CN1104641A - 制备n-叔丁基酰胺的方法 - Google Patents

制备n-叔丁基酰胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1104641A
CN1104641A CN94107862A CN94107862A CN1104641A CN 1104641 A CN1104641 A CN 1104641A CN 94107862 A CN94107862 A CN 94107862A CN 94107862 A CN94107862 A CN 94107862A CN 1104641 A CN1104641 A CN 1104641A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
dihydro
isoindole
phenyl
diketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94107862A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1046510C (zh
Inventor
H·黑尔普特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1104641A publication Critical patent/CN1104641A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1046510C publication Critical patent/CN1046510C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一种通过还原性胺化相应于式I的醇的α-羟基 醛生产式(I)的N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基 -4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基]-(4aS，8aS)-异喹 啉-3(S)-甲酰胺的方法；一种制备这种α-羟基醛的 中间体的方法，以及用此方法得到的新的中间体。

Description

本发明涉及制备下式的N-叔丁基-十氢-2-〔2（R）-羟基-4-苯基-3（S）-苯二酰亚氨基丁基〕-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺的新方法以及所述方法中的新中间体。
Figure 941078620_IMG18
上述式Ⅰ的化合物例如已在欧洲专利公开0，432，694中的实施例1中做了特别描述，这是一种用于制备药理活性化合物的有价值的中间体。因此，如所述欧洲专利公开的实施例4和5所述，可将式Ⅰ化合物转化成适于治疗病毒感染，特别是由HIV或其它逆转录病毒导致的病毒感染的药理活性化合物。
本发明的方法包括：
a）用式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺
Figure 941078620_IMG19
还原性胺化式Ⅱ的（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛;
Figure 941078620_IMG20
或
b）使式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物
Figure 941078620_IMG21
式中X表示SO或SO2，与上述式Ⅲ的化合物反应。
用式Ⅲ的化合物对式Ⅱ的羟基醛进行还原性胺化是以已知方式进行的。因此，该反应可在溶剂如甲醇中、在碱金属氢硼化物如式MBH3CN的碱金属氰基氢硼化物（其中M是如锂或钠的碱金属）和酸如盐酸的存在下进行。另一方式是，用氰基氢硼化锂或氰基氢硼化钠处理式Ⅱ和式Ⅲ的化合物的酸溶液如乙酸溶液。再一方式是，将式Ⅱ和式Ⅲ化合物的甲酸溶液加热回流。
根据式Ⅳ中X的含义，上述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的反应也可按已知方法进行。因此，可以根据B.B.Lohray和J.R.Ahuja的方法〔J.Chem.Soc.，Chem.Commun.（1991，95〕，在碱例如烷基胺（如三乙胺）或碱金属碳酸盐（如碳酸钾或碳酸钠）等存在下、在于反应条件下为惰性的高沸点有机溶剂例如异丁基甲基酮等中，于约50℃-150℃，最好为约110℃，使其中X表示SO的式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物反应。可以根据Y.Gao和K.B.Sharpless的方法〔JACS 110，7538（1988）〕，使其中X表示SO2的式Ⅳ化合物在于反应条件下为惰性的有机溶剂例如醚（如乙醚），四氢呋喃或二噁烷等中，在约0°-80℃，较好在室温下，与式Ⅲ化合物反应，然后在含水强酸例如无机酸（如硫酸等）存在下进行水解。
上述方法中用做初始物料的式Ⅱ和式Ⅳ化合物是新化合物，因而也是本发明的目的。可以根据下面以通式方式示出的反应方案制备这些化合物。在所示反应方案中，R表示低级烷基或苯基，可被一个或两个卤原子取代。
用做初始物料的式Ⅲ化合物是已知化合物，相当于欧洲专利公开0，432，695中的式Ⅶ化合物。
上面所述的“低级烷基”指有1至6个碳原子，较好为1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等。“卤素”指氟、氯、溴和碘。
Figure 941078620_IMG22
