CN1070193C - 制备1-丁基-2-[2′-(2h-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1h-吲哚-3-羧酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法并涉及制备该化合物的中间体。本发明还涉及使含有被保护的2H-四唑基的化合物去保护的方法，所述去保护方法包括在硫醇的存在下，使被保护的化合物与路易斯酸反应。

Description

制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法
发明的背景
发明的领域
本发明涉及制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗药)的新方法。
本发明还涉及用于合成1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的新中间体。
本领域的描述
肾素-血管紧张素系统是调节哺乳动物血压的基本生理机制。肝脏将血管紧张素原分泌至血液中。然后由蛋白酶肾素分解血管紧张素原，产生十肽血管紧张素Ⅰ，该十肽血管紧张素Ⅰ接着被血管紧张素转化酶(ACE)水解成八肽血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅰ在心血管系统中无活性，而血管紧张素Ⅱ具有许多作用。例如，血管紧张素Ⅱ刺激肾上腺皮质，分泌出会使肾脏保留钠和水、增加血压的醛甾酮。血管紧张素Ⅱ还会导致小动脉血管收缩和促进交感神经系统的神经传递。除了心血管系统的作用外，血管紧张素Ⅱ还收缩肠胃道平滑肌，引起糖原分解，改变肾功能以及产生各种CNS作用。血管紧张素Ⅱ通过激活位于平滑肌、肾上腺髓质、脑、肝脏以及肾脏组织中的特异性血管紧张素Ⅱ受体，来产生作用。现在将血管紧张素Ⅱ受体描绘成两种主要的亚型(即AT-1和AT-2受体亚型)。血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(特别是那些有选择性的AT-1或AT-2受体亚型的阻滞剂)可用于通过降低血管紧张素Ⅱ的生理作用可获得改善的疾病的治疗。
已知有许多血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，例如，可参见美国专利4,333,943,4,880,804,5,053,329,5,124,335和欧洲专利0 245 637,0 253 310和0 291 969以及Wong等人在Hypertension 1990,15,459,J.Pharmacol.Exp.Ther.1990,256,211以及Chiu等人在Biochem.Biophys.Res.Comm.1989,165,196-203上的论文。取代的吲哚化合物及其衍生物(如1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸)是血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，可参见美国专利5,212,195和5,380,739。
这些专利披露的内容以及本申请各处引证的其它文献(如在发明的详细描述中的药理部分)列于本申请供参考。
发明的综述
本发明涉及制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的新方法，它包括：
(A)(ⅰ)用有机金属碱处理保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位金属化保护的5-苯基-2H-四唑；
(ⅱ)任选地用金属卤化物处理邻位金属化保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化保护的5-苯基-2H-四唑；
(ⅲ)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使邻位金属化或邻位反式金属化的保护的5-苯基-2H-四唑与式Ⅱ的化合物反应：
Figure C9519325500081
其中，X是卤素，R1是C1-4的烷基，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷基酯；
(ⅳ)还原被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷基酯，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇；
(ⅴ)卤化被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇，得到保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯；
(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使被保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护。
本发明的另一方面涉及一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括：(A)(ⅰ)用有机金属碱处理式Ⅳ的化合物：
其中，X是卤素，R2是1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基或二甲氧基甲基，得到相应的对位金属化的中间体；
(ⅱ)任选地用金属卤化物处理对位金属化的中间体，得到对位反式金属化的中间体；
(ⅲ)使对位金属化或对位反式金属化的中间体与式Ⅴ的化合物反应：
Figure C9519325500092
其中，L是离去基，P是保护基；并对产物进行酸化，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛(carbaldehyde)；
(ⅳ)还原被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇；
(ⅴ)卤化被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇得到保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯；
(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护。
本发明的第三方面是式Ⅲ的化合物：
其中，P是1-甲基-1-苯基乙基，X是卤素。它用于制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸。
本发明的第四方面是式Ⅷ的化合物：
Figure C9519325500102
其中，Ph为苯基，M是碱金属或金属卤化物。以及它用于制备式Ⅲ(其中P是1-甲基-1-苯基乙基)的化合物的用途。
本发明的第五方面是一种将含有被保护的2H-四唑基的化合物去保护的方法，该方法包括在硫醇的存在下使被保护的化合物与路易斯酸反应。本发明的详细描述
定义
在本发明中：
“卤素”指溴、氯、氟或碘；
“烷基”指直链或支链的饱和烃基，该基团具有一个至数量指定的碳原子(如：C1-4的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、丁-2-基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基)。
“有机金属碱”指能与有机化合物反应，生成通式为R-Met1的“金属化”化合物的碱，其中Met1是任何一价的电正性金属元素，通常是烷基金属碱，最好为烷基碱金属碱(如，正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙胺锂(LDA)等)。“锂化的”化合物指通式为R-Met1的金属化合物，其中Met1是-Li。
