1-醇、4-氟庚-4-烯-1-炔-3-醇等被杂环所取代的碳数1～10的卤代烷基醇。

R²为可以具有取代基的碳数3～10的环式烃基时，作为单羟基化合物，例如可举出苄基醇、2-甲基-3-苯基苄基醇、2，3，5，6-四氟苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-甲基苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-甲氧基苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-烯丙基苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-炔丙基苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-(甲硫基甲基)苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-(二氟甲基)苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-(二氟甲氧基)苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-(2，2，2-三氟乙酰氧基)甲基苄基醇、4-(三氟甲基)苄基醇、2，3，4，5-四氟-6-甲基苄基醇、3-苯基苄基醇、2，6-二氯苄基醇、3-苯氧基苄基醇、(2-甲基苯基)甲醇、(3-甲基苯基)甲醇、(4-甲基苯基)甲醇、(2，3-二甲基苯基)甲醇、(2，4-二甲基苯基)甲醇、(2，5-二甲基苯基)甲醇、(2，6-二甲基苯基)甲醇、(3，4-二甲基苯基)甲醇、(2，3，4-三甲基苯基)甲醇、(2，3，5-三甲基苯基)甲醇、(2，3，6-三甲基苯基)甲醇、(3，4，5-三甲基苯基)甲醇、(2，4，6-三甲基苯基)甲醇、(2，3，4，5-四甲基苯基)甲醇、(2，3，4，6-四甲基苯基)甲醇、(2，3，5，6-四甲基苯基)甲醇、(五甲基苯基)甲醇、(乙基苯基)甲醇、(丙基苯基)甲醇、(异丙基苯基)甲醇、(丁基苯基)甲醇、(仲丁基苯基)甲醇、(叔丁基苯基)甲醇、(戊基苯基)甲醇、(新戊基苯基)甲醇、(己基苯基)甲醇、(辛基苯基)甲醇、(癸基苯基)甲醇、(十二烷基苯基)甲醇、(十四烷基苯基)甲醇等的可以被取代的苄基醇；2-羟基-2-(3-苯氧基苯基)乙腈，2-羟基-2-{4-(甲氧基甲基)苯基}乙腈，2-{3-(4-氯苯氧基)苯基}-2-羟基乙腈，2-(4-氨基-2，3，5，6-四氟苯基)-2-羟基乙腈，2-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-羟基乙腈萘基甲醇、蒽基甲醇、1-苯基乙醇、1-(1-萘基)乙醇、1-(2-萘基)乙醇、4-丙-2-炔基苯基)甲烷-1-醇、3-丙-2-炔基苯基)甲烷-1-醇、(1-丙-2-炔基-2-甲基吲哚-3-基)甲烷-1-醇、{1-丙-2-炔基-2-(三氟甲基)吲哚-3-基}甲烷-1-醇、4-丙-2-烯基茚-1-醇、4-苯基茚-2-醇、4-(2-噻吩基)茚-2-醇、(2，3，6-三氟-4-吡啶基)甲烷-1-醇和在上述卤代芳烷基醇中将卤原子任意变更为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等而成的烷氧基芳烷基醇，以及氰基芳烷基醇、硝基芳烷基醇、苯酚、1-萘酚、2-萘酚、4-丙-2-炔基苯酚、3-丙-2-炔基苯酚、4-羟基苯乙酮、4-羟基苯甲醛和它们的芳香环被烷基、烷氧基或者卤原子等所取代的物质等。

作为优选的单羟基化合物，例如可举出伯醇、苄基醇，更优选可以被取代的碳数1～10的伯醇，可以被取代的苄基醇，进一步优选可以被卤素，烷氧基，烷基，烯丙基或链烯基取代的苄基醇，特别优选可举出2，3，5，6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-甲基苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-烯丙基苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-炔丙基苄基醇、2，3，5，6-四氟-4-(甲硫基甲基)苄基醇等。

单羟基化合物的使用量相对于羧酸(1)1摩尔通常为1摩尔以上的量，根据需要可以过量使用，还可以作为溶剂使用。一般而言，酯化反应结束后，未反应的单羟基化合物可以通过例如蒸馏、萃取、分液等操作进行回收。

作为锆化合物，例如可举出路易斯酸性锆化合物等，更优选可举出式(3)所表示的化合物。

Zr(O)_m(X)_n(Y)_4-2m-n (3)