式Ⅱ的（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛可按照反应方案中Ⅴ→Ⅷ→Ⅺ→Ⅱ的顺序制备。在这一顺序的第一步中，在碱存在下，使式Ⅴ的3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛与硝基甲烷以已知的方式进行反应。该反应可在如四氢呋喃等溶剂中，在冷却到例如-20°-+5℃，较好的是冷却到-15°-0℃下方便地进行。催化量或化学计算量的碱如叔丁醇钾、甲醇钠或氧化铝便于使用。所需的式Ⅵ-Ⅱ的2-（1-苄基-2-羟基-3-硝基苯基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（1S，2S）和（1S，2R）异构体混合物中的（1S，2R）异构体可通过结晶，例如用叔丁基甲基醚结晶而富集，或通过色谱法，例如在硅胶上用已烷/乙酸乙酯进行色谱，以纯净的形式得到分离。
在下一步中，同样按已知的方式，即通过与盐金属醇化物如甲醇钠和酸如硫酸、盐酸或氢溴酸反应，将所得到的式Ⅷ的（1S，2R）-2-（1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮转化为式Ⅺ的（1S，2S）-2-（1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。该反应较好的是在溶剂如甲醇中，在冷却至例如-50°-+10℃，优选至-35℃下进行的。在这一顺序的最后一步中，同样按已知的方式，通过酸处理将所得到的式Ⅺ的羟基乙缩醛转化为式Ⅱ的醛。酸处理便于在于反应条件下为惰性的有机溶剂如醚，例如四氢呋喃或二噁烷等中，于室温下进行。可首先考虑使用无机酸如盐酸或硫酸。
按照Ⅴ→Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ→Ⅳ的顺序，从式Ⅴ的3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛开始，也可以得到式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷。在这一顺序的第一步中，式Ⅴ的醛以已知的方式转化为式Ⅵ的（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁腈。为此，用含水焦亚硫酸钠处理式Ⅴ的醛，例如在甲苯中的溶液，所得到的焦亚硫酸盐和醛的加成产物，选择性地在溶剂如水或含水二氯甲烷或甲苯中，用氰化钠进行处理。另一种方式是，式Ⅴ的醛和溴化锌（Ⅱ）于溶剂如二氯甲烷中的混合物在-70°-0℃，例如-15℃下与三甲基甲硅烷基氰反应，通过加入柠檬酸的乙醇溶液使氰醇的甲硅烷基醚裂解。
在下一步中，同样以已知的方式，即通过在催化剂如氧化铂，钯或阮内镍，优选氧化铂存在下进行氢化，并在溶剂如醇或链烷羧酸，优选乙酸中，与酸如无机酸，磺酸或链烷羧酸，优选乙酸反应，将所得的式Ⅵ的氰醇转化为式Ⅶ的（1S，2R）-2-（3-氨基-1-苄基-2-羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。氢化是在大约100-5000KPa，优选大约100KPa的压力下，和在大约-15℃-80℃的温度下，优选在室温下进行的。
随后，同样以已知的方式，将式Ⅶ的氨基醇转化为式Ⅸ的二醇，（1S，2S）-2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。这一通过重氮盐的转化也可以按照已知的方法，在含水无机酸或羧酸存在下，优选在乙酸和水的1∶1混合物中，在大约0°-40℃，优选在大约0℃下，用亚硝酸钠进行。式Ⅶ的氨基醇在转化为式Ⅸ的二醇之前不需进行分离;更确切地说，Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ可在一个釜中方便地进行。
另外，式Ⅵ的氰醇可在至少1mol当量的酸和1mol当量的水存在下进行氢化。在这种情况下，可直接得到式Ⅱ的醛和式Ⅸ的二醇的混合物，其混合比取决于所用的反应条件。这一程序也可以按照已知的方法，在催化剂如钯，氧化铂或阮内镍，优选钯/炭，和1mol当量的无机酸或有机酸如盐酸或乙酸等或酸性离子交换剂如Dowex50W×4，H+等，及1mol当量的水存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如醇，例如异丙醇等中，在大约-15°-100℃，方便的是在室温下，和大约100-15000KPa，优选100-1000KPa的压力下进行。
然后在下一步中将式Ⅸ的二醇转化为式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物。如果需要式Ⅳa的化合物，则按已知的方式，在有机碱，优选胺如烷基胺，例如三乙胺或Hunig碱存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂如醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等中，在大约-15°-80℃，优选在大约0℃下，使式Ⅸ的二醇与硫酰氯反应。由此得到两种异构体2-〔（S）-1-〔（2R，4S）-和〔（2S，4S）-2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的1∶1混合物。如果需要式Ⅳb的化合物，则同样按已知的方式，在不加有机碱的情况下，在大约室温至80℃，优选在大约80℃下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂如氯化烃，例如四氢化碳等中，与硫酰氯进行反应。在第二步反应中，在溶剂混合物如四氯化碳/乙腈/水等中，使粗产物与氧化剂反应。这步反应也可以按照已知的方法进行。适合于本发明目的的氧化剂，例如为在催化量的氯化铷存在下，在大约0°-50℃，优选在室温下，化学计算量的高碘酸钠。
