CN102464594A - 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，其包含下列步骤：(1)将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I；(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；其中，R₁为C₁～C₆的烷氧基或者C₆～C₁₀的芳基，X为卤素，R₂为C₁～C₆的烷基。本发明还涉及一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在催化剂[Rh((Sc，Rp)-Duanpos)(COD)]BF₄的作用下，将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应，即可；其中，M为H、C₁～C₆的烷基或t-BuNH₃ ⁺。

Description

普瑞巴林的中间体化合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体的涉及普瑞巴林的中间体化合物的制备方法，。

背景技术

普瑞巴林(pregabalin，式I)，化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是美国Pfizer公司研发的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛，以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗。它是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，给药次数少、不良反应小。

目前已有多种文献报道该化合物的合成。Organic Process Research &Development，1997，1，26对合成普瑞巴林的多种工艺方法进行了总结。根据制备手性化合物的方法，这些方法分为两类：引进手性源法和化学拆分法。引进手性源的方法有两种，一类是通过Evans手性试剂诱导产生手性中心，如文献Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，823和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，8348所报道。这类方法需要大量使用昂贵的手性试剂做为原料，在合成中，为了避免手性中心发生消旋化，对于操作条件要求比较苛刻。

另一类以天然的亮氨酸为原料，直接引入手性中心，如CN101585778。但由于合成路线长，成本过高，不利于大规模生产。

目前，化学拆分是合成普瑞巴林的主要方法。合成普瑞巴林消旋体的方法有很多，比较有代表性如WO9638405所报道的方法。

虽然化学拆分的合成路线简单，但是由于进行化学拆分时，需要使用大量的手性拆分试剂，且其理论收率仅为50％，极大地增加了合成成本。化学拆分完后，剩下的另一部分往往作为废料被抛弃，不仅造成了成本的浪费，还造成了环境的污染。

专利US20030212290和US20050228190分别报道了通过不对称催化氢化技术，立体专一性的合成普瑞巴林的方法。

在进行不对称催化氢化构造手性中心时，仅需0.015％的催化剂用量，转化率可高达99％以上，且产物的e.e值大于97％。在反应过程中，几乎没有副产物生成，是一种绿色、高效地合成方法。然而在合成不对称氢化底物时，需要采用昂贵的有机碱Dabco和催化剂Pd(OAc)₂，同时还需要使用大量的有毒气体CO，导致该工艺的成本太高，操作危险。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备普瑞巴林及其中间体II的方法中，成本太高，操作危险等缺陷，而提供了一种与现有方法完全不同的制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，还提供了一种中间体化合物V的制备方法。本发明中的普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法中，原料廉价易得，工艺路线短，操作简单无危害性。本发明中的中间体化合物V的制备方法产生废料极少，利于环境保护。

本发明涉及一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，其包含下列步骤：

(1)将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I；

(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；

其中，R₁为C₁～C₆的烷氧基或者C₆～C₁₀的芳基，X为卤素，R₂为C₁～C₆的烷基。

其中，所述的C₁～C₆的烷氧基优选C₁～C₃的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基。所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更佳的为氯或溴，最佳的为氯。所述的C₁～C₆的烷基优选C₁～C₄烷基，更佳的为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

步骤(1)中，所述的SN₂取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。

该反应中，中间体I是通过磷酸酯的负离子与卤代乙酸酯发生SN2取代反应制备的。在碱性条件下，中间体I可以继续和卤代乙酸酯反应生成双取代的副产物，其结构如下式所示：

因此，为了提高中间体I的收率，有效地抑制双取代反应的发生，本发明人经过大量研究，发现了下述优选方法和条件：

有机溶剂中，在无机碱或有机碱的作用下，将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I。

其中，所述的有机溶剂较佳的为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选非质子性溶剂。所述的质子性溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。所述的非质子性溶剂较佳的为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。有机溶剂与化合物VI的体积质量比较佳的为10～20ml/g。

所述的无机碱较佳的为氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种。所述的有机碱较佳的为DBU(1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7)、Dabco(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠等中的一种或多种。所用的碱优先选用价廉的氢化钠、甲醇钠或乙醇钠。无机碱或有机碱的用量较佳的为化合物VI的摩尔量的1～2倍。

所述的XCH₂COOR₂优选溴乙酸酯或氯乙酸酯，更优选氯乙酸酯。溴乙酸酯与磷酸酯的负离子反应速度很快，一般在1小时左右就能反应完全，但是双取代副产物生成的比例很高，一般在30％以上，而采用氯乙酸酯为原料，反应速度慢，双取代的副产物含量可以控制在10％以下，因而最佳使用氯乙酸酯为原料。当XCH₂COOR₂为ClCH₂COOR₂时，其用量较佳的为化合物VI的摩尔量的1.5～2倍。

所述的SN₂取代反应的温度较佳的为-10～30℃，更佳的为0～20℃，最佳的为0～15℃。反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～5小时。

步骤(2)中，所述的Wittig-Hornor反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：非质子溶剂中，在碱的作用下，将化合物I和异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可。

其中，所述的非质子溶剂较佳的为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和1，4-二氧六环中的一种或多种。非质子溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为8～15ml/g。

所述的碱较佳的为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、DBU和Dabco等中的一种或多种，更佳的为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。碱的用量较佳的为化合物I的摩尔量的1～2倍，更佳的为1～1.3倍。

所述的异丁醛的用量较佳的为化合物I的摩尔量的1～1.5倍，更佳的为1～1.2倍。

所述的Wittig-Hornor反应的温度较佳的为-5～15℃，更佳的为-5～5℃。反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。

较佳的，上述化合物II的制备方法包含下列步骤：(1)将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I；(2)将步骤(1)所得物质直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可。该方法即连续一锅法，其不需要将步骤(1)制得的化合物I分离出来，而将步骤(1)所得物质直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应。

这种情况下，步骤(1)的SN₂反应和步骤(2)的Wittig-Hornor反应的所用的条件均可以同前所述。优选的方法和条件如下：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I，然后直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应。

其中，所述的溶剂较佳的为非质子性溶剂，如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和1，4-二氧六环中的一种或多种。所述的碱较佳的为氢化钠或醇钠，醇钠较佳的为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。碱的用量较佳的为化合物VI的摩尔量的1.5～2.5倍。XCH₂COOR₂的种类和用量均同前所述。两种反应的温度均可同前所述，较佳的，在将XCH₂COOR₂加入反应体系后，SN₂取代反应可以在10～15℃进行，更高的温度会导致产物(化合物II)的纯度降低。整个反应进程可通过GC跟踪监测，较佳的，当化合物VI的转化率达到90～95％，中间体I的含量在80～85％(HPLC面积百分比)左右时，向反应体系中加入异丁醛，进行Wittig-Hornor反应，即可。所述的Wittig-Hornor反应的时间可以同前所述。

本发明中，以化合物II为中间体制备普瑞巴林的优选路线如下所示：

其中，化合物II的制备方法同前所述。由化合物II制备化合物III的方法和条件可参考文献US20030212290。从中间体III到最后产物的操作可参照文献US20030212290。在对化合物IV进行不对称催化氢化时，文献使用Me-Duphos/Rh(I)作为手性催化剂。而本发明人通过大量摸索发现，以Duanphos/Rh(I)为手性催化剂，该转换也能够顺利实施，且其催化性能与Duphos/Rh(I)相似。而所用配体与Duphos相比，Duanphos具有更好的稳定性，更易于大规模制备。

因此本发明还涉及一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在催化剂

(1S，1’S，2R，2’R)-(-)-2，2’-Di-tert-buty-2，3，2’，3’-tetrahydro-1，1’-bi-1H-isophosphindole(1，5-cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoborate  {以下简称为[Rh((Sc，Rp)-Duanpos)(COD)]BF₄}的作用下，将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应，即可；

其中，M为H、C₁～C₆的烷基或t-BuNH₃ ⁺。

其中，除了催化剂的种类外，所述的不对称氢化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：

所述的溶剂较佳的为甲醇和/或乙醇等，更佳的为甲醇。溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为5～10ml/g。

所述的催化剂的用量较佳的为化合物IV的摩尔量的1/500～1/5000，更佳的为1/1000～1/2000，最佳的为1/1000。

所述的氢气的压力较佳的为2～20个大气压，更佳的为5～10个大气压。

所述的不对称氢化反应的温度较佳的为10～60℃，更佳的为25～45℃。所述的不对称氢化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10～20小时。

本发明的制备方法中，各优选条件可在不违背本领域常识的前提下任意组合，即得本发明的各较佳实例。

除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明中的普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法中，原料廉价易得，工艺路线短，操作简单无危害性，且收率高，易于实现工业化。本发明中的中间体化合物V的制备方法产生废料极少，利于环境保护，且原料转化率高，产物收率高，ee值高。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

其中所用催化剂[Rh((Sc，Rp)-Duanpos)(COD)]BF₄为本公司产品，并可以从STREM公司购买。

实施例1：中间体I(3-氰基-3-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯)的合成

在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，通氮气保护，加入氢化钠(13.5g，60％，339mmol)和甲苯(500mL)。-5-0℃下，向所得悬浮液中滴加氰甲基磷酸二乙酯(30.0g，169mmol)溶于40mL的甲苯溶液。加完后，保持在此温度范围内，搅拌反应1小时，得稠状混合物。取氯乙酸乙酯(41.5g，339mmol)溶于40mL甲苯溶液，滴加至上述体系中，反应混合物逐渐变澄清。滴加完后升温到10-15℃，TLC或GC跟踪检测，约3小时反应完全。反应用0.1M HCl水溶液淬灭，分层，收集有机层。水相用甲苯萃取一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离。(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。收率为45％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.26-4.20(m，2H)，3.93-3.89(m，6H)，3.53-3.44(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，1.28-1.32(m，3H).

实施例2：中间体II(3-氰基-5-甲基-3-烯-己酸乙酯)的合成

在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，通氮气保护，加入氢化钠(1.73g，60％，43.2mmol)和甲苯(40mL)。搅拌。于-5～0℃，向所得悬浮液滴加中间体I(9.3g，35.4mmol)溶于30ml甲苯溶液。加完后，保持该温度，继续搅拌1小时。向该反应混合物中加入异丁醛(2.8g，38.9mmol)溶于30ml甲苯溶液。加完后，继续搅拌反应2小时，TLC或GC检测。当磷酸酯反应完后，小心加入水0.1M HCl水溶液淬灭。分出有机层，水相用甲苯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得4g无色油状物(E/Z混合物)，收率为62.5％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.35(d，J＝10，1H)，6.11(d，J＝10，1H)，4.23-4.17(m，4H)，3.23(s，2H)，3.17(s，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，1.31-1.25(m，6H)，1.09-1.03(m，12H).

实施例3：一锅法合成中间体II(3-氰基-5-甲基3-烯-己酸乙酯)

在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，通氮气保护，加入氢化钠(27.1g，60％，678mmol)和甲苯(1200mL)。-5-0℃下，向所得悬浮液中逐滴滴加氰甲基磷酸二乙酯(100.0g，565mmol)溶于250ml的甲苯溶液。加完后，保持在此温度范围内，搅拌反应1小时，得稠状混合物。将氯乙酸乙酯(83.1g，678mmol)缓慢滴加至上述体系中，反应混合物逐渐变澄清。滴加完后升温到10-15℃，1小时后，降温至0℃，在0-5℃下，分批加入氢化钠(22.6g，60％，565mmol)，加入完毕后升温至10-15℃继续反应，GC跟踪检测，反应约3小时，氰甲基磷酸酯的转化率为95％。将反应体系的温度降至-5～5℃后，向该反应体系中滴加异丁醛(44.8g，622mmol)，GC跟踪监测。当中间体I的含量小于3％时，停止反应，约需1小时。用0.1M HCl水溶液将反应体系淬灭，分层，收集有机层。水相用甲苯(200mL)萃取一次，合并有机层，水洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，减压蒸馏，收集(60～80℃，0.5mmHg)馏分(E/Z混合物)，收率38％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.35(d，J＝10，1H)，6.11(d，J＝10，1H)，4.23-4.17(m，4H)，3.23(s，2H)，3.17(s，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，1.31-1.25(m，6H)，1.09-1.03(m，12H).

实施例4：中间体III(3-氰基-5-甲基-3-烯-己酸)的合成

向装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中加入中间体II(6.0g，33mmol)和四氢呋喃(20mL)，冷却到10℃左右。向该溶液中滴加氢氧化钠水溶液(10％，28g)。加完后，室温搅拌，TLC跟踪至原料消失。反应完成后，MTBE萃取(3×20mL)。收集水相，水相用1M HCl水溶液调节pH至2～3，加入MTBE萃取(2×30mL)。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到中间体III(E/Z混合物)，收率90％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.5(br，2H)，6.40(d，J＝10，1H)，6.15(d，J＝10，1H)，3.31(s，2H)，3.24(s，2H)，2.93-2.87(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，1.09(d，J＝6.8，6H)，1.05(d，J＝6.8，6H).

实施例5：中间体IV(3-氰基-5-甲基-3-烯-己酸叔丁胺盐)的合成

向装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中，加入中间体III(10.0g，65.3mmol)，异丙醇(46ml)和正庚烷(67ml)，搅拌。于5～10℃，滴加叔丁胺(5.7g，78.3mmol)，滴加过程中，有大量白色固体生成。滴加完毕，升温至回流15min，体系逐渐变澄清，冷却至0～5℃，有白色固体析出，放置2小时，过滤。收集滤饼，干燥得10.8g纯品，收率73.1％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.26(br，3H)，5.99(d，J＝10，1H)，3.03(S，2H)，2.89-2.82(m，1H)，1.35(S，9H)，1.04(d，J＝6.4，6H).

实施例6：中间体V(S-3-氰基-5-甲基己酸叔丁胺盐)的合成

在氮气氛围下，向氢化釜中加入0.5g中间体IV，10ml脱气甲醇和2mg(Sc，Rp)-Duanpos Rh(COD)BF₄。密封后，用氢气置换两次，通氢气至5bar。于55℃搅拌，反应12小时。冷却，放出氢气，GC检测，转化率为99.8％。ee：96.9％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.8(br，3H)，3.04-2.98(m，1H)，2.50(dd，J₁＝8.4，J₂＝16.4，1H)，2.37(dd，J₁＝6.4，J₂＝16.4，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.36(S，9H)，1.34-1.25(m，1H)，0.97-0.93(m，6H).

实施例7：普瑞巴林的合成

在氮气氛围下，向氢化釜中加入中间体V(S-3-氰基-5-甲基己酸叔丁胺盐)(1.0g，6.5mmol)，氢氧化钾(0.4g，6.5mmol)，水(9ml)及甲醇(6ml)和Raney Ni(0.5g，含水)。密封后，用氢气置换两次，通氢气至1.0MPa。于室温搅拌，反应12小时。放出氢气，过滤，滤饼分别用水和甲醇洗涤。收集滤液，浓缩至干。残余物用2ml水和0.8ml乙醇溶解。向该溶液中加入醋酸(0.39g，6.5mmol)，搅拌，有大量白色固体析出。加热至70℃，搅拌15min，冷却至0～4℃，放置过夜。过滤得白色固体，即为产物。

¹H NMR(D₂O)δ：2.69-2.57(m，2H)，1.99～1.79(m，3H)，1.33-1.27(m，1H)，0.89-0.85(m，2H)，0.56-0.52(m，6H).

Claims (16)

1.一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

(1)将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I；

(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；

其中，R₁为C₁～C₆的烷氧基或者C₆～C₁₀的芳基，X为卤素，R₂为C₁～C₆的烷基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C₁～C₆的烷氧基为C₁～C₃的烷氧基。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C₁～C₆的烷基为C₁～C₄烷基。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的SN₂取代反应包含下列步骤：有机溶剂中，在无机碱或有机碱的作用下，将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂；所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种；所述的有机碱为DBU、Dabco、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种；无机碱或有机碱的用量为化合物VI的摩尔量的1～2倍；所述的XCH₂COOR₂为溴乙酸酯或氯乙酸酯；当XCH₂COOR₂为ClCH₂COOR₂时，其用量为化合物VI的摩尔量的1.5～2倍。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的SN₂取代反应的温度为-10～30℃；反应的时间以检测反应完全为止。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的Wittig-Hornor反应包含下列步骤：非质子溶剂中，在碱的作用下，将化合物I和异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；其中，所述的非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、DBU和Dabco中的一种或多种；碱的用量为化合物I的摩尔量的1～2倍；所述的异丁醛的用量为化合物I的摩尔量的1～1.5倍；所述的Wittig-Hornor反应的温度为-5～15℃；反应的时间以检测反应完全为止。

10.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II的制备方法包含下列步骤：(1)将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I；(2)将步骤(1)所得物质直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；其中，步骤(1)的SN₂反应和步骤(2)的Wittig-Hornor反应所用的方法和条件与权利要求1～9任一项中的方法和条件相同或不同。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II的制备方法包含下列步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物VI和XCH₂COOR₂进行SN₂取代反应，制得化合物I，然后直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应；其中，所述的溶剂为非质子性溶剂，如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的碱为氢化钠或醇钠；碱的用量为化合物VI的摩尔量的1.5～2.5倍；XCH₂COOR₂的种类和用量均同权利要求7中所述；所述的SN₂取代反应的温度为10～15℃进行；所述的Wittig-Hornor反应的温度同权利要求9中所述。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：当化合物VI的转化率达到90～95％，中间体的含量在80～85％时，向反应体系中加入异丁醛，进行Wittig-Hornor反应，即可。

13.一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，在催化剂(1S，1’S，2R，2’R)-(-)-2，2’-Di-tert-buty-2，3，2’，3’-tetrahydro-1，1’-bi-1H-isophosphindole(1，5-cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoborate的作用下，将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应，即可；

其中，M为H、C₁～C₆的烷基或t-BuNH₃ ⁺。

14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂的用量为化合物IV的摩尔量的1/500～1/5000。

15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂的用量为化合物IV的摩尔量的1/1000～1/2000。

16.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的氢气的压力为2～20个大气压；所述的不对称氢化反应的温度为10～60℃；所述的不对称氢化反应的时间以检测反应完全为止。