(式中，X和Y分别独立地表示卤原子、碳数1～10的烷氧基、碳数2～10的酰氧基、乙酰丙酮化物基、氨基、二(C1～C4烷基)氨基或环戊二烯基，m表示0或1，n表示0、1或2。)

作为锆化合物的具体例，例如可举出四氟化锆、四氯化锆、四溴化锆、四碘化锆、乙酸锆、乙酰丙酮锆、乙醇锆、正丙醇锆、异丙醇锆、正丁醇锆、叔丁醇锆、氧氯化锆、四(二甲基氨基)锆、四(二乙基氨基)锆、二氯二茂锆、二甲醇二茂锆(Zirconocene dimethoxide)、十甲基二氯二茂锆(decamethyl zirconocene dichloride)等，优选可举出卤化锆、碳数1～5的锆醇盐，更优选可举出四氯化锆、正丙醇锆。

锆化合物可直接使用市售的无水物或者水合物。另外，也可以使用与四氢呋喃、四甲基乙二胺等具有配位性的化合物生成的络合物。

锆化合物的使用量相对于羧酸(1)1摩尔通常为0.001～200摩尔左右，优选约0.01～约10摩尔的范围。

在锆化合物的存在下，使羧酸(1)和单羟基化合物(2)发生酯化反应时，例如，优选在氩、氮等的惰性气体的气氛下进行。酯化反应可以在常压、加压和减压下任何一种条件下进行，优选在常压或者减压下进行。另外，优选同时通过连续蒸馏等方法将作为脱水缩合反应的副产物的水排除至反应体系外。

酯化反应通常可在约20～200℃的范围的温度条件下进行。

通过酯化反应可以得到含有式(4)所表示的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的反应混合物。

(式中，R²表示与上述相同的含义。)

该反应混合物进而可以进行利用水或者酸性水的洗涤等除去催化剂，根据需要还可以进行蒸馏、重结晶、柱色谱等的精制。

作为这样得到的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯，例如可以用作日本国专利公开2004-2363号公报中记载的有害生物防除剂等。

作为3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的具体例，可举出4-甲氧基甲基-2，3，5，6-四氟苄基3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯、4-甲基-2，3，5，6-四氟苄基3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯、4-烯丙基-2，3，5，6-四氟苄基3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯、4-炔丙基-2，3，5，6-四氟苄基3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯、4-甲硫基甲基-2，3，5，6-四氟苄基3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯等，以及它们的酯部分替换为相应的单羟基化合物的物质等。

本发明的另一个方面提供一种制造式(4)所表示的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的方法，其包括

在碱的存在下，使上述的3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应的第1工序，以及

在锆化合物的存在下，使通过上述第1工序得到的3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐和式(2)所表示的单羟基化合物反应的第2工序，

R²-OH (2)

(式中，R²表示与上述相同的含义。)

(式中，R²表示与上述相同的含义。)。

实施例

以下，通过实施例更详细地说明本发明，但是本发明不限于这些实施例。

在各实施例中，气相色谱使用SHIMADZU公司制GC-17A利用内标法进行。

在各实施例中，所谓Z体比，是表示以Z体/(Z体+E体)的式求出的生成物比。

实施例1

在室温下混合(1R，3R)-3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲基酯 16.2g、丙腈6.9g和二甲亚砜80.8g，在其中加入氢氧化钾11.7g，进行1.5小时搅拌。将得到的混合物升温至45℃，继续进行1小时搅拌。将反应混合物冷却至室温，在其中加入1重量％氢氧化钠水154.9g，继续加入二甲苯48.5g，进行搅拌，然后分液。在得到的水层中加入二甲苯80.8g，一边将得到的混合物用冰浴冷却，一边在其中滴加70重量％硫酸水34g，然后分液，取得有机层。在得到的水层中加入二甲苯48.5g，在室温萃取，将得到的有机层和之前取得的有机层合并，用水48.5g进行洗涤。减压浓缩得到的有机层，由此得到以(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸为主成分的油状物13.4g。利用气相色谱(内标法)分析可知，收率为69％，Z体比为67％。

实施例2

室温下混合(1R，3R)-3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲基酯1.0g、丙腈0.41g和二甲亚砜10g，在其中加入氢氧化钾0.82g，在室温下进行2小时搅拌。得到的反应混合物利用气相色谱(内部标准法)分析可知，(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的收率为78％，Z体比为67％。