本发明的另一个目的是提供另一种制备式Ⅰ化合物的方法，按照该方法，在有机碱如吡啶、哌啶、烷基胺，例如三乙胺等存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如芳香烃，例如甲苯或二甲苯，链烷羧酸酯，例如乙酸乙酯等中，用通式RSO2Cl（其中R具有以上给出的意义）的磺酰氯，以已知的方式，将式Ⅸ的二醇转化为式Ⅹ的化合物，然后同样按照已知的方法，在强碱如碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属醇化物，例如叔丁醇钾等存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如二甲基甲酰胺或醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等中，在大约-15°-50℃，优选在-15℃下，将式X的化合物转化为环氧化物，即式Ⅻ的2（S）-〔2-苯基-1（S）-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷
Figure 941078620_IMG23
式Ⅻ的环氧化物及其向式Ⅰ化合物的转化是已知的，在欧洲专利公开0，432，694的实施例1中有述。
式Ⅱ，Ⅳ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ和Ⅺ的化合物是新的，它们同样是本发明的目的。式Ⅴ的3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛可如下制得：L-苯丙氨酸与邻苯二甲酸酐一起在甲苯中加热，使得到的N-保护的L-苯丙氨酸与草酰氯在甲苯和催化量的二甲基甲酰胺中反应并在1，2-环氧丁烷存在下，在甲苯中对所得到的相应于所需的式Ⅴ的醛的酰氯进行催化（Pd/C）氢化。
下列实施例旨在说明本发明，但不以任何方式限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例1
A）在氩气下，将82.6gL-苯丙氨酸和74.1g邻苯二甲酸酐于600ml甲苯中的悬浮液加热回流8小时。使所得的悬浮液冷却至室温，用0.5ml二甲基甲酰胺进行处理，接着用66.64g草酰氯进行处理。搅拌2小时后，将氩气吹入悬浮液中。
B）用500ml甲苯稀释含有3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙酰氯的溶液，用72.11g1，2-环氧丁烷进行处理。将23.5g钯/炭（5%）和100ml甲苯加入到溶液中。在搅拌下将悬浮液氢化17小时，然后过滤，用200ml甲苯洗涤残余物。将滤液和洗液合并，在搅拌下用0.5mol焦亚硫酸钠的水溶液进行处理。4.5小时后发生相分离。用甲苯洗涤水相。用水洗涤甲苯相。用甲苯和3N硫酸处理合并的水相并在60℃下搅拌。此后，发生相分离，用甲苯萃取水相。用水洗涤甲苯相，合并，干燥并蒸发。得到3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛白色固体，熔点115-117℃，〔a〕20 D-200°（1%，于乙酸乙酯中）。
C）在-15°、搅拌下，用1.5g叔丁醇钾于15ml四氢呋喃中的溶液处理20.0g3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛和5.8g硝基甲烷于120ml四氢呋喃中的溶液，该混合物在-15°下搅拌1小时，在0°下搅拌1小时。用6ml3N盐酸将黄色溶液的pH值调到4并用50ml饱和氯化钠溶液洗涤该溶液。将有机相干燥并过滤，浓缩滤液，得到25g（100%）（1S，2R）-2-（1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮和（1S，2S）-2-（1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的64∶36混合物，IR（KBr）∶3550m（OH），1766S和1703S（酰亚胺的C＝O），1556S和1388S（NO2）。通过用叔丁基甲基醚进行结晶可从粗产物中分离出（1S，2S）异构体。也可以在硅胶上用己烷/乙酸乙酯（3∶1）分离这两种异构体。
D）在0℃下，用5.7ml7%甲醇钠的甲醇溶液处理1.02g2-（1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（1S，2R）和（1S，2S）异构体的87∶13混合物于2ml甲醇中的悬浮液，在20分钟内将所得的黄色溶液滴加到冷却到-35°的7.2ml硫酸/27.6ml甲醇的溶液中。随后将该反应混合物加入到150ml二氯甲烷和70ml冰水的搅拌混合物中并用二氯甲烷萃取水相。将合并的二氯甲烷相干燥、过滤并浓缩，残余物在硅胶上用已烷/乙酸乙酯（3∶1）纯化，蒸发并干燥后，得到0.52g（49%）纯净的（1S，2S）-2-（1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮无色油状物，IR（薄膜）：3465m（OH），1772S和1708S（酰亚胺的C＝O），1071S（C-O-C）。
E）在室温下将107mg（1S，2S）-2-（1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮于0.5ml四氢呋喃和0.5ml  3N盐酸中的溶液搅拌23小时，此后使其完全浓缩。在硅胶上用已烷/乙酸乙酯（2∶1）纯化残余物。蒸发并干燥后，得到63mg（68%）（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛无色泡沫体，MS：309。