“金属卤化物”指能与有机金属化合物反应，生成通式为R-Met2(X)n-1的“反式金属化的(transmetalated)”化合物的任何多价电正性金属元素的卤化物，其中Met2是多价金属元素，X是卤素，n相同于该金属的价数(如-MgCl、-ZnCl、-NiCl、-ZnBr、-AlCl2等)。该金属卤化物包括氯化镁、碘化镁、溴化镁、氯化锌、碘化锌、溴化锌、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氯化镍、碘化镍、溴化镍、氯化铝、碘化铝和溴化铝等。
“金属转移作用(transmatalation)”指使金属卤化物与金属化的化合物反应，生成反式金属化的化合物的方法。
“路易斯酸”指能接受电子对(如，三氟化硼乙醚配合物、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒等)的化合物。
“硫醇”指含有-SH基团的有机化合物(如(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、巯基乙酸、2-巯基乙酸(C1-4)烷酯、硫代甘醇酸甲酯、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯等)。
“任选”或“任选地”指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，该描述包括该事件或情形发生的情况以及不发生的情况。例如，“任选地用金属卤化物处理对位金属化的中间体”指用金属卤化物进行处理可以进行或可以不进行，以便使所述的方法属于本发明的范围内，本发明包括进行该处理的方法和不进行该处理的方法。
“保护基团”常涉及其在合成有机化学中的意思，即在一个多官能化合物中选择性地封闭一个活性位置，以便使化学反应可以选择性地发生在另一个未保护的活性位置的基团，并且在选择性的反应完成之后该基团能很容易地被除去。用于本发明方法的某些中间体包括含有活性氮原子的四唑-5-基部分。在四唑-5-基部分中的该活性位置可用可接受的保护基(如1,1-二甲基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、三苯基甲基等)进行保护，在选择性反应完成后，该保护基可通过催化还原或化学裂解而除去。在选择性反应过程中1-甲基-1-苯基乙基保护基对裂解具有特别的耐受性，所以是优选的。
“保护试剂”指一种试剂，该试剂能与多官能化合物反应，在活性氮原子上产生保护基。
“保护的”化合物或基团指活性氮被保护基封闭的化合物或基团的衍生物。
“去保护”指选择性反应结束后，去除存在的任何保护基团。
本发明所描述的某些化合物中含有四唑基团。该四唑部分在1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基互变异构体之间达到互变异构平衡。保护的四唑基团是保护的1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基异构体的混合物。去除保护基团后，四唑基团恢复了互变异构平衡。在本发明中，含有四唑基团的化合物或其被保护的衍生物分别被命名、说明、描述成2H-四唑基互变异构体或保护的2H-四唑基异构体。但是，应知道1H-四唑基互变异构体和异构体也包含在这种命名、说明和描述中。
式Ⅶ的化合物：
Figure C9519325500121
被命名为1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸，并且作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药描述在美国专利5,212,195中。
P是1-甲基-1-苯基乙基，X是溴并且以下列结构式表示的式Ⅲ的化合物：
Figure C9519325500122
其中Ph为苯基，被命名为4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯，它是制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的有用的中间体。
较好的实例
尽管在发明的综述中对本发明提出了最广泛的定义，但是优选某些式Ⅲ和Ⅷ的化合物和实施本发明的方法。较好的式Ⅲ的化合物是：P为1-甲基-1-苯基乙基，X为溴或碘(最好为溴)。较好的式Ⅷ的化合物是：M为金属卤化物，如-ZnCl、-MgCl或-NiCl(最好为-ZnCl)。
较好的制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法包括：
(A)(ⅰ)用正丁基锂处理2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；
(ⅱ)用选自氯化锌、氯化镁或氯化镍的金属卤化物处理邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；
(ⅲ)在以膦为配体的镍催化剂的存在下，使邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑与对溴苯甲酸甲酯反应，生成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯；
(ⅳ)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯还原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇；
(ⅴ)溴化2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯；
(B)在以膦为配体的钯催化剂的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯与2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护，
其中，金属卤化物最好为氯化锌，以膦为配体的镍催化剂最好为氯化双(三苯膦)镍(Ⅱ)，2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸最好为1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镁或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镍，优选1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌，以膦为配体的钯催化剂最好为四(三苯膦)钯(0)，去保护包括在硫醇的存在下，使1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸与路易斯酸反应。
一种较好的制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法包括：
(A)(ⅰ)用正丁基锂处理(对溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺，得到对位锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺；
(ⅱ)使对位锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺与5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑反应，并酸化得到的产物，得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛；
(ⅲ)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛还原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇；
(ⅳ)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇溴化成4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯；