实施例3

在实施例2中，使用氢氧化铯1水合物2.08g代替氢氧化钾0.82g，在45℃进行1小时搅拌，除此以外，与实施例2同样地进行反应。(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的收率为84％，Z体比为64％。

实施例4

将丙腈0.70g、二甲亚砜5.0g和氢氧化钾0.73g的混合物调整至45℃，用时1小时向其中滴加(1R，3R)-3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲基酯1.0g和二甲亚砜5.0g的混合液。滴加中的混合物的内温处于45～47℃的范围。将得到的混合物在48℃搅拌3小时。将得到的反应混合物冷却至室温，利用气相色谱(内标法)进行分析可知，(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的收率为83％，Z体比为61％。

实施例5

室温下在(1R，3R)-3-甲酰基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲基酯1.0g和丙腈10.0g的混合液中加入叔丁醇钾1.44g，将得到的混合物升温至45℃，在该温度进行1小时搅拌。将得到的反应混合物冷却至室温，利用气相色谱(内标法)进行分析可知，(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的收率为54％，Z体比为63％。

实施例6

在145℃将2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基-苄基醇2.24g，氯化锆70mg和二甲苯20ml的混合物加热回流约10分钟，然后，蒸馏除去二甲苯10ml。将得到的混合物放冷至80℃，向其中加入实施例1中得到的(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸1.97g，一边将得到的混合物在二甲苯回流温度下搅拌，一边在二甲苯共沸条件下将副产物水排除至反应体系外，得到(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基-苄基酯。

实施例7

将2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基-苄基醇8.0g、70重量％四异丙醇锆/2-丙醇溶液0.3g和二甲苯55g的混合物在145℃进行加热回流，然后，除去39g馏出油。将得到的混合物放冷至80℃，向其中加入实施例1中得到的(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸7.4g，一边将得到的混合物在二甲苯回流温度下搅拌，一边在二甲苯共沸条件下将副产物水排除至反应体系外，得到(1R，3R)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲氧基甲基-苄基酯。

产业上的可利用性

根据本发明，可以制造3-(2-氰基-1-丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸或其盐，其是作为有害生物的防除剂和其中间体有用的化合物。

Claims

1.一种3-（2-氰基-1-丙烯基）-2,2-二甲基环丙烷羧酸或其盐的制造方法，其为在碱的存在下，使3-甲酰基-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应，

所述碱是选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物、四烷基氢氧化铵、碱金属醇盐和磷腈化合物中的至少1种的碱。

2.如权利要求1所述的制造方法，其中，碱是选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物和四烷基氢氧化铵中的至少1种的碱。

3.如权利要求1所述的制造方法，其中，碱是碱金属氢氧化物或碱土类金属氢氧化物。

4.如权利要求1所述的制造方法，其中，碱是氢氧化钾或氢氧化铯。

5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，在溶剂的存在下，使3-甲酰基-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应。

6.如权利要求5所述的制造方法，其中，溶剂是醚溶剂或亚砜溶剂。

7.如权利要求5所述的制造方法，其中，溶剂是四氢呋喃或二甲亚砜。

8.一种式（4）所表示的3-（2-氰基-1-丙烯基）-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯的制造方法，其包括：

第1工序：在碱的存在下，使3-甲酰基-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯和丙腈反应，所述碱是选自碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物、四烷基氢氧化铵、碱金属醇盐和磷腈化合物中的至少1种的碱；以及

第2工序：在锆化合物的存在下，使由所述第1工序得到的3-（2-氰基-1-丙烯基）-2,2-二甲基环丙烷羧酸或其盐、与式（2）所表示的单羟基化合物反应，

R²-OH (2)

式（2）中，R²表示可以具有选自下述组A中的1种以上的取代基的碳数1～10的链式烃基或碳数3～10的环式烃基，

组A：卤原子、碳数2～7的酰基、碳数1～7的烷氧基、碳数1～3的烷硫基、碳数6～10的芳基，

式（4）中，R²表示与上述相同的含义。

9.一种式（4）所表示的3-（2-氰基-1-丙烯基）-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯的制造方法，其包括：

R²-OH (2)

式（2）中，R²表示2,3,5,6-四氟-4-（甲氧基甲基）苄基、2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基、2,3,5,6-四氟-4-烯丙基苄基、2,3,5,6-四氟-4-炔丙基苄基、或2,3,5,6-四氟-4-(甲硫基甲基）苄基，

式（4）中，R²表示与上述相同的含义。