F1）将309mg（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛和238mgN-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺溶于5ml乙酸中并用120mg氰基氢硼化钠逐份进行处理。反应毕，将混合物浓缩至干，用10ml水处理并用二氯甲烷萃取。干燥并过滤萃取物，浓缩滤液并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇（95∶5）纯化残余物。得到N-叔丁基-十氢-2-〔2（R）-羟基-4-苯基-3（S）-苯二酰亚氨基丁基〕-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺。
F2）在相应于F1）的另一种方法中，使用（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛于5ml甲醇和35mg氯化氢的混合物中的溶液。
F3）在相应于F1）的再一种方法中，将309mg（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛和238mgN-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺溶于5ml甲酸中并加热至100℃直到离析物已完全发生反应为止。按照F1）中所述的方法进行处理。
实施例2
A1）在-15°、搅拌下，用1.95g三甲基甲硅烷基腈于5ml二氯甲烷中的溶液处理5g3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛和4.43g溴化锌于50ml二氯甲烷中的悬浮液并在-15°下将混合物搅拌5小时。通过在-10°下加入5g柠檬酸在50ml乙醇中的溶液使所生成的甲硅烷基醚裂解。浓缩混合物，用水处理残余物并用二氯甲烷萃取。干燥并过滤有机萃取物，浓缩滤液。残余物中含有5.45g（99%）3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁腈粗品，其为（2S，3S）和（2R，3S）异构体的74∶26混合物，IR（KBr）：3437m（OH），2250W（C≡N），1775m和1713S（酰亚胺的C＝O）。
A2）在室温、搅拌下，将95.05g焦亚硫酸钠于1升水中的溶液加入到含有3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛的溶液中。搅拌4.5小时后，用甲苯洗涤含有亚硫酸氢盐和上述醛的加成产物的水层。用水萃取甲苯层。将1200ml二氯甲烷加入到水层中并在室温、搅拌下用41.66g氰化钠于330ml水中的溶液处理混合物。搅拌1.2小时后加水。用二氯甲烷萃取分离的水层。干燥并过滤有机层，用二氯甲烷洗涤残余物。蒸发滤液并将残余物溶于200ml二氯甲烷中。在30℃、搅拌下用600ml已烷逐滴处理溶液，然后在0°下另用600ml己烷进行处理。过滤悬浮液，用己烷洗涤残余物，然后干燥。得到114.02g（74%）3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁腈的（2S，3S）∶（2R，3S）∶（2R，3R）∶（2S，3R）异构体的74.7∶23.5∶1.4∶0.4混合物，熔点：127.2-130.5°，〔a〕20 D：-146.6°（1%，于二氯甲烷中）。
A3）在室温、搅拌下，将47.5g焦亚硫酸钠于500ml水中的溶液加入到含有3-苯基-2（S）-苯二酰亚氨基丙-1-醛的溶液中。搅拌7.5小时后，用甲苯洗涤含有焦亚硫酸盐和上述醛的加成产物的水层。用水萃取甲苯层。在室温、搅拌下将24.2g氰化钠于200ml水中的溶液加入到水层中，搅拌1小时后，过滤悬浮液并用水洗涤残余物至中性。干燥后，得到112.03g（73%）的3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁腈的（2S，3S）∶（2R∶3S）异构体的67.2∶32.8混合物，熔点：131-133°，〔a〕20 D：-150.2°（1%，于二氯甲烷中）。
B）在室温和大气压下，将20.0g3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁腈的（2S，3S）和（2R，3S）异构体的75∶25混合物和2g氧化铂于200ml乙酸中的悬浮液氢化2小时，消耗掉4000ml氢。用3g活性炭处理悬浮液，搅拌1小时并过滤，用200ml水稀释含有（1S，2R）-2-（3-氨基-1-苄基-2-羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮乙酸酯的滤液，冷却至0°，用4.50g亚硝酸钠于6ml水中的溶液处理，在0°下搅拌3小时，再用4.50g亚硝酸钠于6ml水中的溶液处理，最后在0°下再搅拌2小时。此后，用二氯甲烷萃取反应混合物。用水洗涤萃取物，干燥并过滤，浓缩滤液。在硅胶上用二氯甲烷/异丙醇（100∶1）纯化残余物。蒸发并干燥后，得到6.25g（31%）2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-吲哚-1，3-二酮的（1S，2S）和（1S，2R）异构体的83∶17混合物，IR∶3460（OH），1771m和1701S（酰亚胺的C＝O）。
C）将0.51g2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（1S，2S）和（1S，2R）异构体的83∶17混合物和0.28ml三乙胺于5ml四氢呋喃中的溶液冷却至0°，用0.15ml硫酰氯处理并在0°下搅拌1小时。用4ml半饱和的氯化钠溶液和1ml 1N硫酸处理反应混合物并用乙酸乙酸萃取。干燥并过滤萃取物，蒸发滤液，得到0.60g（100%）83份2-〔（S）-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（2R，4S）和（2S，4S）异构体的1∶1混合物及17份2-〔（S）-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（2R，4R）和（2S，4R）的1∶1混合物，IR（KBr）：1777m和1713S（酰亚胺的C＝O），1384S和1212S（SO3）。
