KR20150114167A - 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물의 비대칭 실릴화 반응을 통한 키랄성 알코올의 제조 방법 - Google Patents

라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물의 비대칭 실릴화 반응을 통한 키랄성 알코올의 제조 방법 Download PDF

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KR20150114167A KR1020140038403A KR20140038403A KR20150114167A KR 20150114167 A KR20150114167 A KR 20150114167A KR 1020140038403 A KR1020140038403 A KR 1020140038403A KR 20140038403 A KR20140038403 A KR 20140038403A KR 20150114167 A KR20150114167 A KR 20150114167A
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Abstract

키랄성 알코올 화합물의 제조방법이 개시된다. 키랄성 알코올 화합물을 제조하기 위하여 키랄 촉매 화합물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물과 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시킬 수 있고, 이 경우 키랄 촉매 화합물로는 염기 부분인 올리고 에틸렌 글라이콜 작용기와 산성 부분인 바이놀 유도체의 하이드록시 작용기를 포함하는 올리고 에틸렌 글라이콜이 유도체화된 화합물을 사용할 수 있다.

Description

라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물의 비대칭 실릴화 반응을 통한 키랄성 알코올의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING CHIRAL ALCOHOLS FROM RACEMIC OR MESO　ALCOHOLS}
본 발명은 라세믹 및 메조 알코올 화합물로부터 높은 광학순도를 갖는 키랄성 알코올 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
키랄 화합물은 특정 광학 활성을 갖는 화합물로서 제약업계 및 정밀화학 분야에서 이용되는 중요한 화합물이고, 최근 전 세계 의약품 시장에서 키랄 화합물이 차지하는 비중은 날로 증가하는 추세에 있다.
키랄 화합물 중에서도 키랄성 알코올은 제약 산업에서 중간체 또는 출발물질로서 아주 중요한 역할을 하고 있다. 따라서 키랄성 알코올의 효율적이고 경제적인 합성법의 개발은 현대 유기합성 화학자들에게 가장 중요한 연구과제 중의 하나로 여겨지고 있다. 지금까지 발표된 키랄성 알코올의 제조 방법으로는 1) 리파아제, 베이커스 이스트, 지오트리쿰 캔디듐 등의 생체촉매를 사용한 입체선택적 케톤 리덕션, 2) 로듐 촉매와 카이랄 리간드, 루세늄 촉매와 카이랄 리간드 등의 유기금속촉매를 사용한 입체선택적 케톤 리덕션과 구리 촉매를 이용한 라세믹 알코올 키네틱 레졸주션 및 메조 알코올의 비대칭반응, 3) 여러가지 유기촉매를 사용한 라세믹 알코올의 키네틱 레졸루션 및 메조 알코올의 비대칭반응 등이 있다. 다만, 상기 생체촉매를 사용한 입체선택적 케톤 리덕션의 경우, 산, 알카리 및 열에 약하고 기질과 반응조건의 변화에 민감한 단점을 가지고 있다. 그리고 유기금속촉매를 사용한 입체선택적 케톤 리덕션과 구리 촉매를 이용한 라세믹 알코올 키네틱 레졸루션 및 메조 알코올의 비대칭반응의 경우, 물, 빛, 열, 산소 등에 민감하고 반응 후 정제과정을 거치더라도 ppm 단위의 금속물질이 계속 남아 약이나 바이오 관련 분야에서 사용되기 어려운 단점이 있다. 유기촉매를 사용한 라세믹 및 메조 알코올의 비대칭합성의 경우, 현재까지 보고된 바로는 많은 촉매 사용량, 오랜 반응시간, 낮은 거울상 입체선택성, 저온 반응성, 적용 가능한 알콜 범위의 한정 등의 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 가격이 저렴하고 다루기 쉬운 실릴화제와 매우 적은 양의 유기촉매를 요구하는 입체 선택적 실릴화 반응을 통해 라세믹 및 메조 알코올로부터 광학순도가 높은 키랄성 알코올을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄성 알코올 화합물의 제조방법은 키랄 촉매 화합물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 및 메조 알코올 화합물 중 선택된 하나와 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 하기 화학식 2의 화합물 중 선택된 하나를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소이고, n은 1 이상 3 이하의 정수이다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 키랄성 알코올 화합물의 제조방법은 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 및 메조 알코올 화합물 중 선택된 하나와 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 키랄 촉매 화합물로는 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물 중 선택된 하나를 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 키랄성 알코올 화합물의 제조방법은 키랄 촉매 화합물, 알칼리금속 불화물 및 수소이온을 제공할 수 있는 이온교환수지의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 및 메조 알코올 화합물 중 선택된 하나와 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 키랄 촉매 화합물로는 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물 중 선택된 하나를 사용할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 R은 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 R은 요오드(I)이고, 상기 n은 2일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 알코올 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포함할 수 있고, 상기 실릴화제는 하기 화학식 5의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 5]
Figure pat00004
상기 화학식 3 및 5에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있고, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 일 실시예로, 상기 R4는 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기 및 페닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 R4는 메틸기일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 메조 알코올 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 포함할 수 있고, 상기 실릴화제는 하기 화학식 5의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
상기 화학식 4 및 5에 있어서, R3은 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있고, n은 0 이상 2 이하의 정수일 수 있으며, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 일 실시예로, 상기 R4는 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기 및 페닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 R4는 메틸기일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제의 반응에 의해 생성되는 키랄성 알코올 화합물은 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 7의 화합물의 디실릴화 반응을 통해 생성된 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00007
[화학식 7]
Figure pat00008
상기 화학식 6 및 7에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있고, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제의 반응에 의해 생성되는 키랄성 알코올 화합물은 하기 화학식 8의 화합물 또는 하기 화학식 9의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 8]
Figure pat00009
[화학식 9]
Figure pat00010