(B)在以膦为配体的钯催化剂的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯与2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护，
其中，2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸最好为1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镁或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镍，优选1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌，以膦为配体的钯催化剂最好为四(三苯膦)钯(0)。
使含有被保护的2H-四唑基团的化合物去保护的较好方法是：其中的路易斯酸为三氟化硼乙醚配合物，硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯。
制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法：
尽管就具体的实例对本发明进行了描述，但是在本领域中具有一般技艺的人应该知道，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明进行各种变化、可用等同物进行各种置换。所有这种改进都在本发明所附的权利要求的范围内。
本发明的方法可用下列反应流程图来描述：
其中，L、P、X、R1和R2定义在“发明的综述”中。
1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(式Ⅶ)可通过2-金属化或2-反式金属化1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸与保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯(式Ⅲ)反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羰酸，然后去保护制得。2-金属化1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸可通过如下步骤制得：在合适的溶剂中，最好在醚(如四氢呋喃(THF)、二乙醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚，最好为THF)中，将1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸(式Ⅵ)的溶液冷却至-70-10℃，常冷却至-35-5℃，最好冷却至约0C，加入有机金属碱，常加入烷基金属碱，最好加入烷基碱金属碱(如，正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙胺锂(LDA)等，最好为正丁基锂)，加料的速度应使得反应温度保持在低于15℃，最好保持在低于5℃，然后使反应在-70-15℃，常在-10-10℃，最好在约0℃进行10分钟-5小时。
反式金属化和/或与保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯的反应的步骤如下进行：将含有2-金属化1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸的溶液冷却至-60-15℃，常冷却至-45-10℃，最好冷却至约0℃，加入合适的金属卤化物(如氯化镁、氯化锌、氯化镍等，最好为氯化锌)和/或保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯，然后使反应在-10-30℃，常在15-25℃，最好在约22℃进行30分钟-48小时。该反应宜在合适的催化剂的存在下进行，该合适的催化剂最好是以膦为配体的镍或钯催化剂[如四(三苯膦)镍(0)，四(三苯膦)钯(0)，氯化双(三苯膦)镍(Ⅱ)，氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)等，最好是四(三苯膦)钯(0)]。
保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(其中保护基是1-甲基-1-苯基乙基)的制备描述在实施例14中。
可使用任何从2H-四唑-5-基上去除保护基团、得到较高产量所要求的未保护产物的方法进行去保护。用于保护基团及其去保护的技术的详细描述可参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.1981。
本发明描述一种新型和方便的去保护方法以去除保护的2H-四唑-5-基的保护基(特别是保护基为1-甲基-1-苯基乙基-2H-四唑-5-基时)。
该新型去保护的方法包括：在1-5摩尔当量(通常为2-4摩尔当量，最好约为3摩尔当量)的硫醇的存在下，使被保护的衍生物与1-10摩尔当量(通常为2-6摩尔当量，最好约为4摩尔当量)的路易斯酸反应；所述的路易斯酸包括如三氟化硼乙醚配合物、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒等，最好为三氯化硼乙醚配合物；所述的硫醇包括如(C1-4)烷硫醇，如甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、2-丙硫醇等；芳硫醇，如苯硫酚等；2-巯基乙酸；2-巯基乙酸(C1-4)烷酯，如硫代甘醇酸甲酯、2-巯基乙酸甲酯、2-巯基乙酸乙酯等；四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯等；最好是在合适的腈类或醚类溶剂(如乙腈、THF、二乙醚等，最好为乙腈)中的硫代甘醇酸甲酯或四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯。
该反应在-10-50℃(通常在10-40℃，最好约为25℃)进行0.5-15小时。该去保护方法对被保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的去保护特别有用。
1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸的去保护描述在实施例15中。
1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸可由下列方法制得：在适当的溶剂(如乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，最好为DMF)中，用碱金属氢化物(如氢化锂、氢化钾、氢化钠等)处理1H-吲哚-3-羧酸，然后使反应产物与1-卤丁烷(最好为1-溴丁烷)反应。在制备过程中，先将碱金属氢化物(1-1.5摩尔当量)的溶液冷却至-20-10℃，通常冷却至-10-5℃，最好冷却至约0℃，然后慢慢地加入1H-吲哚-3-羧酸。接着将该反应化合物搅拌10分钟-4小时，并冷却至-2-10℃，通常冷却至-2-5℃，最好冷却至约0℃，再加入1-卤丁烷(1-1.5摩尔当量)。1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸的制备描述在实施例13中。
可通过卤化被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇制得4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯。可在适当的溶剂(最好为醚，如THF、二乙醚、一甘醇二甲醚等)中，使用适当的卤化剂(如N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺等，最好为N-溴琥珀酰亚胺)，在三苯膦的存在下，在-10-30℃(通常在15-30℃，最好在约25℃)进行卤化，卤化的时间约需要1-10小时。4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯的制备描述在实施例12中。