D）将0.35g上述2-〔（S）-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（2R，4S）和（2S，4S）及（2R，4R）和（2S，4R）异构体的两种1∶1混合物的83∶17混合物，0.24gN-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺和0.21g碳酸钠于3.5ml异丁基甲基酮的悬浮液加热回流24小时，然后冷却并过滤。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯（4∶1）纯化滤液。蒸发并干燥后，得到0.34g（65%）纯净的N-叔丁基-十氢-2-〔2（R）-羟基-4-苯基-3（S）-苯二酰亚氨基丁基〕-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺，IR（KBr）：3388m（OH），1771m和1708S（酰亚胺的C＝O）。
实施例3
A）用0.9ml硫酰氯处理3.1g2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（1S，2S）和（1S，2R）异构体的83∶17混合物和10ml四氯化碳的混合物并加热回流0.5小时。在0°下用10ml乙腈稀释混合物并用2ml三氯化铷三水合物，3.2g高碘酸钠和15ml水相继处理并在室温下搅拌1小时。用乙醚萃取混合物，用稀碳酸氢钠溶液和水洗涤萃取物。将滤液干燥、过滤并浓缩，得到2-〔（S）-1-〔（4S）-和（4R）-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的83∶17混合物。
B）搅拌0.37g2-〔（S）-1-〔（4S）-和（4R）-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的83∶17混合物和0.24gN-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺于2ml四氢呋喃中的溶液直到反应结束为止，随后用5ml20%硫酸和5ml乙醚进行处理，搅拌10小时并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，干燥并过滤，蒸发滤液，得到N-叔丁基-十氢-2-（2（R）-羟基-4-苯基-3（S）-苯二酰亚氨基丁基〕-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺，IR（KBr）：3388m（OH），1771m和1708S（酰亚胺的C＝O）。
实施例4
A）用0.15ml甲磺酰氯处理0.51g2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的（1S，2S）和（1S，2R）异构体的83∶17混合物，0.4ml吡啶和1ml乙酸乙酯的溶液并在室温下搅拌混合物4小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用2%盐酸洗涤，干燥并过滤萃取物。蒸发滤液，在硅胶上用二氯甲烷/异丙醇（100∶1）纯化残余物。蒸发并干燥后，得到0.28g（43%）纯净的甲磺酸（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁酯，NMR（CDCl3）：7.7（m，4H）;7.1（m，5H）;4.6（m，2H）;4.3（m，2H）;3.55（d，J＝7，1H）;3.3（m，2H）;3.1（s，3H）。
B）在-15°下，用0.090g叔丁醇钾于0.5ml四氢呋喃中的溶液处理0.26g甲磺酸（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁酯于1.6ml四氢呋喃中的溶液并搅拌混合物0.5小时。用2.2ml半饱和的氯化钠溶液处理混合物并用0.1ml1N硫酸将pH值调到6。此后，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥并过滤萃取物，蒸发滤液，得到0.12g（60%）2（S）-〔2-苯基-1（S）-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷，IR（KBr）：1773m和1709s（酰亚胺的C＝O）。
实施例5
用1g钯/炭（10%）处理10.0g3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁腈的（2S，3S）和（2R，3S）异构体的75∶25混合物，2.7ml37%盐酸，50ml异丙醇和50ml水的悬浮液，在100KPa下氢化5小时。将反应混合物过滤并用色谱法纯化浓缩的滤液，得到（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛和（1S，2S）-2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的混合物。（1S，2S）-（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛的IR（KBr）：3451m（OH），1774m和1711s（酰亚胺的C＝O）;（1S，2S）-2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的IR：3460m（OH）。
也可以用30ml湿离子交换剂（Dowex50W×4，H+）代替2.7ml37%盐酸，优先得到（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛。