상기 화학식 8 및 9에 있어서, R3은 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있고, n은 0 이상 2 이하의 정수일 수 있으며, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계는 비양성자성 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 일 예로, 상기 비양성자성 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 벤젠, 톨루엔 및 메틸사이클로헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계는 약 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계는 약 -30℃ 내지 20℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 키랄 촉매 화합물은 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 약 0.0001 내지 10 몰%의 양으로 사용될 수 있다. 그리고 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 키랄 촉매 화합물은 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.0001 내지 10 몰%의 양으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 실릴화제는 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 그리고 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 실릴화제는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 실릴화제는 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.25 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 그리고 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 알칼리금속 불화물은 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 일 예로, 상기 알칼리금속 불화물은 알칼리 금속으로 나트륨, 포타슘 및 세슘으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 알칼리금속 불화물은 알칼리 금속으로 포타슘을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 수소이온을 제공 할 수 있는 이온교환수지는 설폰산 그룹 또는 카르복실산 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 이온교환수지는 상기 카르복실산 그룹을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 수소이온을 제공 할 수 있는 이온교환수지는 상기 키랄 촉매 화합물 1 당량을 기준으로 수소이온 기준 약 1 당량 내지 5 당량으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 수소이온을 제공할 수 있는 이온교환수지는 상기 키랄 촉매 화합물 1 당량을 기준으로 수소이온 기준 약 1 당량 내지 3 당량으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 가격이 저렴하고 다루기 쉬운 실릴화제와 매우 적은 양의 유기촉매를 이용하는 입체 선택적 실릴화 반응을 통해 라세믹 알코올 화합물로부터 키네틱 리졸루션(kinetic resolution)을 통해, 또는 메조 알코올 화합물로부터 비대칭 실릴화 반응을 통해 광학 순도가 높은 키랄성 알코올 화합물을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들에 대해서만 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 구성요소 등이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 구성요소 등이 존재하지 않거나 부가될 수 없음을 의미하는 것은 아니다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄성 알코올의 제조방법은 키랄 촉매 화합물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시켜 키랄성 알코올 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 키랄 촉매 화합물은 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물과 실리화제를 동시에 활성화시킬 수 있는 이작용성을 나타내는 유기 화합물일 수 있다. 일 예로, 상기 키랄 촉매 화합물은 올리고 에틸렌 글라이콜이 유도체화된 화합물로서, 염기 부분인 올리고 에틸렌 글라이콜의 에테르 작용기와 산성 부분인 바이놀 유도체의 하이드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 키랄 촉매 화합물로는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00011
[화학식 2]
Figure pat00012
상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소를 포함할 수 있고, n은 약 1 내지 3의 정수일 수 있다. 예를 들면, R은 Cl, Br 또는 I일 수 있다. 바람직하게는, R은 I이고, n은 2일 수 있다.
상기 라세믹 알코올 화합물로는 하기 화학식 3의 화합물이 사용될 수 있고, 상기 메조 알코올 화합물로는 하기 화학식 4의 화합물이 사용될 수 있다. 상기 라세믹 알코올 화합물은 광학이성질체인 R-알코올 화합물과 S-알코올 화합물이 동일한 양으로 이루어진 광학비활성 물질이고, 상기 R-알코올 화합물과 S-알코올 화합물은 키랄성을 갖는다. 그리고 상기 메조 알코올 화합물은 광학중심이 있는 분자끼리 결합하였으나, 분자 내에 거울 대칭이 존재하여 광학 활성이 없는 화합물이며, 비대칭 합성을 통해 키랄성을 가질 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00013
상기 화학식 3에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 그리고 상기 화학식 3에서 R1과 R2를 연결하는 점선은 R1과 R2가 서로 직접 결합하여 고리화합물을 형성할 수도 있고, 이와 달리 R1과 R2 사이의 직접 결합이 형성되지 않을 수도 있음을 의미한다.
[화학식 4]
Figure pat00014
상기 화학식 4에 있어서, R3은 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있고, n은 0 이상 2 이하의 정수일 수 있다. 그리고 상기 화학식 4에서 두 개의 R3를 연결하는 점선은 두 개의 R3가 서로 직접 결합하여 고리화합물을 형성할 수도 있고, 이와 달리 두 개의 R3 사이에 직접 결합이 형성되지 않을 수도 있음을 의미한다.
상기 실릴화제로는 하기 화학식 5의 화합물이 사용될 수 있다.
상기 실릴화제는 상기 키랄 촉매 화합물의 활성화에 따라 상기 라세믹 알코올 화합물의 R-알코올 화합물 및 S-알코올 화합물과 서로 다른 반응 속도로 반응한다. 예를 들면, 상기 실릴화제는 상기 화학식 1의 키랄 촉매 화합물의 존재 하에서는 상기 라세믹 알코올 화합물 중 R-알코올 화합물보다 S-알코올 화합물과 더 빠른 속도로 반응하고, 상기 화학식 2의 키랄 촉매 화합물의 존재 하에서는 상기 라세믹 알코올 화합물 중 S-알코올 화합물보다 R-알코올 화합물과 더 빠른 속도로 반응할 수 있다.
그리고 상기 실릴화제는 상기 키랄 촉매 화합물에 의해 상기 메조 알코올 화합물과는 비대칭 합성을 할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00015
상기 화학식 5에서, R4는 알킬기 또는 아릴기일 수 있다. 예를 들면, R4는 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기, 페닐기 또는 이들의 혼합일 수 있다. 바람직하게는 R4는 메틸기일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 키랄성 알코올의 제조방법은 하기 반응식 1에 따라 용매 내에서 키랄 촉매 화합물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00016
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 키랄성 알코올의 제조방법은 하기 반응식 2에 따라 용매 내에서 키랄 촉매 화합물의 존재 하에 메조 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00017
상기 반응식 1 및 2의 반응에 있어서, 상기 용매로는 비양성자성인 유기 용매가 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매로는 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 메틸사이클로헥산 또는 이들 중 2 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 키랄 촉매 화합물로는 앞에서 설명한 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물이 사용될 수 있다. 상기 키랄 촉매 화합물은 광학 순도 및 반응 속도를 고려하여, 상기 반응식 1의 반응에 있어서는 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 약 0.0001 내지 10 몰%의 양으로, 그리고 상기 반응식 2의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.0001 내지 10 몰%의 양으로 사용될 수 있다. 또한 상기 실릴화제는 상기 반응식 1의 반응에 있어서는 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 10 당량의 양으로, 그리고 상기 반응식 2의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다.
그리고 상기 반응식 1 및 2의 반응은 광학 선택성을 향상시키기 위하여 약 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 각각 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기의 반응들은 약 -50℃ 내지 20℃에서 수행되는 것이 바람직하고, 약 -30℃ 내지 20℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 즉, 본 발명은 약 0℃ 내지 상온의 온도 범위에서 키랄 알코올 화합물을 높은 광학 선택성으로 합성할 수 있으므로, 대량 생산을 위한 공업화에 매우 유용하다고 할 수 있다.
상기 반응식 1에 따라 반응시킬 경우, 하기 화학식 6의 키랄성 알코올 화합물 및 하기 화학식 7의 실릴에테르(silyl ether) 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 7의 실릴에테르 화합물은 통상의 디실릴화 반응을 통하여 화학식 6의 키랄 알코올 화합물과 광학이성질체인 키랄성 알코올 화합물로 변환될 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00018
[화학식 7]
Figure pat00019
상기 화학식 6 및 7에서, R1 및 R2는 화학식 3의 R1 및 R2와 각각 동일하고, R4는 화학식 5의 R4와 동일할 수 있다. 그리고 상기 화학식 6 및 7에서 R1과 R2를 연결하는 점선은 R1과 R2가 서로 직접 결합하여 고리화합물을 형성할 수도 있고, 이와 달리 R1과 R2 사이의 직접 결합이 형성되지 않을 수도 있음을 의미한다.
상기 반응식 2에 따라 반응시킬 경우, 하기 화학식 8 및 9의 실릴에테르(silyl ether) 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 8]
Figure pat00020
[화학식 9]
Figure pat00021
상기 화학식 8 및 9에서, R3은 화학식 4의 R3와 동일하고, R4는 화학식 5의 R4와 동일할 수 있다. 그리고 상기 화학식 8 및 9에서 두 개의 R3를 연결하는 점선은 두 개의 R3가 서로 직접 결합하여 고리화합물을 형성할 수도 있고, 이와 달리 두 개의 R3 사이에 직접 결합이 형성되지 않을 수도 있음을 의미한다.
본 발명에 따르면, 라세믹 알코올 화합물의 실릴화(silylation) 반응을 통한 키네틱 레졸루션을 통하여 매우 높은 광학선택성으로 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉으로 키랄성 알코올 화합물을 수득할 수 있다. 또한 메조 알코올 화합물의 실릴화(silylation) 반응을 통한 비대칭 합성 반응을 통하여 높은 광학선택성으로 85% 이상의 거울상 이성질체 과잉으로 키랄성 알코올 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 키랄성 알코올의 제조방법은 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시켜 키랄성 알코올 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 키랄 촉매 화합물, 라세믹 알코올 화합물 및 메조 알코올 화합물 그리고 실릴화제는 앞에서 설명한 것들과 실질적으로 동일하므로 이에 대한 중복된 상세한 설명은 생략한다.
상기 알칼리금속 불화물로는 불화나트륨(NaF), 불화칼륨(KF), 불화루비듐(RbF), 불화세슘(CsF) 등을 포함한다. 상기 키랄 촉매 화합물의 하이드록시기는 반응조건 하에서 일부 실릴화될 수 있는데 상기 알칼리금속 불화물은 이의 디실릴화 반응을 유도함으로써 상기 키랄 촉매 화합물의 활성을 유지할 수 있도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 키랄성 알코올의 제조방법은 하기 반응식 3에 따라 용매 내에서 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00022
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 키랄성 알코올의 제조방법은 하기 반응식 4에 따라 용매 내에서 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 메조 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00023
상기 반응식 3 및 4의 반응에 있어서, 상기 용매로는 비양성자성인 유기 용매가 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매로는 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 메틸사이클로헥산 또는 이들 중 2 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 키랄 촉매 화합물로는 앞에서 설명한 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물이 사용될 수 있다. 상기 키랄 촉매 화합물은 광학 순도 및 반응 속도를 고려하여, 상기 반응식 3의 반응에 있어서는 상기 라세믹 화합물을 기준으로 0.0001 내지 10 몰%의 양으로, 그리고 상기 반응식 4의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.0001 내지 10 몰%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 알칼리금속 불화물은 상기 반응식 3의 반응에 있어서는 상기 라세믹 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로, 그리고 상기 반응식 4의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 실릴화제는 상기 반응식 3의 반응에 있어서는 상기 라세믹 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 10 당량의 양으로, 그리고 상기 반응식 4의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응식 3 및 4의 반응은 광학 선택성을 향상시키기 위하여 약 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기의 반응들은 약 -50℃ 내지 20℃에서 수행되는 것이 바람직하고, 약 -30℃ 내지 20℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 즉, 본 발명에 따라 제조되는 키랄 알코올 화합물은 약 0℃ 내지 상온의 온도 범위에서 수행되더라도 높은 광학 선택성을 가지므로, 본 발명은 대량 생산을 위한 공업화에 매우 유용하다고 할 수 있다.
상기 반응식 3에 따라 반응시킬 경우, 상기 화학식 6의 키랄성 알코올 화합물 및 상기 화학식 7의 실릴에테르(silyl ether) 화합물을 제조할 수 있고, 상기 반응식 4에 따라 반응시킬 경우, 상기 화학식 8 및 9의 실릴에테르(silyl ether) 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 7의 실릴에테르 화합물은 통상의 디실릴화 반응을 통하여 상기 화학식 6의 키랄 알코올 화합물과 광학이성질체인 키랄성 알코올 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 키랄성 알코올의 제조방법은 키랄 촉매 화합물, 알칼리금속 불화물 및 수소이온을 제공할 수 있는 이온교환수지의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시켜 키랄성 알코올 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 키랄 촉매 화합물, 알칼리금속 불화물, 라세믹 알코올 화합물과 메조 알코올 화합물 그리고 실릴화제는 앞에서 설명한 것들과 실질적으로 동일하므로 이에 대한 중복된 상세한 설명은 생략한다.
상기 수소이온을 공급할 수 있는 이온교환수지는 설폰산 그룹 또는 카르복실산 그룹을 포함할 수 있다. 반응 중 실릴화제에 의해 상기 키랄 촉매 화합물의 페놀기가 일부 실릴화되어 촉매의 활성이 감소될 수 있는데, 상기 알칼리금속 불화물(예를 들어 포타슘 플루오라이드)은 실릴화 된 촉매를 디실릴화 시켜 촉매의 알칼리 금속염을 생성시키게 되고, 수소이온을 공급하는 이온교환수지는 상기 알칼리금속염에 수소이온을 공급함으로써, 상기 키랄 촉매 화합물의 활성을 재생시켜 촉매의 활성을 유지할 수 있도록 한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 키랄성 알코올의 제조방법은 하기 반응식 5에 따라 용매 내에서 키랄 촉매 화합물, 알칼리금속 불화물 및 수소이온을 공급할 수 있는 이온교환수지의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00024

본 발명의 다른 실시예에 있어서, 상기 키랄성 알코올의 제조방법은 하기 반응식 6에 따라 용매 내에서 키랄 촉매 화합물, 알칼리금속 불화물 및 수소이온을 공급할 수 있는 이온교환수지의 존재 하에 메조 알코올 화합물과 실릴화제를 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00025
상기 반응식 5 및 6의 반응에 있어서, 상기 용매로는 비양성자성인 유기 용매가 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매로는 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 메틸사이클로헥산 또는 이들 중 2 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 키랄 촉매 화합물로는 앞에서 설명한 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물이 사용될 수 있다. 상기 키랄 촉매 화합물은 광학 순도 및 반응 속도를 고려하여, 상기 반응식 5의 반응에 있어서는 상기 라세믹 화합물을 기준으로 0.0001 내지 10 몰%의 양으로, 그리고 상기 반응식 6의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.0001 내지 10 몰%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 알칼리금속 불화물은 상기 반응식 5의 반응에 있어서는 상기 라세믹 화합물을 기준으로 약 0.001 내지 10 당량의 양으로, 그리고 상기 반응식 6의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.001 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.001 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 수소이온을 제공 할 수 있는 이온교환수지는 상기 반응식 5 및 6에 있어서 상기 키랄 촉매 화합물 1 당량을 기준으로 수소이온 기준 0.01 당량 내지 5 당량으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 수소이온을 제공할 수 있는 이온교환수지는 상기 키랄 촉매 화합물 1 당량을 기준으로 수소이온 기준 0.01 당량 내지 3 당량으로 사용될 수 있다.
상기 실릴화제는 상기 반응식 5의 반응에 있어서는 상기 라세믹 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 10 당량의 양으로, 그리고 상기 반응식 6의 반응에 있어서는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 약 0.2 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다.
그리고 상기 반응식 5 및 6의 반응은 광학 선택성을 향상시키기 위하여 약 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기의 반응은 약 -50℃ 내지 20℃에서 수행되는 것이 바람직하고, 약 -30℃ 내지 20℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 즉, 본 발명에 따른 제조되는 키랄 알코올 화합물은 약 0℃ 내지 상온의 온도 범위에서 수행되더라도 높은 광학 선택성을 가지므로, 본 발명은 대량 생산을 위한 공업화에 매우 유용하다고 할 수 있다.
상기 반응식 5에 따라 반응시킬 경우, 상기 화학식 6의 키랄성 알코올 화합물 및 상기 화학식 7의 실릴에테르(silyl ether) 화합물을 제조할 수 있고, 상기 반응식 6에 따라 반응시킬 경우, 상기 화학식 8 및 9의 실릴에테르(silyl ether) 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 7의 실릴에테르 화합물은 통상의 디실릴화 반응을 통하여 상기 화학식 6의 키랄 알코올 화합물과 서로 광학이성질체인 키랄성 알코올 화합물을 생성할 수 있다.
이하 본 발명의 다양한 실시예들에 대해 설명한다. 다만, 본 발명은 하기의 실시예들에 한정되는 것은 아니고, 다양하게 변경될 수 있다.
하기 실시예 1 내지 18에 있어서, 용매로는 디클로로메탄을 사용하였고, 실릴화제로는 헥사메틸디실라젠을 사용하였으며, 약 -30℃의 반응온도에서 약 2 시간 반응시켰다. 그리고 키랄 촉매 화합물과 함께 반응시켰다.
하기 실시예 19 내지 36에 있어서, 용매로는 디클로로메탄을 사용하였고, 실릴화제로는 헥사메틸디실라젠을 사용하였으며, 약 -30℃의 반응온도에서 약 24 시간 반응시켰다. 그리고 키랄 촉매 화합물과 함께 알칼리금속 불화물의 존재 하에서 반응시켰고, 상기 알칼리금속 불화물로는 포타슘 플루오라이드(KF)를 사용하였다.
하기 실시예 37 내지 52에 있어서, 용매로는 디클로로메탄을 사용하였고, 실릴화제로는 헥사메틸디실라젠을 사용하였으며, 약 -30℃의 반응온도에서 약 24 시간 반응시켰다. 그리고 키랄 촉매 화합물과 함께 알칼리금속 불화물 및 수소이온을 공급할 수 있는 이온교환수지의 존재 하에서 반응시켰고, 상기 알칼리금속 불화물로는 포타슘 플루오라이드(KF)를 사용하였고, 상기 이온교환수지는 카르복실산기를 포함하는 것을 사용하였다.
하기 실시예 53 내지 59에 있어서, 용매로는 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르 또는 디클로로에탄을 사용하였고, 실릴화제로는 헥사메틸디실라젠을 사용하였으며, 20℃ 또는 -30℃의 반응온도에서 1 시간 또는 12시간 반응시켰다. 그리고 키랄 촉매 화합물과 알칼리금속 불화물의 존재 하에서 반응시키거나 또는 키랄 촉매 화합물과 알킬리금속 불화물 존재하에서 반응시켰다. 상기 알칼리금속 불화물로는 포타슘 플루오라이드(KF)를 사용하였다.
[실시예 1]
-30℃에서 라세믹 알코올(1a) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2a, 48% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 10분, t(주생성물) = 11분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 0.85 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.67-1.83 (m, 2H), 1.76 (br s, 1H), 4.53 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 7.18-7.28 (m, 5H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 10.1, 31.9, 76.0, 125.9, 127.5, 128.4, 144.5
[실시예 2]
-30℃에서 라세믹 알코올(1a) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2a, 47% 수율; 94% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 10분, t(주생성물) = 11분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 0.85 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.67-1.83 (m, 2H), 1.76 (br s, 1H), 4.53 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 7.18-7.28 (m, 5H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 10.1, 31.9, 76.0, 125.9, 127.5, 128.4, 144.5
[실시예 3]
-30℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 49% 수율; 99% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 4]
-30℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 45% 수율; 98% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 5]
-30℃에서 라세믹 알코올(1c) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2c, 48% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 22분, t(주생성물) = 29분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.45 (d, 1H, J = 6.4 Hz)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 158.9, 137.9, 126.6, 113.7, 69.9, 55.9, 24.9
[실시예 6]
-30℃에서 라세믹 알코올(1c) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2c, 46% 수율; 97% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 22분, t(주생성물) = 29분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.45 (d, 1H, J = 6.4 Hz)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 158.9, 137.9, 126.6, 113.7, 69.9, 55.9, 24.9
[실시예 7]
-30℃에서 라세믹 알코올(1d) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2d, 47% 수율; 97% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 26분, t(주생성물) = 29분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.33-7.21 (m, 4H, Ar), 4.85 (q, J = 6.4, 1H, CH), 2.11 (br s, 1H, OH) 1.45 (d, J = 6.4, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 144.3, 133.1, 128.7, 126.9, 69.8, 25.3
[실시예 8]
-30℃에서 라세믹 알코올(1d) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2d, 47% 수율; 95% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 26분, t(주생성물) = 29분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.33-7.21 (m, 4H, Ar), 4.85 (q, J = 6.4, 1H, CH), 2.11 (br s, 1H, OH) 1.45 (d, J = 6.4, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 144.3, 133.1, 128.7, 126.9, 69.8, 25.3
[실시예 9]
-30℃에서 라세믹 알코올(1e) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2e, 49% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 20분, t(주생성물) = 27분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.16-7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.5 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 159.74, 147.59, 129.49, 117.67, 112.84, 110.89, 70.27, 55.19, 25.10
[실시예 10]
-30℃에서 라세믹 알코올(1e) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2e, 48% 수율; 97% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 20분, t(주생성물) = 27분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.16-7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.5 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 159.74, 147.59, 129.49, 117.67, 112.84, 110.89, 70.27, 55.19, 25.10
[실시예 11]
-30℃에서 라세믹 알코올(1f) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2f, 48% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 33분, t(주생성물) = 39분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 4.91 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.61 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.7, 122.0 (q, JC-F=4.0Hz), 124.0(q,JC-F=4.0Hz), 125.7,128.6(q,JC-F=1.1Hz), 128.7,130.5(q,JC-F=32.0Hz), 146.4
[실시예 12]
-30℃에서 라세믹 알코올(1f) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2f, 49% 수율; 98% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 33분, t(주생성물) = 39분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 4.91 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.61 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.7, 122.0 (q, JC-F=4.0Hz), 124.0(q,JC-F=4.0Hz), 125.7,128.6(q,JC-F=1.1Hz), 128.7,130.5(q,JC-F=32.0Hz), 146.4
[실시예 13]
-30℃에서 라세믹 알코올(1g) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2g, 49% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 10분, t(주생성물) = 13분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.53 (d, 1H, J = 7.5), 7.30-7.15 (m, 3H,), 5.12 (q, 1H, J = 6.4), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.48 (d, 3H, J = 6.4)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 143.8, 134.1, 130.2, 127.0, 126.3, 124.4, 66.6, 23.8, 18.8
[실시예 14]
-30℃에서 라세믹 알코올(1g) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2g, 48% 수율; 99% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 10분, t(주생성물) = 13분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.53 (d, 1H, J = 7.5), 7.30-7.15 (m, 3H,), 5.12 (q, 1H, J = 6.4), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.48 (d, 3H, J = 6.4)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 143.8, 134.1, 130.2, 127.0, 126.3, 124.4, 66.6, 23.8, 18.8
[실시예 15]
-30℃에서 라세믹 알코올(1h) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2h, 47% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 17분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 2.02 (s, 1H), 5.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 143.0, 136.7, 131.7, 130.8, 128.9, 128.8, 128.0, 128.0, 126.8, 126.6, 75.4
[실시예 16]
-30℃에서 라세믹 알코올(1h) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2h, 48% 수율; 97% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 17분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 2.02 (s, 1H), 5.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 143.0, 136.7, 131.7, 130.8, 128.9, 128.8, 128.0, 128.0, 126.8, 126.6, 75.4
[실시예 17]
-30℃에서 라세믹 알코올(1i) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2i, 47% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (WHELK-O1, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 27분, t(주생성물) = 32분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.15-7.42 (m, 5H), 3.97-4.08 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H, J = 12.9, 2.7 Hz), 1.30-2.15 (m, 8H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 19.9, 24.6, 26.5, 33.3, 48.3, 70.9, 126.8, 128.1, 128.8, 144.3
[실시예 18]
-30℃에서 라세믹 알코올(1i) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 첨가하여 2시간 교반하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2i, 49% 수율; 98% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (WHELK-O1, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 27분, t(주생성물) = 32분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.15-7.42 (m, 5H), 3.97-4.08 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H, J = 12.9, 2.7 Hz), 1.30-2.15 (m, 8H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 19.9, 24.6, 26.5, 33.3, 48.3, 70.9, 126.8, 128.1, 128.8, 144.3
[실시예 19]
-30℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 47% 수율; 99% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 20]
-30℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 49% 수율; 99% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(주생성물) = 13분, t(부생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 21]
-30℃에서 라세믹 알코올(1d) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2d, 48% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 26분, t(주생성물) = 29분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.33-7.21 (m, 4H, Ar), 4.85 (q, J = 6.4, 1H, CH), 2.11 (br s, 1H, OH) 1.45 (d, J = 6.4, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 144.3, 133.1, 128.7, 126.9, 69.8, 25.3
[실시예 22]
0℃에서 라세믹 알코올(1d) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2d, 49% 수율; 98% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(주생성물) = 26분, t(부생성물) = 29분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.33-7.21 (m, 4H, Ar), 4.85 (q, J = 6.4, 1H, CH), 2.11 (br s, 1H, OH) 1.45 (d, J = 6.4, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 144.3, 133.1, 128.7, 126.9, 69.8, 25.3
[실시예 23]
-30℃에서 라세믹 알코올(1g) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2g, 49% 수율; 99% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 10분, t(주생성물) = 13분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.53 (d, 1H, J = 7.5), 7.30-7.15 (m, 3H,), 5.12 (q, 1H, J = 6.4), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.48 (d, 3H, J = 6.4)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 143.8, 134.1, 130.2, 127.0, 126.3, 124.4, 66.6, 23.8, 18.8
[실시예 24]
-30℃에서 라세믹 알코올(1g) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2g, 48% 수율; 98% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(주생성물) = 10분, t(부생성물) = 13분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.53 (d, 1H, J = 7.5), 7.30-7.15 (m, 3H,), 5.12 (q, 1H, J = 6.4), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.48 (d, 3H, J = 6.4)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 143.8, 134.1, 130.2, 127.0, 126.3, 124.4, 66.6, 23.8, 18.8
[실시예 25]
-30℃에서 라세믹 알코올(1j) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2j, 49% 수율; 97% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(주생성물) = 11분, t(부생성물) = 13분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 4.87 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 2.05 (br s, 1H), 1.48 (d, 1H, J = 6.8 Hz)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 145.8, 128.4, 127.4, 125.3, 70.3, 25.1
[실시예 26]
-30℃에서 라세믹 알코올(1j) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2j, 49% 수율; 98% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 11분, t(주생성물) = 13분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 4.87 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 2.05 (br s, 1H), 1.48 (d, 1H, J = 6.8 Hz)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 145.8, 128.4, 127.4, 125.3, 70.3, 25.1
[실시예 27]
-30℃에서 라세믹 알코올(1k) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2k, 45% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 12분, t(주생성물) = 14분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 4.74 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 20.94, 24.94, 69.85, 125.22, 128.90, 136.74, 142.81
[실시예 28]
-30℃에서 라세믹 알코올(1k) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2k, 47% 수율; 97% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(주생성물) = 12분, t(부생성물) = 14분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 4.74 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 20.94, 24.94, 69.85, 125.22, 128.90, 136.74, 142.81
[실시예 29]
-30℃에서 라세믹 알코올(1l) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2l, 47% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99.8:0.2, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(부생성물) = 55분, t(주생성물) = 48분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.52 (d, J = 6.3, 3H), 1.87 (br s, 1H), 4.99 (q, J = 6.6, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.8, 125.5 (q, CF3),125.6,125.7,149.8
[실시예 30]
-30℃에서 라세믹 알코올(1l) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2l, 48% 수율; 98% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99.8:0.2, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 55분, t(부생성물) = 48분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.52 (d, J = 6.3, 3H), 1.87 (br s, 1H), 4.99 (q, J = 6.6, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.8, 125.5 (q, CF3),125.6,125.7,149.8
[실시예 31]
-30℃에서 라세믹 알코올(1m) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2m, 49% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 24분, t(주생성물) = 27분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.75 (bs, 1H), 4.80 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8 Hz, JH,F=8.8Hz, 2H), 7.28(dd,J=8.8Hz, JH,F=5.5Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.8, 70.2, 115.8 (d, JC,F=21.2Hz), 127.7(d,JC,F=7.6,Hz), 142.2(d,JC,F=3.0Hz), 162.7(d,JC,F=244.7Hz)
[실시예 32]
-30℃에서 라세믹 알코올(1m) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2m, 47% 수율; 95% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(주생성물) = 24분, t(부생성물) = 27분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.75 (bs, 1H), 4.80 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8 Hz, JH,F=8.8Hz,2H), 7.28(dd,J=8.8Hz, JH,F=5.5Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.8, 70.2, 115.8 (d, JC,F=21.2Hz),127.7(d,JC,F=7.6Hz),142.2(d,JC,F=3.0Hz),162.7(d,JC,F=244.7Hz)
[실시예 33]
-30℃에서 라세믹 알코올(1n) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2k, 45% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 31분, t(주생성물) = 33분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.39 (bs, 1H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.5, 69.9, 121.4, 127.4, 131.8, 145.0
[실시예 34]
-30℃에서 라세믹 알코올(1n) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2k, 44% 수율; 96% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(주생성물) = 31분, t(부생성물) = 33분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.39 (bs, 1H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.5, 69.9, 121.4, 127.4, 131.8, 145.0
[실시예 35]
-30℃에서 라세믹 알코올(1i) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2i, 44% 수율; 95% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (WHELK-O1, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 27분, t(주생성물) = 32분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.15-7.42 (m, 5H), 3.97-4.08 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H, J = 12.9, 2.7 Hz), 1.30-2.15 (m, 8H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 19.9, 24.6, 26.5, 33.3, 48.3, 70.9, 126.8, 128.1, 128.8, 144.3
[실시예 36]
-30℃에서 라세믹 알코올(1i) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.2 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 12시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2i, 43% 수율; 94% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (WHELK-O1, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(주생성물) = 27분, t(부생성물) = 32분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.15-7.42 (m, 5H), 3.97-4.08 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H, J = 12.9, 2.7 Hz), 1.30-2.15 (m, 8H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 19.9, 24.6, 26.5, 33.3, 48.3, 70.9, 126.8, 128.1, 128.8, 144.3
[실시예 37]
-30℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 47% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 38]
-30℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 48% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 39]
-30℃에서 라세믹 알코올(1f) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2f, 48% 수율; 97% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 33분, t(주생성물) = 39분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 4.91 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.61 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.7, 122.0 (q, JC-F=4.0Hz), 124.0(q,JC-F=4.0Hz), 125.7,128.6(q,JC-F=1.1Hz), 128.7,130.5(q,JC-F=32.0Hz), 146.4
[실시예 40]
-30℃에서 라세믹 알코올(1f) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2f, 46% 수율; 97% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99:1, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 33분, t(주생성물) = 39분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 4.91 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.61 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.7, 122.0 (q, JC-F=4.0Hz), 124.0(q,JC-F=4.0Hz), 125.7,128.6(q,JC-F=1.1Hz), 128.7,130.5(q,JC-F=32.0Hz), 146.4
[실시예 41]
-30℃에서 라세믹 알코올(1l) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2l, 49% 수율; 97% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99.8:0.2, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 55분, t(부생성물) = 48분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.52 (d, J = 6.3, 3H), 1.87 (br s, 1H), 4.99 (q, J = 6.6, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.8, 125.5 (q, CF3),125.6,125.7,149.8
[실시예 42]
-30℃에서 라세믹 알코올(1l) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2l, 48% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 99.8:0.2, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 55분, t(부생성물) = 48분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.52 (d, J = 6.3, 3H), 1.87 (br s, 1H), 4.99 (q, J = 6.6, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.4, 69.8, 125.5 (q, CF3),125.6,125.7,149.8
[실시예 43]
-30℃에서 라세믹 알코올(1o) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2o, 48% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 12분, t(주생성물) = 16분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.49 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.94 (1H, br), 5.29 (1H,q, J=6.5 Hz), 7.19 (1H, td, 2J=1.5, 3J=7.5Hz), 7.27-7.33(2H,m), 7.19ppm(1H,dd,2J=1.7,3J=7.8Hz)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 23.5, 66.8, 126.4, 127.2, 128.3, 129.3, 131.6, 143.1
[실시예 44]
-30℃에서 라세믹 알코올(1o) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2o, 49% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 12분, t(주생성물) = 16분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.49 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.94 (1H, br), 5.29 (1H,q, J=6.5 Hz), 7.19 (1H, td, 2J=1.5, 3J=7.5Hz), 7.27-7.33(2H,m), 7.19ppm(1H,dd,2J=1.7,3J=7.8Hz)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 23.5, 66.8, 126.4, 127.2, 128.3, 129.3, 131.6, 143.1
[실시예 45]
-30℃에서 라세믹 알코올(1p) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2p, 49% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(부생성물) = 24분, t(주생성물) = 34분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.46 (bs, 1H), 4.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.71-7.79 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.0, 69.3, 122.7, 122.8, 124.7, 125.0, 126.6, 126.9, 127.2, 131.8, 132.2, 143.8
[실시예 46]
-30℃에서 라세믹 알코올(1p) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2p, 48% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(부생성물) = 24분, t(주생성물) = 34분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.46 (bs, 1H), 4.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.71-7.79 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.0, 69.3, 122.7, 122.8, 124.7, 125.0, 126.6, 126.9, 127.2, 131.8, 132.2, 143.8
[실시예 47]
-30℃에서 라세믹 알코올(1q) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2q, 48% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 0.8 mL/분, t(주생성물) = 16분, t(부생성물) = 18분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.97 (br, 1H), 4.93 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33-7.62 (m, 9H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.35, 70.35, 126.05, 127.28, 127.47, 128.97, 137.71, 140.65, 141.06, 145.02
[실시예 48]
-30℃에서 라세믹 알코올(1q) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2q, 48% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 0.8 mL/분, t(주생성물) = 16분, t(부생성물) = 18분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.97 (br, 1H), 4.93 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33-7.62 (m, 9H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.35, 70.35, 126.05, 127.28, 127.47, 128.97, 137.71, 140.65, 141.06, 145.02
[실시예 49]
-30℃에서 라세믹 알코올(1r) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2r, 47% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 11분, t(주생성물) = 14분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.26-7.29 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz,1H), 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 145.81, 138.10, 128.38, 128.17, 126.10, 122.42, 70.36, 25.09, 21.43
[실시예 50]
-30℃에서 라세믹 알코올(1r) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2r, 47% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 11분, t(주생성물) = 14분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.26-7.29 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz,1H), 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 145.81, 138.10, 128.38, 128.17, 126.10, 122.42, 70.36, 25.09, 21.43
[실시예 51]
-30℃에서 라세믹 알코올(1s) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2s, 49% 수율; 96% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 15분, t(주생성물) = 21분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.83 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.38 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.3, 69.7, 123.3, 125.4, 127.2, 129.5, 134.0, 147.5
[실시예 52]
-30℃에서 라세믹 알코올(1s) 1.0 mmol을 디클로로 메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 2의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.01 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량, 카르복실산 그룹을 포함하는 이온교환수지 80 mg과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드 및 이온교환수지를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2s, 46% 수율; 97% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OB-H, 95:5, 헥산:이소프로필알코올, 0.5 mL/분, t(부생성물) = 15분, t(주생성물) = 21분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.83 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.38 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 25.3, 69.7, 123.3, 125.4, 127.2, 129.5, 134.0, 147.5
[실시예 53]
20℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 54% 수율; 97% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 54]
20℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 톨루엔 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.1 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 35% 수율; 49% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 55]
20℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.1 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 21% 수율; 5% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 56]
20℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 다이에틸 에테르 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.1 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 42% 수율; 13% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 57]
20℃에서 라세믹 알코올(1b) 1.0 mmol을 디클로로 에탄 5 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 0.1 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 0.7 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2b, 49% 수율; 98% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(부생성물) = 13분, t(주생성물) = 19분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.42 (bs, 1H), 5.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ = 24.9, 67.5, 122.6, 123.8, 126.1, 126.6, 128.4, 129.5, 130.8, 133.4, 134.4, 142.0
[실시예 58]
20℃에서 메조 알코올(1t) 0.2 mmol을 디클로로메탄 1 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 1.2 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2t, 80% 수율; 85% ee)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OD-H, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 10분, t(부생성물) = 17분)
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ = 7.31-7.17 (m, 10H), 4.72 (dd, 1H, J = 2.8 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 2.27 (d, 1H, J = 3.0 Hz), -0.12 (s, 9H)
[실시예 59]
20℃에서 메조 알코올(1u) 0.2 mmol을 디클로로메탄 1 ml에 용해시킨 후 촉매로서 화학식 1의 화합물(식 중, R은 I이며 n은 2임)을 1 mol%를 첨가하고 포타슘 플루오라이드 1 당량과 화학식 5의 실릴화제(식 중, R4는 메틸) 1.2 당량을 차례로 첨가하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수 한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/헥산/트리에틸아민 = 1:5:0.025)로 정제하여 키랄성 알코올(2u, 60% 수율; 15% ee)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 가스크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Supelco Beta Dex 120(30 m x 0.15 mm x 0.25 μm film thickness), 100 ℃ for 10 min, 5 ℃/min to 150 ℃, 13.6 psi) t(주생성물) = 15.0분, t(부생성물) = 15.2분)
이하 실시예 1 내지 59의 결과를 표 1 내지 8에 나타낸다.
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
1
Figure pat00026
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00027
 29.0 26
2 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00028
 31.2 24
3
Figure pat00029
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00030
 51.8 89
4 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00031
 51.6 88
5
Figure pat00032
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00033
 40.8 36
6 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00034
 39.6 36
7
Figure pat00035
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00036
 51.6 46
8 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00037
 52.8 47
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
9
Figure pat00038
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00039
 41.3 36
10 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00040
 40.8 34
11
Figure pat00041
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00042
 49.2 61
12 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00043
 49.5 60
13
Figure pat00044
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00045
 49.6 100
14 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00046
 48.9 101
15
Figure pat00047
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00048
 55.8 37
16 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00049
 54.7 37
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
17
Figure pat00050
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00051
 20.9 28
18 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00052
 21.8 26
19
Figure pat00053
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00054
 48.1 147
20 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00055
 48.6 141
21
Figure pat00056
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00057
 52.2 62
22 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00058
 51.7 59
23
Figure pat00059
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00060
 48.3 157
24 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00061
 48.7 152
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
25
Figure pat00062
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00063
 47.9 54
26 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00064
 47.3 55
27
Figure pat00065
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00066
 46.2 52
28 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00067
 47.3 50
29
Figure pat00068
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00069
 53.5 68
30 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00070
 52.9 66
31
Figure pat00071
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00072
 51.4 70
32 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00073
 51.6 71
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
33
Figure pat00074
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00075
 53.7 55
34 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00076
 54.4 56
35
Figure pat00077
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00078
 52.4 101
36 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00079
 52.1 99
37
Figure pat00080
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00081
 50.3 122
38 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00082
 50.9 120
39
Figure pat00083
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00084
 50.2 89
40 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00085
 49.7 86
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
41
Figure pat00086
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00087
 53.5 67
42 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00088
 52.4 63
43
Figure pat00089
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00090
 52.1 80
44 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00091
 51.7 76
45
Figure pat00092
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00093
 55.6 43
46 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00094
 54.2 41
47
Figure pat00095
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00096
 51.4 38
48 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00097
 50.6 37
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
49
Figure pat00098
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00099
 50.8 39
50 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00100
 50.3 38
51
Figure pat00101
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00102
 47.5 40
52 화학식 2
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00103
 46.1 39
53
Figure pat00104
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00105
 54.7 52
54
Figure pat00106
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00107
 35.3 30
55
Figure pat00108
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00109
 5.1 29
56
Figure pat00110
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00111
 12.8 11
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 s-
factor
57
Figure pat00112
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00113
 53.0 65
실시예 반응물 촉매 생성물 반응
속도
(%)		 ee
(%)
58
Figure pat00114
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00115
 80 84
59
Figure pat00116
 화학식 1
(R=I, X=H, n=2)
Figure pat00117
 60 15
상술한 본 발명에 따르면, 가격이 저렴하고 다루기 쉬운 실릴화제와 매우 적은 양의 유기촉매를 이용하는 입체 선택적 실릴화 반응을 통해 라세믹 알코올 화합물로부터 키네틱 리졸루션(kinetic resolution)을 통해, 또는 메조 알코올 화합물로부터 입체 선택적 실릴화 반응을 통한 비대칭 합성 반응을 통해 광학 순도가 높은 키랄성 알코올 화합물을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (26)

  1. 키랄 촉매 화합물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 및 메조 알코올 화합물 중 선택된 하나와 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 하기 화학식 2의 화합물 중 선택된 하나를 포함하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00118

    [화학식 2]
    Figure pat00119

    상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소이고, n은 1 이상 3 이하의 정수이다.
  2. 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 및 메조 알코올 화합물 중 선택된 하나와 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 하기 화학식 2의 화합물 중 선택된 하나를 포함하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00120

    [화학식 2]
    Figure pat00121

    상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소이고, n은 1 이상 3 이하의 정수이다.
  3. 키랄 촉매 화합물, 알칼리금속 불화물 및 수소이온을 공급할 수 있는 이온교환수지의 존재 하에 라세믹 알코올 화합물 및 메조 알코올 화합물 중 선택된 하나와 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 하기 화학식 2의 화합물 중 선택된 하나를 포함하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00122

    [화학식 2]
    Figure pat00123

    상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소이고, n은 1 이상 3 이하의 정수이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R은 염소(Cl), 브롬 (Br) 및 요오드 (I)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R은 요오드(I)이고, 상기 n은 2인 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라세믹 알코올 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포함하고,
    상기 실릴화제는 하기 화학식 5의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00124

    [화학식 5]
    Figure pat00125

    상기 화학식 3 및 5에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이고, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나이다.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 메조 알코올 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 포함하고,
    상기 실릴화제는 하기 화학식 5의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00126

    [화학식 5]
    Figure pat00127

    상기 화학식 4 및 5에 있어서, R3은 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이고, n은 0 이상 2 이하의 정수이며, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나이다.
  8. 제6항 또는 7항에 있어서,
    상기 R4는 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기 및 페닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R4는 메틸기인 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 키랄성 알코올 화합물 중 상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제의 반응에 의해 생성되는 키랄성 알코올 화합물은 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 7의 화합물의 디실릴화 반응을 통해 생성된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure pat00128

    [화학식 7]
    Figure pat00129

    상기 화학식 6 및 7에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이고, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나이다.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제의 반응에 의해 생성되는 키랄성 알코올 화합물은 하기 화학식 8의 화합물 또는 하기 화학식 9의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure pat00130

    [화학식 9]
    Figure pat00131

    상기 화학식 8 및 9에 있어서, R3은 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환되거나 비치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이고, n은 0 이상 2 이하의 정수이며, R4는 알킬기 및 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나이다.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계는 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 비양성자성 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디브로모에탄, 카본 테트라클로라이드, 벤젠, 톨루엔 및 메틸사이클로헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계는 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 입체 선택적으로 반응시키는 단계는 -30℃ 내지 20℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 키랄 촉매 화합물은 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 0.0001 내지 100 몰%의 양으로 사용되고,
    상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 키랄 촉매 화합물은 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 0.0001 내지 100 몰%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 실릴화제는 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용되고,
    상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 실릴화제는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 실릴화제는 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 0.25 내지 2 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  19. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 라세믹 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 알코올 화합물을 기준으로 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용되고,
    상기 메조 알코올 화합물과 상기 실릴화제를 반응시키는 경우, 상기 알칼리금속 불화물은 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 0.001 내지 10 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 알코올 화합물 또는 상기 메조 알코올 화합물을 기준으로 0.001 내지 2 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 알칼리금속 불화물은 알칼리 금속으로 나트륨, 포타슘 및 세슘으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 알칼리금속 불화물은 알칼리 금속으로 포타슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  23. 제3항에 있어서,
    상기 수소이온을 제공할 수 있는 이온교환수지는 설폰산 그룹 또는 카르복실산 그룹을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 수소이온을 제공할 수 있는 이온교환수지는 상기 카르복실산 그룹을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  25. 제3항에 있어서,
    상기 수소이온을 제공 할 수 있는 이온교환수지는 상기 키랄 촉매 화합물 1 당량을 기준으로 수소이온 기준 0.01 당량 내지 5 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 수소이온을 제공할 수 있는 이온교환수지는 상기 키랄 촉매 화합물 1 당량을 기준으로 수소이온 기준 0.01 당량 내지 3 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 알코올 화합물의 제조방법.
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