可通过还原被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷酯制得保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇。可在合适的溶剂(最好在醚(如THF、二乙醚等))中，在-15-25℃(通常在-10-10℃，最好在约0℃)，使用化学还原剂最好是氢化铝锂进行还原，所需的还原时间为1-6小时。还原2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯描述在实施例10中。
可通过使邻位金属化或邻位反式金属化的5-苯基-2H-四唑与对卤苯甲酸(C1-4)烷酯(式Ⅱ)(最好为对溴苯甲酸甲酯)反应，制得保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷酯。保护的邻位金属化的5-苯基-2H-四唑可通过使保护的5-苯基-2H-四唑(式Ⅰ)金属化而得到。所述的金属化的步骤如下：将保护的5-苯基-2H-四唑在合适的溶剂(最好在醚中，如THF、二乙醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚，最好在THF中)中的溶液冷却至-70-0℃，通常冷却至-25--5℃，最好冷却至-15℃，加入有机金属碱，通常加入烷基金属碱，最好加入烷基碱金属碱(如正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙胺锂(LDA)等，最好加入正丁基锂)，加料的速度应使得反应温度保持在低于0℃，最好低于-10℃，然后使反应在-10-35℃，通常在-10-10℃，最好在约0℃进行45分钟-48小时。
可通过使保护的邻位金属化的5-苯基-2H-四唑经金属转移作用而制得相应的保护的邻位金属化的5-苯基-2H-四唑。邻位金属化的5-苯基-2H-四唑的金属转移作用和/或与对卤苯甲酸(C1-4)烷酯的反应步骤如下：将含有金属化四唑的溶液冷却至-15-0℃，通常冷却至-15--5℃，最好冷却至约-10℃，加入合适的金属卤化物(如氯化镁、氯化锌、氯化镍等，最好为氯化锌)和/或对卤苯甲酸(C1-4)烷酯，然后使反应在-10-35℃，通常在10-30℃，最好在约22℃进行45分钟-48小时。与对卤苯甲酸(C1-4)烷酯的反应最好在合适的催化剂的存在下进行，该催化剂最好为以膦为配体的镍或钯催化剂[如四(三苯膦)镍(0)、四(三苯膦)钯(0)、氯化双(三苯膦)镍(Ⅱ)、氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)等，最好为氯化双(三苯膦)镍(Ⅱ)]。2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯的制备描述在实施例3中。
保护的5-苯基-2H-四唑可通过如下步骤制得：使5-苯基-2H-四唑与1-2摩尔当量的合适的保护试剂(如2-甲基-2-丙醇、2-苯基-2-丙醇、(-甲基苯乙烯、三苯基氯甲烷等，最好为(-甲基苯乙烯)在适当的溶剂中(最好为酸性溶剂，如三氟乙酸、甲磺酸等，其中最好为三氟乙酸)，在5-100℃，通常在20-50℃，最好在约30℃反应8-24小时。
5-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑的制备描述在实施例2中。对卤苯甲酸(C1-4)烷酯可通过下列步骤制得：在硫酸的存在下，在25-65℃，通常在55-65℃，最好约在65℃，使对卤苯甲酸(最好为对溴苯甲酸)与(C1-4)的醇(最好为甲醇)反应1-15小时。
对溴苯甲酸甲酯的制备描述在实施例1中。
另外，可通过还原被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛制得保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇。所述被保护的醛可在合适的溶剂(最好为醇，如乙醇)中，在0-30℃，通常在20-30℃，最好在约25℃，使用化学还原剂最好为硼氢化钠进行还原，还原所需的时间为10分钟-2小时。
2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛的还原描述在实施例11中。
可通过适当的对位金属化或对位反式金属化的中间体与式Ⅴ的化合物反应，然后将得到的产物进行酸化，制得保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛。
对位金属化的中间体可通过下列步骤制得：将式Ⅳ的化合物在适当溶剂(最好为醚，如THF、二乙醚、二噁烷，最好为THF)中的溶液冷却至-75-25℃，通常冷却至-50--70℃，最好冷却至-60℃，向该溶液中加入有机金属碱，通常加入烷基金属碱，最好加入烷基碱金属碱(如正丁基锂、正丁基钠、正丁基钾、二异丙胺锂(LDA)等，其中最好为正丁基锂)，加料的速率应使得反应温度保持在低于0℃，最好低于-40℃，接着使反应在-40-25℃，通常在-10-10℃，最好在约0℃进行15分钟-2小时。
金属转移作用和/或与式Ⅴ化合物的反应按如下步骤进行：将含有对位金属化的中间体的溶液冷却至-78-0℃，通常冷却至-20-0℃，最好冷却至约0℃，然后加入合适的金属卤化物(如氯化镁、氯化锌、氯化锆等，其中最好为氯化锌)和/或式Ⅴ化合物，接着使反应在0-30℃，通常在15-30℃，最好在约22℃进行15分钟-2小时。可在25-50℃，使用稀盐酸在合适的溶剂中(如1∶1水/THF，甲醇等)进行酸化，酸化需要15分钟-4小时。
保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛的制备描述在实施例7和8中。
在合适的溶剂中(最好为甲苯)，使适当卤化的苯甲醛与2,4-二甲基戊-3-胺反应可制得式Ⅳ(其中R2为1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基)的化合物，反应在回流下进行1-14小时。
在合适的溶剂中(最好为甲醇)，使适当卤化的苯甲醛与原甲酸三甲酯反应可制得式Ⅳ(其中R2为二甲氧基甲基)的化合物，反应在回流下进行1-14小时。R2为1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基或二甲氧基甲基的式Ⅳ化合物的制备分别描述在实施例4和5中。
可由适当的邻位取代的1-氰基苯制得式Ⅴ的化合物。例如，可通过1-氰基-2-甲氧基苯与叠氮化三丁基锡反应，生成5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，随后形成适当的保护基，以制得L为甲氧基的式Ⅴ化合物。与叠氮化物的反应是在适当的溶剂(最好为二甲苯)中、在回流下进行的，该反应需要4-24小时。所述保护基可通过如下方法形成：在合适的酸性溶剂(如在1,2-二氯甲烷中的三氟乙酸、三氯乙酸等)中，在0-30℃，通常在20-30℃，最好在约25℃使四唑与1-2摩尔当量的合适的保护试剂(如2-甲基-2-丙醇、2-苯基-2-丙醇、(-甲基苯乙烯、三苯基氯甲烷等)反应1-14小时。
式Ⅴ化合物的制备描述在实施例6中。
实施例1
对溴苯甲酸甲酯
下面将制备X是溴，R1是甲基的式Ⅱ化合物。
将对溴苯甲酸(9.98kg,48mol)悬浮在40kg的甲醇中。加入硫酸(2kg,20mol)，接着将该混合物加热回流约5小时。使该混合物冷却10小时至-10℃，并静置5小时形成结晶产物。过滤分离该产物，用甲醇(2×3升)洗涤得到的滤饼。干燥后得到对溴苯甲酸甲酯(9.97kg,42mol),m.p.78-78.7℃。
实施例2
5-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑
下面将制备P为1-甲基-1-苯基乙基的式Ⅰ化合物。