Claims (10)

1、种生产式Ⅰ的N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法，
Figure 941078620_IMG2
该方法包括
a)用式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺
Figure 941078620_IMG3
还原性胺化式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛
Figure 941078620_IMG4
或
b)使通式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物
Figure 941078620_IMG5
其中X表示SO或SO2，
与上式Ⅲ的化合物反应。
2、一种生产式Ⅰ的N-叔丁基-十氢-2-〔2（R）-羟基-4-苯基-3（S）-苯二酰亚氨基丁基〕-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺的方法，
Figure 941078620_IMG6
该方法包括使式Ⅸ的（1S，2S）-2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
Figure 941078620_IMG7
Ⅸ
与式RSO2Cl（其中R表示低级烷基或苯基，可被1或2个卤原子所取代）的磺酰氯反应，用强碱使通式X的化合物
其中R具有以上给出的意义，
转化为式Ⅻ的2（S）-〔2-苯基-1（S）-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷，然后使其与式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-甲酰胺反应
Figure 941078620_IMG9
3、式Ⅱ的（2S，3S）-3-（1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基）-2-羟基-4-苯基丁醛
Figure 941078620_IMG10
4、式Ⅳa的2-〔（S）-1-〔（2R，4S）和〔（2S，4S）-2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
Figure 941078620_IMG11
5、式Ⅳb的2-〔（S）-1-〔（4S）-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
Figure 941078620_IMG12
6、式Ⅶ的（1S，2R）-2-（3-氨基-1-苄基-2-羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
Figure 941078620_IMG13
7、式Ⅷ的（1S，2R）-2-（1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
Figure 941078620_IMG14
8、式Ⅸ的（1S，2S）-2-（1-苄基-2，3-二羟丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
9、通式Ⅹ的化合物
Figure 941078620_IMG16
其中R表示低级烷基或苯基，可被1或2个卤原子所取代。
10、式Ⅺ的（1S，2S）-2-（1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基）-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
Figure 941078620_IMG17
CN94107862A 1993-07-15 1994-07-14 制备ｎ－叔丁基酰胺的方法 Expired - Fee Related CN1046510C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH213293 1993-07-15
CH2132/93 1993-07-15
CH233093 1993-08-04
CH2330/93 1993-08-04

