KR20070085458A - 키랄 알콜의 제조 방법 - Google Patents

키랄 알콜의 제조 방법 Download PDF

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KR20070085458A KR1020077011888A KR20077011888A KR20070085458A KR 20070085458 A KR20070085458 A KR 20070085458A KR 1020077011888 A KR1020077011888 A KR 1020077011888A KR 20077011888 A KR20077011888 A KR 20077011888A KR 20070085458 A KR20070085458 A KR 20070085458A
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이에페 게엠베하
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Abstract

본 발명은 각각 하기 일반식 Ia 또는 Ib의 순수 거울상 이성질체(enantiopure) 알콜의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 보조인자(cofactor)로서 NADH 또는 NADPH를 사용하여, S-특이적 또는 R-특이적 탈수소효소(dehydrogenase)/산화환원효소(oxidoreductase)의 존재하에, 하기 일반식 Ⅱ의 케톤을 효소적으로 환원시키는 것을 특징으로 한다.
Figure 112007038411301-PCT00017
Figure 112007038411301-PCT00018
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내며,
단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 다른 5개의 기와 다르고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 할로겐임).

Description

키랄 알콜의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING CHIRAL ALCOHOLS}
본 발명은 각각 하기 일반식 Ia 또는 Ib의 순수 거울상 이성질체(enantiopure) 알콜의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007038411301-PCT00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내며,
단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 다른 5개의 기와 다르고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 각각 하기 일반식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 순수 거울상 이성질체 알콜의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007038411301-PCT00002
상기 식에서,
R7, R8 및 R9은 각각 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
상기 일반식 Ia 또는 Ib, 및 일반식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 순수 거울상 이성질체 알콜은, 약제학적 활성 물질의 제조에 중요한 다수의 키랄 화합물의 합성에 유용한, 키랄 물질(chiron)을 구성한다. 그러나, 이들 순수 거울상 이성질체 알콜의 대다수는 화학적 경로를 통해서는 전혀 얻을 수 없거나, 매우 복잡한 방식에 의해서만 얻을 수 있어서, 대량 생산에 적합하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은, 상기 일반식 Ia 또는 Ib, 및 일반식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 순수 거울상 이성질체 알콜을 고수율 및 고순도로, 경제적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서, 일반식 Ia 또는 Ib의 알콜에 관한 상기 목적은, 보조인자(cofactor)로서 NADH 또는 NADPH를 사용하여, S-특이적 또는 R-특이적 탈수소효소(dehydrogenase)/산화환원효소(oxidoreductase)의 존재하에, 하기 일반식 Ⅱ의 케톤을 효소적으로(enzymatically) 환원시킴으로써 달성된다:
Figure 112007038411301-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내며,
단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 다른 5개의 기와 다르고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R1=R2=Cl, 및 R3=R4=R5=R6=H인 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 구체예는 R1=R2=R4=Cl, 및 R3=R5=R6=H인 것을 특징으로 한다.
또 다른 바람직한 구체예는 R1=CH3, R2=Cl, 및 R3=R4=R5=R6=H인 것을 특징으로 한다.
또 다른 바람직한 구체예는 R1=Cl, 및 R2=R3=R4=R5=R6=H인 것을 특징으로 한다.
상기 일반식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 알콜의 발명에서 발생되는 문제는, 보조인자로서 NADH 또는 NADPH를 사용하여, S-특이적 또는 R-특이적 탈수소효소/산화환원효소의 존재하에, 하기 일반식 Ⅳ의 케톤을 효소적으로 환원시킴으로써 해결된다:
Figure 112007038411301-PCT00004
상기 식에서, R7, R8 및 R9은 각각 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
용어 "NADH"는 환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드이며, 용어 "NAD"는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드이다. 용어 "NADPH"는 환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트이며, 용어 "NADP"는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트이다.
상기 방법의 바람직한 구체예는 R7=R8=R9=CH3인 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 구체예는 R7=CH3, 및 R8=R9=C2H5인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 일반식 Ⅱ 또는 Ⅳ의 케톤은 낮은 가격에 손쉽게 입수할 수 있다.