将5-苯基-2H-四唑(1.0kg,6.8mol)溶解在2.0升三氟乙酸中。使该混合物冷却至约25℃并加入(-甲基苯乙烯(7.58M,900ml,6.8mol)，加料的速率应当使反应温度保持在低于35℃。在室温下将反应混合物搅拌3小时，接着将其移入约12升10％氢氧化钾中。使该混合物在冰浴中冷却，然后加入4升己烷。分离出己烷层并使该己烷层与6升水合并。搅拌该混合物并使之与1升乙酸乙酯合并。分离出己烷层，过滤，滤饼用0.5升乙酸乙酯洗涤。
将滤液浓缩至2升体积。冷却残余物形成结晶产物。将残余物过滤，滤饼用3×200ml己烷洗涤，并干燥该分离得到的产物；将滤液浓缩至1升体积，冷却残余物形成结晶产物，过滤该残余物，滤饼用2×100ml己烷洗涤并干燥得到的分离产物；将滤液浓缩至0.25升(油状)并加入约1g分离得到的干燥产物作为晶种。冷却该油状残余物，形成结晶产物。过滤该残余物，滤饼用2×100ml己烷洗涤并干燥分离得到的产物。合并所有干燥的分离产物，得到5-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑(1.48kg,5.6mol),m.p.44-46℃。
实施例3
2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯
下面将制备保护基为1-甲基-1-苯基乙基，(C1-4)烷基是甲基的保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-羧酸(C1-4)烷酯。
将如实施例2中制得的5-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑(66.0g,0.25mol)溶解在140 ml THF中。将得到的混合物冷却至-10℃并加入正丁基锂(1.6M在己烷中，160ml,0.26mol)，加料的速率应使反应温度保持在低于0℃。使反应混合物在0℃静置约1小时，接着将其加入到氯化锌(1M,250ml,0.25mol)在乙醚中的溶液中，加料的速率应使得反应温度保持在低于10℃。使该混合物冷却至0℃，加入如实施例1中制得的对溴苯甲酸甲酯(50.0g,0.23mmol)在250mlTHF中的溶液，以及氯化双(三苯膦)镍(Ⅱ)(8.2g)和甲基氯化镁(3M在THF中，10ml,30mmol)在110mlTHF中的悬浮液。随后将该混合物搅拌3小时。
使上述混合物在氮气氛中静置约36小时，然后加入60ml浓盐酸在400ml冰水中的溶液。用200ml乙酸乙酯萃取形成的产物，有机层用400ml水洗涤二次。向该有机层中加入10g sulfaflox，并将该混合物通过sulfaflox层过滤。用乙酸乙酯漂洗该sulfaflox层，蒸发得到的溶液形成结晶产物。将蒸发得到的残留物与200ml甲醇混合，并将形成的悬浮液在冰浴中冷却。过滤分离该悬浮液，滤饼用50ml冷甲醇洗涤。干燥后得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯(78.69g,0.197mol),m.p.97-98℃。实施例4
(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺
下面将制备X是溴，R2是1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基的式Ⅳ化合物。将对溴苯甲醛(7.3g,40.0mmol)、2,4-二甲基戊-3-基胺(4.8g,41.4mmol)以及对甲苯磺酸(0.05g,0.29mmol)在125ml甲苯中的混合物加热回流，同时用迪安-斯达克分水器除去水分。然后在真空中除去甲苯，并蒸馏剩余的残余物，得到澄清的无色油状的(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺(10.71g)。
实施例5
1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯
下面将制备X是溴，R2是二甲氧基甲基的式Ⅳ化合物。
将对溴苯甲醛(21.9g,120mmol)、原甲酸甲酯(50ml,457mmol)以及对甲苯磺酸(0.05g,0.29mmol)在100ml甲醇中的混合物加热回流5小时。在真空中除去溶剂，蒸馏剩余的残余物，得到澄清无色油状的1-溴-4-(二甲氯基甲基)苯(2.24g,9.7mmol)。
实施例6
1-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑
下面将制备L是甲氧基，P是1,1-二甲基乙基的式Ⅴ化合物。
步骤(a)
将1-氰基-2-甲氧基苯(1.02g,7.7mmol)以及叠氮化三丁基锡(3.4g,10.0mmol)在3.0ml二甲苯中的混合物加热回流5小时。然后使反应混合物冷却并用二乙醚稀释之。向该混合物中通入无水氯化氢气体，形成白色沉淀。通过吸滤收集沉淀物并用二乙醚重复洗涤之，干燥后得到5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.33g,7.55mmol)。
步骤(b)
在室温，将5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.83g,4.71mmol)、2-甲基-2-丙醇(0.7g,9.4mmol)以及硫酸(0.24g,2.4mmol)在4.6ml TFA中的混合物在氮气氛中搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将其倒入2M氢氧化钾中，随后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的1-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.5102g,1.67mmol)。
使用实施例6的方法，但用2-苯基-2-丙醇代替2-甲基-2-丙醇，得到油状的5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑。
实施例7
5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基-2H-四唑
下面将制备L是甲氧基，P是三苯基甲基的式Ⅴ化合物。
将如实施例6步骤(a)中制得的5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.0g,5.7mmol)以及氢化钠(0.8g)在20ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在氢气氛中搅拌，并加入三苯基氯甲烷(1.5g,5.4mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后倒入水中。过滤该混合物，将滤得的残余物溶解在二氯甲烷中。该得到的残余物溶液用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液：20％乙酸乙酯)，得到5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基-2H-四唑(1.2g,2.9mmol),m.p.165-170℃。
实施例8
2′-[2-(1,1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛
下面将制备保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛，其中保护基是1,1-二甲基乙基。