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98116643A Division CN1215056A (zh) 1993-07-15 1998-07-27 制备n－叔丁基酰胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1104641A true CN1104641A (zh) 1995-07-05
CN1046510C CN1046510C (zh) 1999-11-17

Family

ID=25689603

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94107862A Expired - Fee Related CN1046510C (zh) 1993-07-15 1994-07-14 制备ｎ－叔丁基酰胺的方法
CN98116643A Pending CN1215056A (zh) 1993-07-15 1998-07-27 制备n－叔丁基酰胺的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98116643A Pending CN1215056A (zh) 1993-07-15 1998-07-27 制备n－叔丁基酰胺的方法

Country Status (8)

Country Link
US (3) US5502210A (zh)
EP (2) EP0634410B1 (zh)
JP (1) JP2531935B2 (zh)
CN (2) CN1046510C (zh)
AT (2) ATE172970T1 (zh)
DE (2) DE59407243D1 (zh)
DK (2) DK0634410T3 (zh)
ES (2) ES2125077T3 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
DK0847994T3 (da) 1996-12-11 2003-07-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af blandede anhydrider
DE60034158T2 (de) 1999-06-22 2007-12-13 Fujifilm Corp. Verfahren und Apparat zum Wickeln von Film, Verfahren und Apparat zum Zuführen von Wickelkernen und Verfahren und Apparat zum Kontrollieren des Zustandes von Filmrollen
US6916254B2 (en) * 2003-01-02 2005-07-12 Acushnet Company Golf ball with small inner core

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61227578A (ja) * 1985-03-30 1986-10-09 Neos Co Ltd １，３，２―ジオキサチオラン―２―オキシド誘導体およびその製法
JPH0692427B2 (ja) * 1989-07-11 1994-11-16 高砂香料工業株式会社 ２，２’―ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）―６，６’―ジメチル―１，１’―ビフェニルを配位子とする錯体，およびその錯体を用いた有機カルボン酸とそのエステルの製造方法
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK0579797T3 (da) * 1992-01-31 1999-10-25 Hoffmann La Roche Diphosphinligander

Also Published As

Publication number Publication date
ATE172970T1 (de) 1998-11-15
DK0634410T3 (da) 1997-06-02
US5698698A (en) 1997-12-16
CN1046510C (zh) 1999-11-17
DE59407243D1 (de) 1998-12-10
ATE149162T1 (de) 1997-03-15
JP2531935B2 (ja) 1996-09-04
DE59401846D1 (de) 1997-04-03
EP0634410B1 (de) 1997-02-26
US5641886A (en) 1997-06-24
US5502210A (en) 1996-03-26
ES2098080T3 (es) 1997-04-16
ES2125077T3 (es) 1999-02-16
EP0738724A3 (de) 1997-02-19
CN1215056A (zh) 1999-04-28
DK0738724T3 (da) 1999-07-19
EP0738724B1 (de) 1998-11-04
JPH0753547A (ja) 1995-02-28
EP0634410A1 (de) 1995-01-18
EP0738724A2 (de) 1996-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4108130B2 (ja) ４―アセトキシアゼチジノンの立体選択的な製造方法
KR0143088B1 (ko) 치환된 인돌리논 유도체를 제조하는 향상된 방법
JP2008515952A (ja) ４−（３−スルホニルフェニル）−ピペリジンの合成方法
JP2703193B2 (ja) ２−ジフェニルメチル−ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミンのシス化合物のラセミ混合物の分割方法
CN1046510C (zh) 制备ｎ－叔丁基酰胺的方法
CN1133620C (zh) α—氨基醇及其制备方法
CN1146768A (zh) 生产环氧化物的方法
CN1229077A (zh) 制备3－氨基吡咯烷衍生物的方法
CN101374812A (zh) 合成瑞芬太尼的方法
CN109761884B (zh) 一种手性胺b的制备方法及其应用
JP5301676B2 (ja) （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体
US6958417B2 (en) Process for preparing zolpidem
EP0975601B1 (en) Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
KR20060070485A (ko) 프로키랄 및 메소 사이클릭 무수물의 촉매적 비대칭탈대칭화
CN1175943A (zh) 氨基四氢萘酮衍生物及其制备方法
CN112939848B (zh) 一种布比卡因及其中间体(s)-2-哌啶甲酸的制备方法
KR950011407B1 (ko) 1-치환(s)-및(r)-2-아미노메틸피롤리딘 및 그의 중간체의 효과적인 입체보존 합성법
JP3088328B2 (ja) 光学活性２−フェニル−２−（２’−ピペリジニル） 酢酸エステル誘導体の製造方法
US6239296B1 (en) Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
JP4258658B2 (ja) アセチレン化合物の製造方法
US5300660A (en) Efficient stereoconservative synthesis of 1-substituted (S)- and (R)-2-aminomethylpyrrolidines and intermediates thereto
JPH10279552A (ja) ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法
CN109575075B (zh) 一种制备喹啉酮生物碱的中间体
KR20100022272A (ko) 신규한 ｓ-(-)-암로디핀 제조방법
KR100367201B1 (ko) 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 중간체의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee