CN102603449B - 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 - Google Patents
一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102603449B CN102603449B CN201210033643.7A CN201210033643A CN102603449B CN 102603449 B CN102603449 B CN 102603449B CN 201210033643 A CN201210033643 A CN 201210033643A CN 102603449 B CN102603449 B CN 102603449B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- solvent
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 96
- -1 carbobenzoxy-(Cbz) Chemical class 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 24
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 20
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 claims description 18
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 78
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 35
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 abstract 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- LDLOCPJLLDCCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 LDLOCPJLLDCCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 10
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 C*NC(C(O*)=O)O Chemical compound C*NC(C(O*)=O)O 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBLPIVIXQOFTPQ-UHFFFAOYSA-N oxanamide Chemical compound CCCC1OC1(CC)C(N)=O WBLPIVIXQOFTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005413 oxanamide Drugs 0.000 description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVPGZZRAJUOGE-UHFFFAOYSA-N [n'-(2-hydroxy-2-phenylethyl)carbamimidoyl]azanium;carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O.NC([NH3+])=NCC(O)C1=CC=CC=C1.NC([NH3+])=NCC(O)C1=CC=CC=C1 IAVPGZZRAJUOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UMTNMIARZPDSDI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)N1 UMTNMIARZPDSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FPAAWNPZHNKPOO-RMKNXTFCSA-N CCCOC(/C=N/C(C)=O)OC Chemical compound CCCOC(/C=N/C(C)=O)OC FPAAWNPZHNKPOO-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- KDYOFXPLHVSIHS-QMMMGPOBSA-N C[C@H](C(O)=O)c1ccc(C)cc1 Chemical compound C[C@H](C(O)=O)c1ccc(C)cc1 KDYOFXPLHVSIHS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法，省去了拆分、消旋化处理等后续工序，简化了操作步骤；在第二步反应中选用有机小分子酸作为催化剂，不仅有利于实现工业化生产，而且通过催化剂、反应溶剂、反应底物、反应温度和反应时间的筛选，使得终产物的ee值为88.1～98.0％；在第二步反应中使用了非水溶剂，避免了含酚废水的排放，减少了环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法。
背景技术
左旋对羟基苯甘氨酸，简称D-HPG，化学名为D-α-氨基对羟基苯乙酸，其结构式如式I所示。
式I
左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的医药中间体，主要用于半合成β-内酰胺类抗生素。左旋对羟基苯甘氨酸没有天然产物，必须通过人工合成方法得到，其合成方法大致分两类：一类是生物酶催化法，选择性合成D-HPG，该法选择性高，路线短，但因生物菌培养问题，以及原料对羟基苯海因生产过程会产生大量高浓度含酚废水，使其大规模工业化生产推广遇到困难；另一类是化学合成法，如：WO2009/127446、EP0530879A1、EP0450684A1、CN200810054625.0、CN92102863.6、CN200610025197.X公开了DL-HPG的合成和拆分方法。化学合成法具有生产工艺简单、成本低等优点，是目前中国工业化生产D-HPG普遍采用的方法，该方法先制备DL-HPG，再对其进行拆分得到D-HPG。但L-HPG目前并没有太大的应用价值，经消旋化处理后，部分又转化D-HPG，存在工艺路线长、操作繁琐等缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法。该方法省去了拆分、消旋化处理等后续工序，简化了操作步骤，终产物的ee(对映体过量)值较高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：在第一溶剂中，式II所示化合物与式III所示化合物发生亲核加成反应，生成式IV所示化合物；所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂；
作为优选，所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂。
作为优选，所述醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃。
作为优选，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯和甲酸乙酯。
作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷。
作为优选，所述C5～C10烃类溶剂选苯、甲苯和二甲苯。
作为优选，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。
作为优选，所述酮类溶剂为丙酮。
优选地，第一溶剂优选为甲苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种或两种以上的混合物；
步骤2：在第二溶剂中，以酸为催化剂，式IV所示化合物与式V所示化合物发生类似傅-克反应，生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物，结构如式VI所示；所述第二溶剂选自腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烃类溶剂；所述酸为手性酸或非手性酸，所述手性酸选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、手性磷酸，所述非手性酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸；
作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷。
作为优选，所述C5～C10烃类溶剂选苯、甲苯和二甲苯。