将如实施例4中制得的(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺(1.41g,5.0mmol)在5.0ml干二乙醚中的溶液冷却至-55℃，并在5分钟内加入正丁基锂(3.2ml,1.6M在己烷中，5.0mmol)。然后将该混合物温热至-40℃并在该温度下放置15分钟。接着在10分钟内将该混合物温热至-15℃，快速加入如实施例6中制得的1-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.683g,0.294mol)在2.0ml二乙醚中的溶液。将该混合物温热至22℃，使其在该温度下静置45分钟，随后加入50ml氯化铵饱和溶液。用150ml二乙醚稀释该混合物，并用150ml氯化铵饱和溶液洗涤两次、用100ml水洗涤一次。二乙醚层用硫酸镁干燥并浓缩。残余物溶解在0.5ml 12.0M盐酸、20ml的THF和20ml水中，将该溶液在蒸汽浴上加热回流30分钟。使反应混合物冷却，并用100ml二乙醚萃取三次。用硫酸镁干燥合并的二乙醚层，然后过滤并浓缩之。用硅胶柱色谱纯化得到的残余物(洗脱液：10％乙酸乙酯/己烷)，得到油状的2′-[2-(1,1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛(0.5102g,1.67mmol)。
使用如实施例8中的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑代替1-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，得到油状的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛。
使用如实施例8中的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-2H-四唑代替1-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，得到油状的2′-[2-三苯甲基-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛。
实施例9
2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛
下面将制备保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛，其中保护基是1-甲基-1-苯基乙基。
在氮气氛中，将如实施例5中制得的1-溴-4-二甲氧基甲基苯(2.24g，9.7mmol)在20ml干二乙醚中的溶液冷却至-60--65℃，随后在5分钟内加入正丁基锂(6.3ml,1.6M在己烷中，10.0mmol)。将反应混合物在-40--35℃放置30分钟，接着加入如实施例6中制得的5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-1H-四唑(2.4g,8.01mmol)在5.0ml二乙醚中的溶液。然后将该混合物温热至室温并搅拌2小时。加入氯化铵饱和溶液以中止反应并用乙酸乙酯萃取和浓缩之。有机层用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：10％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到油状4-二甲氧基甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯。
在室温下，将4-二甲氧基甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯(2.9g,7.0mmol)和15ml 4M盐酸在50ml甲醇中的溶液搅拌18小时。用200ml乙酸乙酯稀释该混合物，随后将其倒入300ml水中。乙酸乙酯层用水洗涤3次，用硫酸镁干燥之，浓缩后形成白色蜡状固体(2.51g)。部分固体(1.53g)从二乙醚中结晶，分离干燥后，得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛(1.2g,3.2mmol),m.p.98.5-97℃。
实施例10
2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇
下面将制备保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇，其中保护基是1-甲基-1-苯基乙基。
将氢化铝锂溶液(1.9升，1M在THF中)冷却至-30℃，加入如实施例3中制得的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-羧酸甲酯(0.848kg,2.13mol)在3.5升THF中的溶液，加料速率应使得反应温度保持在低于-10℃。将该混合物温热至0℃，依次加入77ml水，77ml 15％氢氧化钠以及230ml水。过滤得到的混合物，滤饼用3×500mlTHF洗涤。对滤液进行浓缩，然后加入4升己烷以形成结晶产物。过滤分离该产物，并用己烷洗涤滤饼，干燥后得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇(0.788kg,2.12mol)，m.p.117-120℃。
实施例11
2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇
下面将制备保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醇，其中保护基是1-甲基-1-苯基乙基。
在室温下，将如实施例8或9中制得的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛(0.62g,1.7mmol)和硼氢化钠在30ml无水乙醇中的溶液搅拌1小时。然后将混合物倒入150ml水中并用乙酸乙酯萃取之。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩之。将残余物溶解在约10ml无水二乙醚中，并将得到的溶液在冰浴中冷却，形成沉淀。过滤分离该沉淀，干燥后得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇(0.37g,1.0mmol),m.p.119-120℃。
实施例12
4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯
下面将制备P是1-甲基-1-苯基乙基，X是溴的式Ⅲ化合物。
将如实施例10或11中制得的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醇(700g,1.89mol)和N-溴琥珀酰亚胺(420g,2.36mol)在6升THF中的混合物冷却至-10℃。加入三苯膦(610g,2.33mol)在2升THF中的溶液，加料的速率应使得反应温度保持在低于30℃。接着将得到的混合物冷却至10℃，加入120ml甲醇，形成晶状固体。过滤该混合物并用1升THF洗涤滤饼。用4升水和2.5升乙酸乙酯萃取上述滤液，并用4升水洗涤有机层。将该有机层浓缩至浆状，随后加入4升甲醇。将得到的混合物搅拌冷却2小时，形成结晶产物。过滤分离该产物，并用1升冷甲醇洗涤滤饼。干燥后得到653g产物。
浓缩晶体母液并使之与1升甲醇合并。温热并搅拌得到的混合物。然后冷却该混合物，形成结晶产物。过滤分离该产物，并用2×100ml冷甲醇洗涤滤饼，干燥后得到111g产物。合并每一步结晶的产物，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯(0.764kg,1.76mol),m.p.108-109℃。实施例13
1-丁基吲哚-3-羧酸
将在DMF中的氢化钠(1.80kg,75.0mol)冷却至约5℃，加入吲哚(4.36kg,37.2mol)在DMF中的溶液，加料的速率应使放出的氢气能够控制。然后使得到的混合物冷却至5℃并加入1-溴丁烷(5.35kg,4.2升，39.1mol)。接着将混合物搅拌约60分钟，冷却至5℃并加入三氟乙酸酐(8.84kg,5.95升，37.2mol)。将该混合物搅拌约60分钟，随后加入110ml水。再将该混合物搅拌约6小时。过滤后得到1-丁基-3-三氟乙酰吲哚粗产品(12.5kg)。
将氢氧化钾(6.9kg,133.7mol)在14ml甲醇中的溶液加热至回流温度，慢慢加入1-丁基-3-三氟乙酰吲哚粗产品(11.5kg)在35升甲苯中的溶液。将得到的混合物加热回流60分钟，冷却至约50℃，加入80升水。分离出水相并用30升甲苯萃取之。向水相中加入磷酸直至pH达到7.16。接着加入乙酸乙酯，再加入磷酸直至pH达到2.38。分离出乙酸乙酯层并用水(2×40升)洗涤两次。将该乙酸乙酯层过滤，加热至83℃并与40升庚烷合并，此时产生结晶。将该混合物加热至89℃对该混合物进行蒸馏，随后缓慢地冷却该混合物。过滤分离所形成的晶体。在氮气氛中干燥，得到1-丁基吲哚-3-羧酸(6.64kg,30.6mol),m.p.124-126℃。
实施例14
1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸
下面将制备保护的1-丁基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸，其中保护基是1-甲基-1-苯基乙基。
在氩气氛中，将如实施例13中制得的1-丁基-3-吲哚羧酸(20.0g,0.092mol)在450ml THF中的溶液冷却至-40℃。加入正丁基锂(2.5M在己烷中，73.7ml,0.184mol)，加料的速率应使得反应温度保持在低于-25℃，然后将该反应混合物温热至0℃。将该混合物静置30分钟，冷却至-40℃并依次加入氯化锌(1M在二乙醚中，220ml,0.219mol)，四(三苯膦)钯(0)(2.03g,0.0018mol)以及如实施例12中制得的4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯(38.01g,0.0878mol)。将该混合物温热至室温，随后加入200ml乙酸乙酯和200ml 1N氢氧化钠水溶液。分离出水相并用50ml乙酸乙酯萃取之。依次用200ml 1M盐酸和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，最后加入硫酸钠干燥，过滤得到的混合物，然后除去滤液中的溶剂。残余物再溶解在200ml乙酸乙酯中，向形成的溶液中缓慢地加入200ml甲醇，过滤分离形成的晶体产物。浓缩滤液，得到的残余物再溶解在50ml乙酸乙酯中，使用同样的方法，得到额外的晶体产物。干燥并合并每一步的结晶产物，得到1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(45.5g,0.08mol)，m.p.146-148℃。
实施例15
1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸
在室温下，将如实施例14中制得的1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(8.0g,0.0141mol)、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯(4.84ml,0.0155mol)以及三氯化硼合乙醚(6.92ml,0.056mol)在120ml乙腈中的混合物搅拌1.5小时。使反应混合物在180ml 1M氢氧化钠水溶液和40ml乙酸乙酯之间进行分配。搅拌氢氧化钠层并加入3M盐酸，形成结晶产物。过滤分离该产物，用30ml甲醇洗涤滤饼，共洗涤3次。干燥后得到1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(5.9g,0.0131mol),m.p.228-230℃(分解)。

Claims (20)

1．一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括：
(A)(ⅰ)用有机金属碱处理经保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位金属化的保护5-苯基-2H-四唑；
(ⅱ)任选地用金属卤化物处理邻位金属化的保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化的保护的5-苯基-2H-四唑；
(ⅲ)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使邻位金属化或邻位反式金属化的保护的5-苯基-2H-四唑与式Ⅱ的化合物反应：
其中，X是卤素，R1是C1-4的烷基，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-羧酸(C1-4)烷酯；
(ⅳ)还原保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-羧酸(C1-4)烷酯，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醇；
(ⅴ)卤化保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醇，得到保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)-联苯；
(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)-联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护。
2．如权利要求1所述的方法，包括：
(A)(ⅰ)用正丁基锂处理2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；
(ⅱ)用选自氯化锌、氯化镁或氯化镍的金属卤化物处理邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；
(ⅲ)在以膦为配体的镍催化剂的存在下，使邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑与对溴苯甲酸甲酯反应，生成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-羧酸甲酯；
(ⅳ)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-羧酸甲酯还原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-甲醇；
(ⅴ)溴化2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-甲醇，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯；
(B)在以膦为配体的钯催化剂的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯与2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护。
3．如权利要求2所述的方法，其中金属卤化物为氯化锌，以膦为配体的镍催化剂为二(三苯膦)氯化镍(Ⅱ)，2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸为1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镁或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镍，以膦为配体的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
4．如权利要求3中所述的方法，其中2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸为1-丁基-3-羧酸-1H-吲哚-2-基氯化锌。
5．如权利要求4所述的方法，其中去保护包括在硫醇的存在下，使1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸与路易斯酸反应。
6．如权利要求5所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯、(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、2-巯基乙酸或2-巯基乙酸(C1-4)烷酯。
7．如权利要求6所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯。
8．一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括：
(A)(ⅰ)用有机碱处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ⅱ)任选地用金属卤化物处理2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ⅲ)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使2-金属化或2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸与保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)联苯反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(B)将步骤(A)(ⅲ)的产物去保护。
9．如权利要求8所述的方法，包括：
(A)(ⅰ)用正丁基锂处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ⅱ)用选自氯化锌、氯化镁或氯化镍的金属卤化物处理2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；
(ⅲ)在以膦为配体的钯催化剂的存在下，使2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸与4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯反应，得到1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；
(B)将步骤(A)(ⅲ)的产物去保护。
10．如权利要求9所述的方法，其中金属卤化物为氯化锌，催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
11．如权利要求10所述的方法，其中去保护包括在硫醇的存在下，使1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸与路易斯酸反应。
12．如权利要求11所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯、(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、2-巯基乙酸或2-巯基乙酸(C1-4)烷酯。
13．如权利要求12所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯。
14．一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括：
(A)(ⅰ)用有机金属碱处理式Ⅳ的化合物：
Figure C9519325500041
其中，X是卤素，R2是1-异丙基-2-甲基丙基亚氨基甲基或二甲氧基甲基，得到相应的对位金属化的中间体；
(ⅱ)任选地用金属卤化物处理对位金属化的中间体，得到对位反式金属化的中间体；
(ⅲ)使对位金属化或对位反式金属化的中间体与式Ⅴ的化合物反应：
其中，L是离去基，P是保护基；并对产物进行酸化，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛；
(ⅳ)还原保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醇；
(ⅴ)卤化保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醇得到保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)-联苯；
(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)-联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到保护的1-丁基-2-[2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护。
15．如权利要求14所述的方法，包括：
(A)(ⅰ)用正丁基锂处理(对溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺，得到对位锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺；
(ⅱ)使对位金属化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺与5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑反应，并酸化得到的产物，得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛；
(ⅲ)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯-4-甲醛还原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-甲醇；
(ⅳ)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-甲醇溴化成4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯；
(B)在以膦为配体的钯催化剂的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]联苯与2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；
(C)将步骤(B)的产物去保护。
16．如权利要求15所述的方法，其中2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸是1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镁或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镍，以膦为配体的钯催化剂是四(三苯膦)钯(0)。
17．如权利要求16所述的方法，其中2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸是1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌。
18．如权利要求17所述的方法，其中去保护包括在硫醇的存在下，使1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸与路易斯酸反应。
19．如权利要求18所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯、(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、2-巯基乙酸或2-巯基乙酸(C1-4)烷酯。
20．如权利要求19所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯。
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