바람직한 구체예에 따라, 효소적 환원에 사용되는 탈수소효소는 미생물 출발 물질로부터 수득된다. 탈수소효소/산화환원효소의 종류 및 보조인자의 종류에 따라, 특정 구조(configuration)의 산물이 우세하게 또는 배타적으로 형성되기도 한다.
상기 일반식 Ia 또는 Ib, 및 일반식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 순수 거울상 이성질체 알콜을 제조하는 방법에서, R-특이적 탈수소효소로, 바람직하게는 락토바실리알레스(Lactobacilliales) 속, 특히, 락토바실러스 케퍼 ( Lactobacillus kefir ), 락토바 실러스 브레비스 ( Lactobacillus brevis ), 또는 락토바실러스 마이너( Lactobacillus minor) 유래 유산균(Lactobacteria); 또는 슈도모나스(Pseudomonas)로부터 유래된 이차 알콜 탈수소효소가 사용된다.
따라서, R-특이적 이차 알콜 탈수소효소는, H3C-C(C=O)-CH2-C의 케토기를, 대응되는 (R)-배위(configured) 알콜로 환원시키는 것으로 이해된다. 그러한 R-특이적 이차 알콜 탈수소효소는 예를 들어, 미국특허 제5,200,335호, 독일특허 제196 10 984 A1호, 독일특허 제101 19 274호, 또는 미국특허 제5,385,833호에 기재되어 있다.
S-특이적 탈수소효소로서, 바람직하게는, 피키아(Pichia) 속 또는 캔디다(Candida) 속, 특히, 캔디다 보이디니 ADH(Candida boidinii ADH), 캔디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 또는 피키아 캡술라타(Pichia capsulata)로부터 유래된 이차 알콜 탈수소효소가 사용된다. 그러한 S-특이적 탈수소효소는 예를 들어, 미국특허 제5,523,223호 또는 독일특허 제103 27 454호에 기재되어 있다.
상기 효소는 순수한 형태일 필요는 없다. 다소 정제된 효소-함유 미생물 또는 그의 융해물(lysate)도 사용될 수 있다. 반응이 연속적으로 수행된다면, 고정된 효소도 역시 사용될 수 있다. 예를 들어, 효소를 특히, 고분자성 네트워크나 반투과성 막에 혼입시키거나, 또는 효소를 예컨대, 흡착, 또는 이온결합이나 공유결합에 의해 담체에 결합시킴으로써, 효소가 효과적으로 고정될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 탈수소효소는 유리 형태로 사용된다.
완화된 조건에서 효소적 환원 자체를 진행시키면, 제조된 알콜은 더 이상 반응하지 않을 것이다. 본 발명에 따른 방법은, 지속시간(dwelling time)이 길고, 상기 생성된 일반식 Ia 또는 Ib, 및 일반식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 키랄 알콜의 거울상 이성질체 순도(enantiopurity)가 95%보다 높으며, 상기 일반식 Ⅱ 또는 Ⅳ의 케토 화합물의 사용된 양에 비해 고수율을 나타낸다.
본 발명에 따른 발명에서, 산화환원효소는 완전히 정제되거나 부분적으로 정제된 상태로, 세포 융해물의 형태로, 또는 전체 세포의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 사용된 세포는 자연 상태로, 또는 투과성의(permeabilized) 상태로 제공될 수 있다. 클로닝되어 과발현된 산화환원효소 (예컨대, 미국특허 제5,523,223호, 독일특허 제103 27 454호, 또는 독일특허 제101 19 274호에 공지)가 바람직하게 사용된다.
본 방법의 바람직한 구체예에 따라, 사용된 산화환원효소의 활성도(volume activity)는 10 U/ml 내지 5000 U/ml, 바람직하게는 100 U/ml 내지 1000 U/ml이다.
상기 방법에서, 환원될 케톤의 kg당 5000 내지 10,000,000 U, 바람직하게는 10,000 내지 1,000,000 U의 산화환원효소가 사용된다. 따라서, 효소 단위 1U는 분당, 1 μmol의 상기 일반식 Ⅱ 또는 Ⅳ의 케토 화합물을 각각 전환하는데 필요한 효소의 양에 대응한다.
또한, 본 발명의 바람직한 구체예는, 보조기질(cosubstrate)을 사용하여, 환원 과정 중에 형성된 NAD 또는 NADP를 각각 NADH 또는 NADPH로 연속적으로 환원시키는 것을 특징으로 한다.
이 때, 바람직하게는, 상기 보조기질로서, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 4-메틸-2-펜탄올, 2-옥탄올, 또는 사이클로헥산올과 같은 일차 및 이차 알콜이 사용된다.
상기 보조기질은 각각 산화환원효소와 NAD 또는 NADP와 반응하여, 각각 상응하는 알데히드 또는 케톤과, NADH 또는 NADPH를 생성한다. 이로써 각각 NADH 또는 NADPH가 재생성(regeneration)된다. 재생성을 위한 보조기질의 비율은 전체 부피에 대해 5 내지 95 v/v%이다.
보조인자(cofactor)의 재생성을 위해, 추가로 알콜 탈수소효소가 사용될 수 있다. 예를 들어, 적절한 NADH-의존적 알콜 탈수소효소는 빵효모나, 캔디다 보이디니 ( Candida boidinii ), 캔디다 파랍실로시스 ( Candida parapsilosis ), 또는 피키 아 캡술라타(Pichia capsulata)로부터 수득 가능하다. 또한, 적절한 NADPH-의존적 알콜 탈수소효소는 락토바실러스 브레비스 ( Lactobacillus brevis )(독일특허 제196 10 984 A1), 락토바실러스 마이너( Lactobacillus minor )(독일특허 제101 19 274호), 슈도모나스(Pseudomonas)(미국특허 제5,385,833호), 또는 더모안에어로비움 브록키이( Thermoanaerobium brockii)에 존재한다. 알콜 탈수소효소의 적절한 보조기질은 이미 언급되었던 에탄올, 2-프로판올(이소프로판올), 2-부탄올, 2-펜탄올, 4-메틸-2-펜탄올, 2-옥탄올, 또는 사이클로헥산올과 같은 이차 알콜이다.
또한, 보조인자의 재생성은 예를 들어, NAD- 또는 NADP-의존적 포르메이트 탈수소효소를 사용하여 이루어질 수 있다 (Tishkov et al., J. Biotechnol. Bioeng. [1999] 64, 187-193, Pilot-scale production and isolation of recombinant NAD and NADP specific Formate dehydrogenase). 예를 들어, 포르메이트 탈수소효소의 적절한 보조기질은 암모늄 포르메이트, 소듐 포르메이트 또는 칼슘 포르메이트와 같은 포름산염이다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 그러한 추가적 탈수소효소 없이 수행되는데, 즉, 기질-결합 조효소(coenzyme) 재생성이 일어난다.
바람직하게는, 효소적 환원이 일어나는 반응 혼합물의 수용성 부분은 pH 5 내지 10, 바람직하게는 pH 6 내지 9의 완충액, 예를 들어, 인산칼륨, 트리스(tris)/HCl 또는 트리에탄올아민 완충액을 포함한다. 또한, 완충액은 효소를 안정화시키거나 활성화시키는 이온, 예를 들어, 아연 이온 또는 마그네슘 이온을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 실시하는 동안, 적절한 온도는 약 10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃이다.
본 발명에 따른 방법의 다른 바람직한 예에서, 효소적 전환은 물에 혼화되지 않거나 단지 부분적으로 혼화되는 유기 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 용매는 예를 들어, 대칭(symmetric) 또는 비대칭(unsymmetric) 디(C1-C6)알킬 에테르, 직쇄 또는 분지형 알칸 또는 사이클로알칸, 또는 동시에 보조기질에도 해당되는 수-불용성 이차 알콜이다. 바람직한 유기 용매는 예를 들어, 디에틸 에테르, 3차 부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 부틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 2-옥탄올, 2-헵탄올, 4-메틸-2-펜탄올 또는 사이클로헥산이다.
수-불용성 용매 및 보조기질이 각각 사용될 때, 반응 배치(batch)는 수상 및 유기상으로 이루어진다. 기질이 그 용해성에 따라 유기상과 수상 중에 분배된다. 유기상은 통상 전체 반응부피에 대해 5 내지 95%, 바람직하게는 20 내지 90%의 비율이다. 이들 두 액상은 바람직하게는 기계적으로 혼합되어, 두 상 간에 큰 표면이 형성된다. 또한, 본 구체예에서, 효소적 환원 과정 중에 형성된 NAD 또는 NADP가 상기 기재된 보조기질을 사용하여, 다시 각각 NADH 또는 NADPH로 환원될 수 있다.
수상 중 보조인자인 NADH 또는 NADPH의 농도는 통상 각각 0.001 mM 내지 1 mM, 특히, 0.01 mM 내지 0.1 mM이다.
본 발명에 따른 방법에서, 산화환원효소/탈수소효소의 안정화제가 추가로 사용될 수 있다. 적절한 안정화제는 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨, 1,4-DL-디티오트레이톨(DTT) 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)이다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들어, 유리나 금속으로 만들어진 폐쇄 반응용기에서 수행된다. 이러한 목적으로, 성분을 개별적으로 반응용기에 담고, 대기, 예컨대, 질소나 공기 하에서 교반시킨다. 반응 시간은 1 내지 48시간, 특히, 2 내지 24시간이다.
이어서, 반응 혼합물을 처리한다. 이러한 목적으로, 수상을 분리하고, 유기상을 여과한다. 수상은 선택적으로 1회 더 추출될 수 있고, 유기상과 같이 추가로 처리될 수 있다. 그 후, 임의로, 여과된 유기상으로부터 용매를 증발시킨다.
하기, 본 발명은 실시예에 의해 보다 상세히 설명된다.
분석:
a) 아미드:
ee (enantiomeric excess, 광학 순도)의 측정은 키랄 기체 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 이러한 목적으로, 키랄 분리 컬럼 CP-Chirasil-DEX CB (Varian Chrompack, Darmstadt, Germany), 불꽃 이온화 검출기, 캐리어 가스인 헬륨과 함께, Shimadzu사의 기체 크로마토그래프 GC-17A가 사용되었다.
N,N-디메틸-3-하이드록시부탄아미드의 분리는 0.86 bar에서, 10분간, 120℃, 2℃/분→125℃에서 수행되었다.
체류 시간(retention time)은 (3R) 10.42분 및 (3S) 10.09분이었다.
N,N-디에틸-3-하이드록시부탄아미드의 분리는 0.75 bar에서, 10분간, 130℃, 2℃/분→135℃에서 수행되었다.
체류 시간은 (3R) 11.6분 및 (3S) 11.3분이었다.
b) 염소 화합물:
ee (enantiomeric excess, 광학 순도)의 측정은 키랄 기체 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 이러한 목적으로, 키랄 분리 컬럼 FS-Hydrodex β-6-TBDM (Machery-Nagel, Duren, Germany), 불꽃 이온화 검출기, 캐리어 가스인 헬륨과 함께, Shimadzu사의 기체 크로마토그래프 GC-17A가 사용되었다.
1-클로로프로판-2-올의 분리는 0.94 bar에서, 15분간, 40℃, 1℃/분→50℃에서 수행되었다.
체류 시간은 (2R) 20.3분 및 (2S) 20.9분이었다.
1,1-디클로로프로판-2-올의 분리는 0.69 bar에서, 15분간, 80℃, 2℃/분→95℃에서 수행되었다.
체류 시간은 (2R) 20.8분 및 (2S) 21.4분이었다.
1,1,3-트리클로로프로판-2-올의 분리는 0.69 bar에서, 30분간, 120℃에서 등온적으로 수행되었다.
체류 시간은 (2R) 25.0분 및 (2S) 24.5분이었다.
3-클로로부탄-2-올의 분리는 0.98 bar에서, 25분간, 50℃에서 등온적으로 수행되었다.
체류 시간은 다음과 같았다:
(3R)-3-클로로부탄-2-온: 6.0분
(3S)-3-클로로부탄-2-온: 6.2분
(3R, 2R)-3-클로로부탄-2-올: 17.5분
(3R, 2S)-3-클로로부탄-2-온: 18.1분
(3S, 2R)-3-클로로부탄-2-온: 20.7분
(3S, 2S)-3-클로로부탄-2-온: 22.1분
1. N,N- 디에틸 - 아세토아세트아미드로부터 (S)-3- 하이드록시 -N,N- 디에틸부탄 아미드의 합성
(R)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드의 합성을 위해, 172 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 0.5 mM DTT, 20% 글리세롤), 18 ml의 2-프로판올 (0.23 mol), 10 ml의 N,N-디에틸아세토아세트아미드 (63 mmol), 200 mg의 NAD, 및 캔디다 파랍실로시스로부터 유래한 30000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 N,N-디에틸아세토아세트아미드의 97%를 (S)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드로 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 제거하였다. 그렇게 수득한 조생성물을 진공 증류로 정제하였다. 순도가 98% 보다 높고, 광학 순도(ee)가 99.9%를 초과하는 (S)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드 2.5g을 수득하였다.
분석 결과:
원소 분석, 단위: %, 실측치 (계산치) : C8H17NO2
C: 59.8 (60.4)
H: 10.7 (10.8)
N: 8.9 (8.8)
CDCl3 중 1H-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00005
CDCl3 중 13C-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00006
비선광도(Specific amounts of rotation):
거울상 이성질체의 비선광도 [α]D 20을 1dm의 층두께에서, 정밀 편광계(precision polarimeter) POL-S2로 측정하였다. 분석을 위해, 시료 0.5g을 25ml의 EtOH에 용해시켰다.
(S)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드(100%) [α]D 20=+19.92±1°x 1/gㆍdm
2. N,N- 디에틸 - 아세토아세트아미드로부터 (R)-3- 하이드록시 -N,N- 디에틸부탄아미드의 분석
(R)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드의 합성을 위해, 290 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 1 mM MgCl2, 10% 글리세롤), 100 ml의 2-프로판올 (1.3 mol), 10 ml의 N,N-디에틸아세토아세트아미드 (63 mmol), 20 mg의 NADP, 및 락토바실러스 마이너(DE-A 101 19 274)로부터 유래한 60000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 N,N-디에틸아세토아세트아미드의 60%를 (R)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드로 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 제거하였다. 그렇게 수득한 조생성물을 진공 증류로 정제하였다. 순도가 98% 보다 높고, 광학 순도(ee)가 99%를 초과하는 (R)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드 2.5g을 수득하였다.
분석 결과:
원소 분석, 단위: %, 실측치 (계산치) : C8H17NO2
C: 59.8 (60.4)
H: 10.7 (10.8)
N: 8.9 (8.8)
CDCl3 중 1H-NMR: 실시예 1의 결과와 유사
CDCl3 중 13C-NMR: 실시예 1의 결과와 유사
비선광도:
(R)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드(100%) [α]D 20=+19.7±1°x 1/gㆍdm
1H-NMR, 13C-NMR, 및 원소 분석을 통해, 알콜 (S)- 및 (R)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드의 구조를 입증할 수 있었다. 비선광도 [α]D 20을 측정하고, 키랄 GC를 통하여, 광학 순도의 정밀 측정이 이루어졌다.
3. N,N-디메틸- 아세토아세트아미드로부터 (R)-3- 하이드록시 -N,N- 디메틸부탄아미드의 합성
(R)-3-하이드록시-N,N-디메틸부탄아미드의 합성을 위해, 525 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 1 mM MgCl2, 10% 글리세롤), 90 ml의 2-프로판올 (1.18 mol), 15 ml의 N,N-디메틸아세토아세트아미드 (120 mmol), 30 mg의 NADP, 및 락토바실러스 마이너(DE-A 101 19 274)로부터 유래한 50000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 N,N-디메틸아세토아세트아미드의 95%를 (R)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드로 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 제거하였다. 그렇게 수득한 조생성물을 진공 증류로 정제하였다. 순도가 98% 보다 높고, 광학 순도(ee)가 99.0%를 초과하는 (R)-3-하이드록시-N,N-디메틸부탄아미드 2.3g을 수득하였다.
분석 결과:
원소 분석, 단위: %, 실측치 (계산치) : C6H13NO2
C: 54.2 (54.9)
H: 9.7 (10.0)
N: 10.4 (10.7)
CDCl3 중 1H-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00007
CDCl3 중 13C-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00008
비선광도:
(R)-3-하이드록시-N,N-디메틸부탄아미드(100%) [α]D 20=-29.1±1°x 1/gㆍdm
4. N,N-디메틸- 아세토아세트아미드로부터 (S)-3- 하이드록시 -N,N- 디메틸부탄아미드의 합성
(S)-3-하이드록시-N,N-디메틸부탄아미드의 합성을 위해, 89 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 1 mM ZnCl2, 10% 글리세롤), 9 ml의 2-프로판올 (0.12 mol), 2.5 ml의 N,N-디메틸아세토아세트아미드 (19 mmol), 10 mg의 NAD, 및 캔디다 파랍실로시스로부터 유래한 16000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 N,N-디메틸아세토아세트아미드의 95%를 (S)-3-하이드록시-N,N-디에틸부탄아미드로 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 제거하였다. 그렇게 수득한 조생성물을 진공 증류로 정제하였다. 순도가 98% 보다 높고, 광학 순도(ee)가 99.0%를 초과하는 (S)-3-하이드록시-N,N-디메틸부탄아미드를 수득하였다.
비선광도:
(S)-3-하이드록시-N,N-디메틸부탄아미드(100%) [α]D 20=+29.1±1°x 1/gㆍdm
5. 1,1- 디클로로아세톤으로부터 (S)-1,1- 디클로로 -2- 프로판올의 합성
(S)-1,1-디클로로-2-프로판올의 합성을 위해, 640 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 1 mM ZnCl2, 20% 글리세롤), 80 ml의 2-프로판올 (1.05 mol), 20 ml의 1,1-디클로로아세톤 (0.2 mol), 40 mg의 NAD, 및 피키아 캡술라타(DE-A 103 27 454)로부터 유래한 13000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 1,1-디클로로아세톤의 100%를 (S)-1,1-디클로로-2-프로판올로 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 제거하였다. 그렇게 수득한 조생성물을 진공 증류로 정제하였다. 순도가 99% 보다 높고, 광학 순도(ee)가 99.9%를 초과하는 (S)-1,1-디클로로-2-프로판올 6.5g을 수득하였다.
분석 결과:
원소 분석 및 염소 측정, 단위: %, 실측치 (계산치) : C3H6Cl2O
C: 26.7 (27.9)
H: 4.7 (4.7)
O: 14.8 (12.4)
Cl: 53.4 (55)
CDCl3 중 1H-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00009
CDCl3 중 13C-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00010
비선광도:
(S)-1,1-디클로로-2-프로판올(100%) [α]D 20=-19.1±1°x 1/gㆍdm
6. 1,1- 디클로로아세톤으로부터 (R)-1,1- 디클로로 -2- 프로판올의 합성
(R)-1,1-디클로로-2-프로판올의 합성을 위해, 320 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 1 mM MgCl2, 10% 글리세롤), 60 ml의 2-프로판올 (0.78 mol), 40ml의 에틸 아세테이트에 용해된 20 ml의 1,1-디클로로아세톤 (0.2 mol), 40 mg의 NADP, 및 락토바실러스 마이너(DE-A 101 19 274)로부터 유래한 8000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 1,1-디클로로아세톤의 100%를 (R)-1,1-디클로로-2-프로판올로 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 제거하였다. 그렇게 수득한 조생성물을 진공 증류로 정제하였다. 순도가 98% 보다 높고, 광학 순도(ee)가 95%를 초과하는 (R)-1,1-디클로로-2-프로판올 4.8g을 수득하였다.
분석 결과:
원소 분석 및 염소 측정, 단위: %, 실측치 (계산치) : C3H6Cl2O
C: 26.7 (27.9)
H: 4.7 (4.7)
O: 14.8 (12.4)
Cl: 53.4 (55)
CDCl3 중 1H-NMR: 실시예 5의 결과와 유사
CDCl3 중 13C-NMR: 실시예 5의 결과와 유사
비선광도:
(R)-1,1-디클로로-2-프로판올(100%) [α]D 20=+19.56±1°x 1/gㆍdm
7. 1,1,3-트리클로로아세톤으로부터 (R)-1,1,3- 트리클로로 -2- 프로판올의 합성
(R)-1,1,3-트리클로로-2-프로판올의 합성을 위해, 110 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 1 mM MgCl2, 10% 글리세롤), 40 ml의 2-프로판올 (0.52 mol), 40 ml의 에틸 아세테이트에 용해된 10 ml의 1,1,3-트리클로로아세톤 (93 mmol), 20 mg의 NADP, 및 락토바실러스 마이너(DE-A 101 19 274)로부터 유래한 12000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 1,1,3-트리클로로아세톤의 100%를 (R)-1,1,3-트리클로로-2-프로판올로 환원시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 제거하였다. 그렇게 수득한 조생성물을 진공 증류로 정제하였다. 순도가 99% 보다 높고, 광학 순도(ee)가 97%를 초과하는 (R)-1,1,3-트리클로로-2-프로판올 8.9g을 수득하였다.
분석 결과:
원소 분석 및 염소 측정, 단위: %, 실측치 (계산치) : C3H5Cl3O
C: 22.1 (22.1)
H: 2.8 (3.1)
O: 11.1 (9.8)
Cl: 63.9 (65.1)
CDCl3 중 1H-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00011
CDCl3 중 13C-NMR:
Figure 112007038411301-PCT00012
비선광도:
(R)-1,1,3-트리클로로-2-프로판올(100%) [α]D 20=+10.1±1°x 1/gㆍdm
8. 1,1,3-트리클로로아세톤으로부터 (S)-1,1,3- 트리클로로 -2- 프로판올의 합성
(S)-1,1,3-트리클로로-2-프로판올의 합성을 위해, 9 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 1 mM ZnCl2, 20% 글리세롤), 0.8 ml의 2-프로판올 (10 mmol), 0.25 ml의 1,1,3-트리클로로아세톤 (0.2 mol), 10 mg의 NAD, 및 피키아 캡술라타(DE-A 103 27 454)로부터 유래한 2000 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 1,1,3-트리클로로아세톤의 97%를 (S)-1,1,3-트리클로로-2-프로판올로 환원시킨 결과, 광학 순도(ee)가 60%를 초과하였다.
비선광도:
(S)-1,1,3-트리클로로-2-프로판올(100%) [α]D 20=-10.1±1°x 1/gㆍdm
9. 클로로아세톤으로부터 S- 클로로 -2- 프로판올의 합성
S-클로로-2-프로판올의 합성을 위해, 0.6 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 10% 글리세롤, 1 mM ZnCl2), 400 μl의 4-메틸-2-프로판올, 100 μl의 클 로로아세톤, 1 mg의 NAD, 및 각각 피키아 캡술라타(DE-A 103 27 454) 또는 캔디다 파랍실로시스로부터 유래한 60 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 클로로아세톤의 100%를 S-클로로-2-프로판올로 환원시킨 결과, 광학 순도(ee)가 97%를 초과하였다.
10. 클로로아세톤으로부터 R- 클로로 -2- 프로판올의 합성
R-클로로-2-프로판올의 합성을 위해, 0.4 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 10% 글리세롤), 300 μl의 2-프로판올, 200 μl의 에틸 아세테이트에 용해된 100 μl의 클로로아세톤, 1 mg의 NADP, 및 락토바실러스 마이너 (DE-A 101 19 274)로부터 유래한 30 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 클로로아세톤의 100%를 R-클로로-2-프로판올로 환원시킨 결과, 광학 순도(ee)가 95%를 초과하였다.
11. 3- 클로로 -2- 부탄온으로부터 (2S)-3- 클로로 -2- 부탄올의 합성
(2S)-3-클로로-2-부탄올의 합성을 위해, 0.45 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 10% 글리세롤, 1 mM ZnCl2), 450 μl의 4-메틸-2-프로판올, 100 μl의 3-클로로-2-부탄온 (1 mmol), 0.1 mg의 NAD (0.15 μmol), 및 각각 피키아 캡술라타(DE-A 103 27 454) 또는 캔디다 파랍실로시스로부터 유래한 60 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 3-클로로-2-부탄온의 100%를 (2S)-3-클로로-2-부탄올로 환원시킨 결과, 광학 순도(ee)가 98%를 초과하였다.
12. 3- 클로로 -2- 부탄온으로부터 (2R)-3- 클로로 -2- 부탄올의 합성
(2R)-3-클로로-2-부탄올의 합성을 위해, 0.45 ml의 완충액 (100 mM 트리에탄올아민, pH=7, 10% 글리세롤, 1 mM MgCl2), 450 μl의 4-메틸-2-프로판올, 100 μl의 3-클로로-2-부탄온 (1 mmol), 0.1 mg의 NADP (0.13 μmol), 및 락토바실러스 마이너(DE-A 101 19 274)로부터 유래한 60 units의 재조합 알콜 탈수소효소의 혼합물을 계속 혼합하면서, 24시간 동안 실온에서 배양하였다. 24시간 후, 사용된 3-클로로-2-부탄온의 100%를 (2R)-3-클로로-2-부탄올로 환원시킨 결과, 광학 순도(ee)가 98%를 초과하였다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 순수 거울상 이성질체(enantiopure) 알콜을 제조하는 방법에 있어서,
    보조인자(cofactor)로서 NADH 또는 NADPH를 사용하여, S-특이적 또는 R-특이적 탈수소효소(dehydrogenase)/산화환원효소(oxidoreductase)의 존재하에, 하기 일반식 (Ⅱ)의 케톤을 효소적으로 환원시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 순수 거울상 이성질체 알콜의 제조 방법:
    Figure 112007038411301-PCT00013
    Figure 112007038411301-PCT00014
    상기 식 (Ia), (Ib) 및 (Ⅱ)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내며,
    단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 다른 5개의 기와 다르 고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나의 기는 할로겐인 것을 조건으로 함.
  2. 제1항에 있어서, R1=R2=Cl이고, R3=R4=R5=R6=H인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1=R2=R4=Cl이고, R3=R5=R6=H인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1=CH3이고, R2=Cl이며, R3=R4=R5=R6=H인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1=Cl이고, R2=R3=R4=R5=R6=H인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 하기 일반식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 순수 거울상 이성질체(enantiopure) 알콜을 제조하는 방법에 있어서,
    보조인자(cofactor)로서 NADH 또는 NADPH를 사용하여, S-특이적 또는 R-특이적 탈수소효소/산화환원효소의 존재하에, 하기 일반식 (Ⅳ)의 케톤을 효소적으로 환원시키는 것을 특징으로 하는,
    일반식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 순수 거울상 이성질체 알콜의 제조 방법:
    Figure 112007038411301-PCT00015
    Figure 112007038411301-PCT00016
    상기 식 (Ⅲa), (Ⅲb) 및 (Ⅳ)에서,
    R7, R8 및 R9은 각각 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, R7=R8=R9=CH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, R7=CH3이고, R8=R9=C2H5인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R-특이적 탈수소효소로서, 락토바실리알레스(Lactobacilliales) 속, 특히, 락토바실러스 케퍼( Lactobacillus kefir), 락토바실러스 브레비스 ( Lactobacillus brevis ), 또는 락토바실러스 마이너( Lactobacillus minor ) 유래 유산균(Lactobacteria); 또는 슈도모나스(Pseudomonas)로부터 유래된 이차 알콜 탈수소효소가 사용되는 것을 특징으로 하 는 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S-특이적 탈수소효소로서, 피키아(Pichia) 속, 또는 캔디다(Candida) 속, 특히, 캔디다 보이디니 ADH( Candida boidinii ADH ), 캔디다 파랍실로시스 ( Candida parapsilosis ), 또는 피키아 캡술라타( Pichia capsulata )로부터 유래된 이차 알콜 탈수소효소가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용된 산화환원효소의 활성도(volume activity)는 10 U/ml 내지 5000 U/ml, 바람직하게는 100 U/ml 내지 1000 U/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원될 케톤의 kg당 5000 내지 10,000,000 U, 바람직하게는 10,000 내지 1,000,000 U의 산화환원효소가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 과정 중에 형성된 NAD 또는 NADP를 보조기질(cosubstrate)을 사용하여 각각 NADH 또는 NADPH로 연속적으로 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 보조기질로서, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 4-메틸-2-펜탄올, 2-옥탄올, 또는 사이클로헥산올과 같은 일차 및 이차 알콜이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
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