作为优选，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。
如果用手性酸催化，将生成具有光学活性的式VI所示化合物，如果用非手性酸做催化剂将生成外消旋体的式VI所示化合物。
所述手性磷酸选自式VII所示化合物、式VIII所示化合物、式IX所示化合物、式X所示化合物、式XI所示化合物。
式VII 式VIII
式IX 式X
式XI
其中，Ar选自H、Ph、2，4，6-(i-Pr)3C6H2、3，5-(CF3)2C6H3、β-Nap、SiPh3、9-anthryl、4-biphenyl、4-NO2-C6H4、9-phenanthryl、p-MeOC6H4、p-NO2C6H4，即Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基。
式II 式III
式IV 式V 式VI
其中，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰胺基、新戊酰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R3选自氢、甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基。
作为优选，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、新戊酰基。
作为优选，步骤1中式II所示化合物选自乙酰胺、苯甲酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、尿素。
优选地，步骤1中式II所示化合物选自乙酰胺、苯甲酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯。
作为优选，步骤1中式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶0.5～1∶2.1。
优选地，步骤1中式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1.05。
作为优选，步骤1中所述亲核加成反应的温度为25～110.6℃，所述亲核加成反应的时间为0.5～144h。
优选地，步骤1中所述亲核加成反应的温度为28～110.6℃，所述亲核加成反应的时间为0.5～144h。
作为优选，步骤2中式IV所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1∶0.2～1∶5。
作为优选，步骤2中式IV所示化合物或式V所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1～200∶1。
作为优选，步骤2中所述类似傅-克反应的温度为40～82℃，所述类似傅-克反应的时间为13.5～96h。
优选地，步骤2中所述类似傅-克反应的温度为40～80℃，所述类似傅-克反应的时间为23.5～69h。
本发明还提供了一种结构如式I所示左旋对羟基苯甘氨酸的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：在第一溶剂中，式II所示化合物与式III所示化合物发生亲核加成反应，生成式IV所示化合物；所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂；
步骤2：在第二溶剂中，以酸为催化剂，式IV所示化合物与式V所示化合物发生类似傅-克反应，生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物，结构如式VI所示；所述第二溶剂选自腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烃类溶剂；所述酸为手性酸或非手性酸，所述手性酸选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、手性磷酸，所述非手性酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸；
式II 式III
式IV 式V 式VI
其中，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰胺基、新戊酰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R3为氢；
步骤3：在醇类与水的混合溶液或水中，用酸调节pH值＜2，式VI所示化合物发生水解反应，用碱中和至pH值为5.2～5.6即得；
式I。
作为优选，步骤3中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
作为优选，步骤3中所述水解反应的温度为60～100℃。
优选地，步骤3中所述水解反应的温度为60～80℃。
作为优选，步骤3所述水解反应中，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
在本发明的一些实施例中，步骤3中所述酸的浓度为1N～12N。
作为优选，步骤3中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氨水。
在本发明的一些实施例中，步骤3中所述碱的浓度为2～12N。
ee(对映体过量)值，即光学纯度，化合物样品的对映体组成可用术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“e.e.％”来描述，它表示一个对映体对另一个对映体的过量；本发明提供的合成方法，省去了现有合成方法中拆分、消旋化处理等工序，制得的左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的光学纯度能够达到88.1～98.0％。
本发明提供了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法，省去了拆分、消旋化处理等后续工序，简化了操作步骤；在第二步反应中选用有机小分子酸作为催化剂，不仅有利于实现工业化生产，而且通过催化剂、反应溶剂、反应物质、反应温度和反应时间的确定，使得终产物的ee值为88.1～98.0％；在第二步反应中使用了非水溶剂，避免了含酚废水的排放，减少了环境污染。
附图说明
图1示实施例1中制得的D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯单晶图。
具体实施方式
本发明公开了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
步骤1：在第一溶剂中，式II所示化合物与式III所示化合物发生亲核加成反应，生成式IV所示化合物；所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂；
作为优选，所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂。
作为优选，所述醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃。
作为优选，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯和甲酸乙酯。
作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷。
作为优选，所述C5～C10烃类溶剂选苯、甲苯和二甲苯。
作为优选，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。
作为优选，所述酮类溶剂为丙酮。
优选地，第一溶剂优选为甲苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种或两种以上的混合物；
步骤2：在第二溶剂中，以酸为催化剂，式IV所示化合物与式V所示化合物发生类似傅-克反应，生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物，结构如式VI所示；所述第二溶剂选自腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烃类溶剂；所述酸为手性酸或非手性酸，所述手性酸选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、手性磷酸，所述非手性酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸；
作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷。
作为优选，所述C5～C10烃类溶剂选苯、甲苯和二甲苯。
作为优选，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。
如果用手性酸催化，将生成具有光学活性的式VI所示化合物，如果用非手性酸做催化剂将生成外消旋体的式VI所示化合物。
所述手性磷酸选自式VII所示化合物、式VIII所示化合物、式IX所示化合物、式X所示化合物、式XI所示化合物。
式VII 式VIII
式IX 式X
式XI
其中，Ar选自H、Ph、2，4，6-(i-Pr)3C6H2、3，5-(CF3)2C6H3、β-Nap、SiPh3、9-anthryl、4-biphenyl、4-NO2-C6H4、9-phenanthryl、p-MeOC6H4、p-NO2C6H4，即Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基。
式II 式III
式IV 式V 式VI
其中，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰胺基、新戊酰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R3选自氢、甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基。
作为优选，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、新戊酰基。
作为优选，步骤1中式II所示化合物选自乙酰胺、苯甲酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、尿素。
作为优选，步骤1中式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶0.5～1∶2.1。
优选地，步骤1中式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1.05。
作为优选，步骤1中所述亲核加成反应的温度为25～110.6℃，所述亲核加成反应的时间为0.5～144h。
优选地，步骤1中所述亲核加成反应的温度为28～110.6℃，所述亲核加成反应的时间为0.5～144h。
具体的，步骤1中所述亲核加成反应可以为：
2-脲基-2-羟基乙酸乙酯的合成方法如下：向250mL茄型瓶中依次加入尿素(3.01g，50mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，11.22g，55mmol)，丙酮150mL，28℃反应74小时，在0℃放置12小时，析出白色沉淀，过滤，用10mL丙酮洗滤饼2次，抽真空1小时，得白色固体3.1g，滤液旋干，用乙酸乙酯重结晶，又得到白色固体1.63g，两次总收率58.4％，熔点：103-104℃。1H NMR[400MHz，DMSO]：δ6.77(d，J＝9.2Hz，1H)，6.31(d，J＝6.4Hz，1H)，5.78(s，2H)，5.34(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz 2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，DMSO]：δ170.3，157.2，72.0，60.6，14.0。
具体的，步骤1中所述亲核加成反应还可以为：
N，N-二(2-羟基乙酸乙酯)脲的合成方法如下：向250mL圆底烧瓶中依次加入尿素3.0g(50mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，21.42g，105mmol)，丙酮150mL，28℃反应6天，反应液析出大量白色沉淀，停止反应。抽滤，滤饼在30℃真空干燥12小时，得白色固体9.18克，收率69.5％。1H NMR[400MHz，DMSO]：δ7.16-7.10(m，2H)，6.53-6.40(m，2H)，5.50-5.40(m，2H)，4.15-4.10(m，4H)，1.23-1.19(m，6H)；13C NMR[100MHz，DMSO]：δ170.0，155.2，71.9，60.7，13.9。
作为优选，步骤2中式IV所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1∶0.2～1∶5。
作为优选，步骤2中式IV所示化合物或式V所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1～200∶1。
作为优选，步骤2中所述类似傅-克反应的温度为40～82℃，所述类似傅-克反应的时间为13.5～96h。
优选地，步骤2中所述类似傅-克反应的温度为40～80℃，所述类似傅-克反应的时间为23.5～69h。
本发明还提供了一种结构如式I所示左旋对羟基苯甘氨酸的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：在第一溶剂中，式II所示化合物与式III所示化合物发生亲核加成反应，生成式IV所示化合物；所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂；
步骤2：在第二溶剂中，以酸为催化剂，式IV所示化合物与式V所示化合物发生类似傅-克反应，生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物，结构如式VI所示；所述第二溶剂选自腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烃类溶剂；所述酸为手性酸或非手性酸，所述手性酸选自D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、手性磷酸，所述非手性酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸；
式II 式III
式IV 式V 式VI
其中，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰胺基、新戊酰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R3为氢；
步骤3：在醇类与水的混合溶液或水中，用酸调节pH值＜2，式VI所示化合物发生水解反应，用碱中和至pH值为5.2～5.6即得；所述第三溶剂选自水、醇类溶剂；
式I。
作为优选，步骤3中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
作为优选，步骤3中所述水解反应的温度为60～100℃。
优选地，步骤3中所述水解反应的温度为60～80℃。
作为优选，步骤3所述水解反应中，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
在本发明的一些实施例中，步骤3中水解反应中所述酸的浓度为1N～12N。
作为优选，步骤3中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氨水。
在本发明的一些实施例中，步骤3中所述碱的浓度为2～12N。
本发明提供了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法，省去了拆分、消旋化处理等后续工序，简化了操作步骤；在第二步反应中选用有机小分子酸作为催化剂，不仅有利于实现工业化生产，而且通过催化剂、反应溶剂、反应物质、反应温度和反应时间的确定，使得终产物的ee值为88.1～99.0％；在第二步反应中使用了非水溶剂，避免了含酚废水的排放，减少了环境污染。
本发明提供的合成方法中所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
对比例：
2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向500mL茄型瓶中依次加入乙酰胺(11.81g，0.20mol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，42.84g，0.21mol)，甲苯160mL。在80℃反应35h，再在60℃反应27h，析出大量白色沉淀，降至室温，抽滤，用甲苯洗滤饼两次，40℃真空干燥24h。得白色固体28.0g，摩尔收率87％，熔点：88-89℃。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ6.86(s，1H)，5.58(d，J＝7.6Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]；δ171.3，169.6，72.4，62.8，23.3，14.2。
DL-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向25mL茄型瓶中依次加入2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(0.48g，3mmol)苯酚(0.33g，3.60mmol)TsOH(0.05g，0.30mmol)二氯甲烷10mL。室温反应38h，反应液为无色透明液体，停止反应。
浓缩，柱色谱分离，用石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，洗脱出邻位产物，为白色固体，59.8mg，收率8.4％，熔点：39-40℃。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ9.05(s，1H)，7.20(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(t，J＝7.6Hz，1H)，5.70(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31-4.16(m，2H)，2.02(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.5，171.2，155.4，130.4，128.0，124.0，120.7，118.6，62.4，52.5，22.8，14.1。
用石油醚/乙酸乙酯＝1∶2，洗脱出对位产物，为白色固体，60mg，收率8.4％，熔点：119-121℃。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，5.42(d，J＝6.8Hz，1H)，4.29-4.06(m，2H)，2.00(s，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.5，170.8，157.2，128.7，127.4，116.1，62.1，56.5，23.0，14.1。
本发明提供的合成方法：
2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向500mL茄型瓶中依次加入乙酰胺(11.81g，0.20mol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，42.84g，0.21mol)，甲苯160mL。在80℃反应35h，再在60℃反应27，析出大量白色沉淀，降至室温，抽滤，用甲苯洗滤饼两次，40℃真空干燥24h。得白色固体28.0g，摩尔收率87％，熔点：88-89℃。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ6.86(s，1H)，5.58(d，J＝7.6Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]；δ171.3，169.6，72.4，62.8，23.3，14.2。
D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
在装有恒压滴液漏斗和温度计的100mL三口瓶中依次加入2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(1.932g，12mmol)，催化剂手性磷酸0.1mmol(其中Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，苯酚(0.94g，10mmol)，乙腈50mL，反应液在81℃反应34小时，停止反应。加入23ml水，室温搅拌4小时，过滤出催化剂，回收率88.2％。滤液旋干，过硅胶柱，二氯甲烷溶解样品上样，石油醚∶乙酸乙酯∶冰乙酸＝600∶200∶16过出催化剂和苯酚，石油醚∶乙酸乙酯＝3250∶3250过出邻位和对位产品。对位产品1.47g，收率62％，熔点：147-148℃，ee＝90％。(HPLC条件：chiralPAKAD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝9∶1为流动相，流速为1.0mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，5.47(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.4，170.0，156.5，128.7，128.4，116.1，62.2，56.3，23.4，14.2。
D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯单晶图如图1所示。
将本发明提供的方法制得的D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯制备成左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向10mL schlenk管中依次加入D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯0.1g，浓盐酸(12N盐酸)2mL，开启搅拌，100℃回流6.5h，停止反应，反应液旋干得浅黄色固体81.1mg，收率95.1％[α]D 20＝-90°(c＝1.0，水)。
1H NMR[400MHz，D2O]：δ7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.07(s，1H)；13C NMR[100MHz，D2O]：δ171.1，157.0，129.8，123.2，116.3，56.1。
实施例2
对比例：
2-苯甲酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向250mL茄形瓶中依次加入苯甲酰胺(7.21g，60mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，10.32g，50mmol)，乙酸乙酯55mL，开启搅拌，开始加热，当温度升至53℃时，反应液由悬浊液变为无色透明液体。继续加热，77.06℃回流反应13h，停止加热，室温搅拌一夜，析出白色沉淀，抽滤，用3×5mL乙酸乙酯泡洗滤饼，在40℃真空干燥，得白色固体7.08g，收率63.5％，熔点：114-115℃。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.81(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58-7.48(m，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，5.81(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ169.7，168.2，133.1，132.6，128.9，127.5，72.9，62.9，14.3.
DL-2-苯甲酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄形瓶中依次加入2-苯甲酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(2.23g，10mmol)，TsOH(0.35g，2mmol)，PhOH(1.14g，12mmol)，CH3CN 10mL，开启搅拌，开始加热，当温度升至48℃时，反应液由悬浊液变为无色透明液体。继续加热，回流13.5h后停止反应。柱色谱分离，用石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，洗脱出对位产物，为白色固体，0.66g，收率22.2％，熔点：156-157℃。
1H NMR[400MHz，MeOD]：δ8.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，5.60-5.50(m，1H)，4.24-4.15(m，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，MeOD]：δ172.7，170.2，158.9，135.1，132.8，130.4，129.5，128.6，127.9，116.6，62.6，58.7，14.4。
本发明提供的合成方法：
2-苯甲酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向250mL茄形瓶中依次加入苯甲酰胺(7.21g，60mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，10.32g，50mmol)，乙酸乙酯55mL，开启搅拌，开始加热，当温度升至53℃时，反应液由悬浊液变为无色透明液体。继续加热，77.06℃回流反应13h，停止加热，室温搅拌一夜，析出白色沉淀，抽滤，用3×5mL乙酸乙酯泡洗滤饼，在40℃真空干燥，得白色固体7.08g，收率63.5％，熔点：114-115℃。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.81(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58-7.48(m，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，5.81(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ169.7，168.2，133.1，132.6，128.9，127.5，72.9，62.9，14.3.
D-2-苯甲酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向10mL schlenk管中依次加入2-苯甲酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(0.223g，1mmol)，手性磷酸(0.1mmol)(其中，Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，PhOH(0.112g，1.2mmol)，CH3CN2mL，开启搅拌，开始加热，81.6℃回流23.5h后停止反应。加入1.2mL水，析出催化剂，过滤，滤液旋干，柱色谱分离，用石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，洗脱出苯酚和剩余的催化剂，用石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，洗脱出对位产品，为白色固体，40mg，收率13.4％。ee＝88.1％(HPLC条件：ChiralCEL OD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝90∶10为流动相，流速为1.0mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.83(d，J＝6.8Hz，2H)，7.62-7.52(m，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(s，1H)，5.64(d，J＝6.8Hz，1H)，4.32-4.13(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR[100MHz，CDCl3]：δ171.5，167.1，156.7，133.7，132.2，128.9，128.7，128.2，127.4，116.2，62.3，56.7，14.2。
实施例3
对比例：
2-叔丁氧酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄形瓶中依次加入Boc-NH2(6.15g，52.5mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，10.29g，50mmol)，CHCl315mL，开启搅拌，反应液为无色透体明液体，61.70℃回流反应60h，停止反应。柱色谱分离，用石油醚/乙酸乙酯＝8∶1，洗脱出目标产物，为得白色固体，8.02g，收率73.2％，熔点：54-56℃。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ5.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.38(s，1H)，4.30-4.21(m，2H)，1.43(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ169.8，155.1，81.1，73.6，62.6，28.4，14.2.
DL-2-叔丁氧酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向25mL茄形瓶中依次加入2-叔丁氧酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(423.3mg，1.93mmol)TsOH(33.9mg，0.19mmol)，PhOH(218.0mg，2.32mmol)，CHCl32.5mL，回流反应11h，停止反应。柱色谱分离，用石油醚/乙酸乙酯＝6∶1洗脱出对位产物，为类白色固体，85.4mg，收率15％。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.70(d，J＝7.6Hz，2H)，5.66(d，J＝6.4Hz，1H)，5.17(d，J＝6.8Hz，1H)，4.16-4.07(m，2H)，1.42(s，9H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.7，156.8，155.3，128.5，128.1，116.0，80.7，62.0，57.4，28.4，14.1.
本发明提供的合成方法：
2-叔丁氧酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄形瓶中依次加入Boc-NH2(6.15g，52.5mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，10.29g，50mmol)，CHCl315mL，开启搅拌，反应液为无色透体明液体，61.70℃回流反应60h，停止反应。柱色谱分离，用石油醚/乙酸乙酯＝8∶1，洗脱出目标产物，为得白色固体，8.02g，收率73.2％，熔点：54-56℃。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ5.89(d，J＝8Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.38(s，1H)，4.30-4.21(m，2H)，1.43(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ169.8，155.1，81.1，73.6，62.6，28.4，14.2.
D-2-叔丁氧酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向25mL两口瓶中依次加入2-叔丁氧酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(0.44g，2mmol)，手性磷酸0.2mmol(Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，苯酚(0.23g，2.4mmol)，乙腈10mL，81.6℃回流反应12小时零15分钟，停止反应。柱色谱分离，用石油醚/乙酸乙酯/冰乙酸＝70∶10∶5洗脱出对位产物0.10g，为类白色固体，收率16.9％。ee＝93.6％(HPLC条件：ChiralCEL OD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝92.5∶7.5为流动相，流速为0.5mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.14(d，J＝7.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，5.62(d，J＝6Hz，1H)，5.18(d，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.09(m，2H)，1.43(s，9H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.8，156.6，155.4，128.6，128.3，116.0，80.7，62.0，57.4，28.5，14.2。
实施例4
三甲基苯氧基硅的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向100mL茄形瓶中依次加入苯酚1.88g(20mmol)，咪唑1.63g(24mmol)，二氯甲烷30mL，三甲基氯硅烷3.1mL(24mmol)，40℃回流反应46小时，停止反应。把反应液旋干，过硅胶柱，用纯石油醚过出产品0.56g，为无色油状液体，收率17％。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ7.31-7.27(m，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，0.34(s，9H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ155.4，129.6，121.6，120.3，0.4。
2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄型瓶中依次加入乙酰胺(1.47g，25mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，5.35g，26.25mmol)，乙酸乙酯20mL。77.06℃回流反应45h后，降至温至25℃，析出大量白色沉淀，抽滤，45℃真空干燥11h。得白色固体2.48g，摩尔收率62％。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ6.99(d，J＝6.4Hz，1H)，5.65-5.50(m，，1H)，4.69(d，J＝5.6Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向Ф＝5mm，I＝180mm的核磁管中依次加入2-乙酰胺基2-羟基乙酸乙酯16.1mg(0.1mmol)，催化剂手性磷酸0.01mmol(Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，三甲基苯氧基硅20mg(0.12mmol)，CD3CN 0.6mL，在60℃反应29小时，再在80℃反应19小时，结束反应。反应液旋干，硅胶柱分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶5洗脱出产品5mg，收率21.1％。ee＝97.4％。(HPLC条件：chiralPAK AD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝9∶1为流动相，流速为1.0mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝6.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.46(d，J＝6.8Hz，1H)，4.32-4.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向10mL schlenk管中依次加入D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯99.3mg(0.42mmol)，6N盐酸2mL，开启搅拌，60℃反应45h，停止反应，反应液旋干，得白色固体66.8mg，收率95％。[α]D 20＝-99.7°(c＝1.0，水)。
1H NMR[400MHz，D2O]：δ7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，1H)；13C NMR[100MHz，D2O]：δ171.3，157.1，129.8，123.4，116.3，56.2。
实施例5
2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄型瓶中依次加入乙酰胺(1.47g，25mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，5.35g，26.25mmol)，丙酮20mL。56.2℃回流反应45h后，降至温至25℃，析出大量白色沉淀，抽滤，45℃真空干燥11h。得白色固体1.76g，摩尔收率43.82％。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ6.82(s，1H)，5.61-5.55(m，，1H)，4.40-4.20(m，3H)，2.05(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向25mL茄型瓶中依次加入2-乙酰胺基2-羟基乙酸乙酯161mg(1mmol)，催化剂手性磷酸0.01mmol(Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，苯酚423mg(4.5mmol)，CDCl36mL，在50℃反应42.5小时，再在62℃反应46.5小时，结束反应。反应液旋干，过硅胶柱分离产品，用石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝25∶25∶1洗脱出对位产品16mg，收率7％。ee＝93.1％。(HPLC条件：chiralPAK AD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝9∶1为流动相，流速为1.0mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(s，1H)，5.46(d，J＝6.8Hz，1H)，4.29-4.06(m，2H)，2.04(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)
左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向10mL schlenk管中依次加入D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯99.6mg(0.42mmol)，1N盐酸2mL，开启搅拌，60℃反应45h，升温至80℃反应13.5h，再升温至99℃反应11h，停止反应，反应液旋干，得白色固体70.0mg，收率99％。[α]D 20＝-85°(c＝1.0，水)。
1H NMR[400MHz，D2O]：δ7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，1H)。
实施例6
2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄型瓶中依次加入乙酰胺(1.47g，25mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，5.35g，26.25mmol)，氯仿20mL。61.7℃回流反应45h后，降至温至25℃，析出大量白色沉淀，抽滤，45℃真空干燥11h。得白色固体2.00g，摩尔收率50％。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ6.84(s，1H)，5.65-5.50(m，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
在装有恒压滴液漏斗和温度计的100mL三口瓶中依次加入2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(1.932g，12mmol)，催化剂手性磷酸0.1mmol(其中Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，苯酚(0.94g，10mmol)，乙腈50mL，反应液在81℃反应34小时，经过后处理纯化出对位产品1.47g，收率62％，熔点：147-148℃，ee＝90％。(HPLC条件：chiralPAK AD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝9∶1为流动相，流速为1.0mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，5.47(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.4，170.0，156.5，128.7，128.4，116.1，62.2，56.3，23.4，14.2。
左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向10mL schlenk管中依次加入D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯99.3mg(0.42mmol)，6N盐酸2mL，开启搅拌，60℃反应45h，停止反应，反应液旋干，得白色固体66.8mg，收率95％。[α]D 20＝-99.7°(c＝1.0，水)。
1H NMR[400MHz，D2O]：δ7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，1H)；13C NMR[100MHz，D2O]：δ171.3，157.1，129.8，123.4，116.3，56.2。
实施例7
2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄型瓶中依次加入乙酰胺(1.47g，25mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，5.35g，26.25mmol)，四氢呋喃20mL。65℃回流反应45h后，降至温至25℃，析出大量白色沉淀，抽滤，45℃真空干燥11h。得白色固体1.85g，摩尔收率47.13％。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ6.83(s，1H)，5.65-5.50(m，1H)，4.45-4.21(m，3H)，2.05(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
在装有恒压滴液漏斗和温度计的100mL三口瓶中依次加入2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(1.932g，12mmol)，催化剂手性磷酸0.1mmol(其中Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，苯酚(0.94g，10mmol)，乙腈50mL，反应液在81℃反应34小时，经过后处理纯化出对位产品1.67g，收率62％，熔点：147-148℃，ee＝90％。(HPLC条件：chiralPAK AD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝9∶1为流动相，流速为1.0mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，5.47(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.4，170.0，156.5，128.7，128.4，116.1，62.2，56.3，23.4，14.2。
左旋对羟基苯甘氨酸的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向25mL茄形瓶加入D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯0.807g(3.4mmol)，6N盐酸12mL，开启搅拌，60℃反应14小时40分钟，停止反应，反应液旋干，用3N氢氧化钠调pH为5.5，得白色固体，0.245g，收率43.2％。[α]D 20＝-156.6°(c＝1.0，1N盐酸)。1H NMR[400MHz，D2O]：δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，1H)。
实施例8
2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向50mL茄型瓶中依次加入乙酰胺(1.47g，25mmol)，乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，2.55g，12.5mmol)，甲苯20mL。110.6℃回流反应30分钟，降温至20℃，析出大量白色沉淀，抽滤，50℃真空干燥6h。得白色固体1.73g，摩尔收率85.76％。
1HNMR[400MHz，CDCl3]：δ7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，5.58(d，J＝7.6Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.27-4.21(q，J＝7.2Hz 2H)，2.02(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
在装有恒压滴液漏斗和温度计的100mL三口瓶中依次加入2-乙酰胺基-2-羟基乙酸乙酯(1.932g，12mmol)，催化剂手性磷酸0.1mmol(其中Ar选自氢、苯基、2，4，6-三异丙基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基)，苯酚(0.94g，10mmol)，乙腈50mL，反应液在81℃反应34小时，经过后处理纯化出对位产品1.47g，收率62％，熔点：147-148℃，ee＝90％。(HPLC条件：chiralPAK AD-H 5μm，4.6×250mm色谱柱，正己烷/异丙醇＝9∶1为流动相，流速为1.0mL/min，最大吸收波长为229nm)。
1H NMR[400MHz，CDCl3]：δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，5.47(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]：δ171.4，170.0，156.5，128.7，128.4，116.1，62.2，56.3，23.4，14.2。
左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成，合成路线如下所示：
具体操作步骤如下：
向10mL schlenk管中依次加入D-2-乙酰氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯99.6mg(0.42mmol)，1N盐酸2mL，开启搅拌，60℃反应45h，升温至80℃反应13.5h，再升温至99℃反应11h，停止反应，反应液旋干，得白色固体70.0mg，收率99％。[α]D 20＝-85°(c＝1.0，水)。
1H NMR[400MHz，D2O]：δ7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在第一溶剂中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生亲核加成反应，生成式Ⅳ所示化合物；所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂；
步骤2：在第二溶剂中，以酸为催化剂，式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示化合物发生类似傅-克反应，生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物，结构如式Ⅵ所示；所述第二溶剂选自腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烃类溶剂；所述酸为手性磷酸；
其中，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰胺基、新戊酰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R3选自氢或甲基；
所述手性磷酸选自式Ⅸ所示化合物；
其中，Ar选自H、Ph、2,4,6-(i-Pr)3C6H2、3,5-(CF3)2C6H3、β-Nap、SiPh3、9-anthryl、4-biphenyl、4-NO2-C6H4、9-phenanthryl、p-MeOC6H4、p-NO2C6H4，即Ar选自氢、苯基、2,4,6-三异丙基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:0.5～1:2.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述亲核加成反应的温度为25～110.6℃，所述亲核加成反应的时间为0.5～144h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示化合物的摩尔比为1:0.2～1:5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中式Ⅳ所示化合物或式Ⅴ所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1～200:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述类似傅-克反应的温度为40～82℃，所述类似傅-克反应的时间为13.5～96h。
7.一种结构如式Ⅰ所示左旋对羟基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在第一溶剂中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生亲核加成反应，生成式Ⅳ所示化合物；所述第一溶剂选自醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5～C10烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂；
步骤2：在第二溶剂中，以酸为催化剂，式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示化合物发生类似傅-克反应，生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物，结构如式Ⅵ所示；所述第二溶剂选自腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烃类溶剂；所述酸为手性磷酸；
其中，R1选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰胺基、新戊酰基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R3为氢；
步骤3：在醇类与水的混合溶液或水中，用酸调节pH值＜2，式Ⅵ所示化合物发生水解反应，用碱中和至pH值为5.2～5.6即得；
所述手性磷酸选自式Ⅸ所示化合物；
其中，Ar选自H、Ph、2,4,6-(i-Pr)3C6H2、3,5-(CF3)2C6H3、β-Nap、SiPh3、9-anthryl、4-biphenyl、4-NO2-C6H4、9-phenanthryl、p-MeOC6H4、p-NO2C6H4，即Ar选自氢、苯基、2,4,6-三异丙基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、β-萘基、三苯基硅基、9-蒽基、4-联苯基、4-硝基苯基、9-菲基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3中所述水解反应的温度为60～100℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3中所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3中所述碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氨水。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210033643.7A CN102603449B (zh) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210033643.7A CN102603449B (zh) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102603449A CN102603449A (zh) | 2012-07-25 |
| CN102603449B true CN102603449B (zh) | 2015-07-15 |
Family
ID=46521305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210033643.7A Active CN102603449B (zh) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102603449B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2429431B2 (es) | 2012-02-15 | 2014-05-30 | Henan Newland Pharmaceutical Co., Ltd | Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria |
| CN113913838A (zh) * | 2021-10-12 | 2022-01-11 | 成都普利美特科技有限公司 | 一种聚酰亚胺除锈剂及其制备方法以及锈件除锈方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4439524A (en) * | 1979-07-07 | 1984-03-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Stereoselective resolution of phenylglycine derivatives with enzyme resins |
| EP0818438A1 (en) * | 1995-11-27 | 1998-01-14 | Derivados Del Etilo, S.A. | Chiral derivatives of hydroxyphenylglycin, and their use in the synthesis of pharmaceutical active principles |
| CN101362703A (zh) * | 2007-08-09 | 2009-02-11 | 谢建中 | 对羟基苯甘氨酸合成技术 |
| CN101792398A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 河北科技大学 | 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法 |
| CN102050752A (zh) * | 2009-11-03 | 2011-05-11 | 河南新天地药业股份有限公司 | 对羟基苯甘氨酸合成方法 |
-
2012
- 2012-02-15 CN CN201210033643.7A patent/CN102603449B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4439524A (en) * | 1979-07-07 | 1984-03-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Stereoselective resolution of phenylglycine derivatives with enzyme resins |
| EP0818438A1 (en) * | 1995-11-27 | 1998-01-14 | Derivados Del Etilo, S.A. | Chiral derivatives of hydroxyphenylglycin, and their use in the synthesis of pharmaceutical active principles |
| CN101362703A (zh) * | 2007-08-09 | 2009-02-11 | 谢建中 | 对羟基苯甘氨酸合成技术 |
| CN102050752A (zh) * | 2009-11-03 | 2011-05-11 | 河南新天地药业股份有限公司 | 对羟基苯甘氨酸合成方法 |
| CN101792398A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 河北科技大学 | 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D-对羟基苯甘氨酸的合成研究;张彦岭等;《许昌学院学报》;20100331;第29卷(第2期);96-98 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102603449A (zh) | 2012-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103261142B (zh) | 曲前列环素的制备 | |
| CN101624390B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法 | |
| CN104755456B (zh) | 光学活性的二环γ-氨基酸衍生物的制备方法 | |
| KR20040012533A (ko) | 광학활성 할로게노히드록시프로필 화합물 및 글리시딜화합물의 제조법 | |
| WO2012105431A1 (ja) | β－フルオロアルコール類の製造方法 | |
| CN102603449B (zh) | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 | |
| US8912345B2 (en) | Method for preparing optically pure (−)-clausenamide compound | |
| CN103073469A (zh) | 一种阿法骨化醇的制备方法 | |
| CN102399139B (zh) | 光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法 | |
| CN100482641C (zh) | 用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用 | |
| CN102906064B (zh) | 光学纯度得以提高了的(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法 | |
| CN103435525B (zh) | 一种制备依折麦布的方法 | |
| CN102516233B (zh) | 生产伏立康唑的方法 | |
| Kanai et al. | Practical synthesis of optically active fluorine-substituted α-phenylethylamines by retardation of hydrogenolytic cleavage at benzylic position | |
| JP5767346B2 (ja) | 左旋性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法 | |
| CN1827216A (zh) | 一种用于常压制备手性仲醇的负载催化剂及其制备方法 | |
| JP2556347B2 (ja) | 光学活性アリルアルコール類の製法 | |
| Marhold et al. | Synthesis of optically active 2-fluoroalk-1-en-3-yl esters and chirality transfer in their Claisen-type rearrangements | |
| KR20150114167A (ko) | 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물의 비대칭 실릴화 반응을 통한 키랄성 알코올의 제조 방법 | |
| CN101781201B (zh) | 一种合成3-烷氧基丙烯酸酯的改进工艺 | |
| KR100928656B1 (ko) | 1,2,4-부탄트리올의 제조 방법 | |
| CN103980270A (zh) | 一种（r）-3-奎宁醇的制备方法 | |
| CN103420870A (zh) | 手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法 | |
| CN102464594A (zh) | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 | |
| US6998495B2 (en) | Method for producing optically active 3,5-dihydroxycarboxylic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 461500 eastern part of Wei Wu Road, Changge, Xuchang, Henan Patentee after: Xintiandi Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 461500 South Side of East Section of Qinggong Road, Changge District, Xuchang City, Henan Province Patentee before: HENAN NEWLAND PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |