JPH0753547A - Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルアミド類の製造法 - Google Patents
Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルアミド類の製造法Info
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- JPH0753547A JPH0753547A JP6180433A JP18043394A JPH0753547A JP H0753547 A JPH0753547 A JP H0753547A JP 6180433 A JP6180433 A JP 6180433A JP 18043394 A JP18043394 A JP 18043394A JP H0753547 A JPH0753547 A JP H0753547A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アルコールＩに対応するα−ヒドロキシアル
デヒドを還元的にアミノ化することによる式 【化１】 のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−
ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチ
ル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボ
キサミドの製造法。 【効果】 式Ｉの化合物は、ウイルス感染症、特にＨＩ
Ｖおよび他のレトロウイルスにより引き起こされる該感
染症の処置のために適する薬学的活性化合物に転化させ
ることができる。
デヒドを還元的にアミノ化することによる式 【化１】 のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−
ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチ
ル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボ
キサミドの製造法。 【効果】 式Ｉの化合物は、ウイルス感染症、特にＨＩ
Ｖおよび他のレトロウイルスにより引き起こされる該感
染症の処置のために適する薬学的活性化合物に転化させ
ることができる。
Description
【０００１】本発明は、式
【０００２】
【化１８】
【０００３】のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２
−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタ
ルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの製造法並びに該方法における新
規な中間生成物に関する。
−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタ
ルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの製造法並びに該方法における新
規な中間生成物に関する。
【０００４】上記の式Ｉの化合物は例えばヨーロッパ特
許公開第０,４３２,６９４号の実施例１に特に記載され
ており、そして薬学的活性化合物の製造のための価値あ
る中間生成物である。すなわち、式Ｉの化合物は上記の
ヨーロッパ特許公開明細書の実施例４および５に記載さ
れている如くウイルス感染症、特にＨＩＶおよび他のレ
トロウイルスにより引き起こされる該感染症、の処置の
ために適する薬学的活性化合物に転化させることができ
る。
許公開第０,４３２,６９４号の実施例１に特に記載され
ており、そして薬学的活性化合物の製造のための価値あ
る中間生成物である。すなわち、式Ｉの化合物は上記の
ヨーロッパ特許公開明細書の実施例４および５に記載さ
れている如くウイルス感染症、特にＨＩＶおよび他のレ
トロウイルスにより引き起こされる該感染症、の処置の
ために適する薬学的活性化合物に転化させることができ
る。
【０００５】本発明に従う方法は、 ａ）式
【０００６】
【化１９】
【０００７】の(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒドを式
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒドを式
【０００８】
【化２０】
【０００９】のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−
(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサ
ミドを用いて還元的にアミノ化するか、或いは ｂ）一般式
(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサ
ミドを用いて還元的にアミノ化するか、或いは ｂ）一般式
【００１０】
【化２１】
【００１１】［式中、ＸはＳＯまたはＳＯ2を示す］の
１,３,２−ジオキサチオラン誘導体を上記の式IIIの化
合物と反応させることを含んでなる。
１,３,２−ジオキサチオラン誘導体を上記の式IIIの化
合物と反応させることを含んでなる。
【００１２】式IIIの化合物を用いる式IIのヒドロキシ
アルデヒドの還元的アミノ化はそれ自体は既知である方
法で行われる。すなわち、それは溶媒、例えばメタノー
ル、中でアルカリ金属水素化ホウ素塩、例えば式ＭＢＨ
3ＣＮ（ここでＭは例えばリチウムまたはナトリウムの
如きアルカリ金属である）のアルカリ金属シアノ水素化
ホウ素塩、および酸、例えば塩酸、の存在下で行うこと
ができる。変法では、式IIおよびIIIの化合物の例えば
酢酸の如き酸中での溶液をシアノ水素化ホウ素リチウム
またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理する。別の
変法では、式IIおよびIIIの化合物の蟻酸中溶液を加熱
還流する。
アルデヒドの還元的アミノ化はそれ自体は既知である方
法で行われる。すなわち、それは溶媒、例えばメタノー
ル、中でアルカリ金属水素化ホウ素塩、例えば式ＭＢＨ
3ＣＮ（ここでＭは例えばリチウムまたはナトリウムの
如きアルカリ金属である）のアルカリ金属シアノ水素化
ホウ素塩、および酸、例えば塩酸、の存在下で行うこと
ができる。変法では、式IIおよびIIIの化合物の例えば
酢酸の如き酸中での溶液をシアノ水素化ホウ素リチウム
またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理する。別の
変法では、式IIおよびIIIの化合物の蟻酸中溶液を加熱
還流する。
【００１３】上記の式IVの化合物と上記の式IIIの化合
物との反応も式IVにおけるＸの意味に依存してそれ自体
は既知である方法において行われる。すなわち、Ｂ.Ｂ.
ローライ(Lohray)およびＪ.Ｒ.アフジャ(Ahuja)の方法
［ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ
・ケミカル・コミュニケーション(J. Chem. Soc., Che
m. Commun.)、１９９１、９５］に従い、塩基、例えば
トリエチルアミンの如きアルキルアミンまたは炭酸カリ
ウムもしくはナトリウムの如きアルカリ炭酸塩、などの
存在下で、反応条件下で不活性である高沸点有機溶媒、
例えばイソブチルメチルケトンなど、の中で、約５０°
−１５０℃の温度において、好適には約１１０℃におい
て、ＸがＳＯを示す式IVの化合物を式IIIの化合物と反
応させることができる。Ｙ.ガオ(Gao)およびＫ.Ｂ.シャ
ープレス(Sharpless)の方法［ＪＡＣＳ１１０、７５３
８（１９８８）］に従い、反応条件下で不活性である有
機溶媒、例えばジエチルエーテルの如きエーテル、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンなど、の中で、約０°
〜８０°の間の温度において、好適には室温において、
ＸがＳＯ2を示す式IVの化合物を式IIIの化合物と反応さ
せ、そして次に強水性酸、例えば硫酸などの如き鉱酸、
の存在下で加水分解する。
物との反応も式IVにおけるＸの意味に依存してそれ自体
は既知である方法において行われる。すなわち、Ｂ.Ｂ.
ローライ(Lohray)およびＪ.Ｒ.アフジャ(Ahuja)の方法
［ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ
・ケミカル・コミュニケーション(J. Chem. Soc., Che
m. Commun.)、１９９１、９５］に従い、塩基、例えば
トリエチルアミンの如きアルキルアミンまたは炭酸カリ
ウムもしくはナトリウムの如きアルカリ炭酸塩、などの
存在下で、反応条件下で不活性である高沸点有機溶媒、
例えばイソブチルメチルケトンなど、の中で、約５０°
−１５０℃の温度において、好適には約１１０℃におい
て、ＸがＳＯを示す式IVの化合物を式IIIの化合物と反
応させることができる。Ｙ.ガオ(Gao)およびＫ.Ｂ.シャ
ープレス(Sharpless)の方法［ＪＡＣＳ１１０、７５３
８（１９８８）］に従い、反応条件下で不活性である有
機溶媒、例えばジエチルエーテルの如きエーテル、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンなど、の中で、約０°
〜８０°の間の温度において、好適には室温において、
ＸがＳＯ2を示す式IVの化合物を式IIIの化合物と反応さ
せ、そして次に強水性酸、例えば硫酸などの如き鉱酸、
の存在下で加水分解する。
【００１４】上記の方法で出発物質として使用される式
IIおよびIVの化合物は新規であり、そしてこれらは同様
に本発明の目的である。それらは下記の反応式で式によ
り示されている如く製造することができる。反応式にお
いて、Ｒは低級アルキルまたはフェニルを示し、それは
１個もしくは２個のハロゲン原子により置換されていて
もよい。
IIおよびIVの化合物は新規であり、そしてこれらは同様
に本発明の目的である。それらは下記の反応式で式によ
り示されている如く製造することができる。反応式にお
いて、Ｒは低級アルキルまたはフェニルを示し、それは
１個もしくは２個のハロゲン原子により置換されていて
もよい。
【００１５】出発物質として使用される式IIIの化合物
は既知であり、そしてヨーロッパ特許公開第０,４３２,
６９５号中の式VIIの化合物に相当する。
は既知であり、そしてヨーロッパ特許公開第０,４３２,
６９５号中の式VIIの化合物に相当する。
【００１６】以上で使用されている「低級アルキル」と
いう語は、炭素数１−６の、好適には１−４の、直鎖お
よび分枝鎖状の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどに関するものである。「ハロゲン」という
語は、弗素、塩素、臭素およびヨウ素に関するものであ
る。
いう語は、炭素数１−６の、好適には１−４の、直鎖お
よび分枝鎖状の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどに関するものである。「ハロゲン」という
語は、弗素、塩素、臭素およびヨウ素に関するものであ
る。
【００１７】
【化２２】
【００１８】式IIの(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキ
ソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イ
ル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒド
は、反応式中の工程Ｖ→VIII→XI→IIにより製造するこ
とができる。この工程の最初の段階において、式Ｖの３
−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパン−１−アル
を塩基の存在下でそれ自体は既知である方法でニトロメ
タンと反応させる。この反応は一般的には例えばテトラ
ヒドロフランなどの如き溶媒中で例えば−２０°〜＋５
℃に、好適には−１５°〜０℃に、冷却しながら行うこ
とができる。触媒量または化学量論的量の塩基、例えば
カリウムｔｅｒｔ．ブチレート、Ｎａメチレートまたは
酸化アルミニウム、が一般的に使用される。生じた式VI
IIの２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異性体
類の混合物の希望する(１Ｓ,２Ｒ)異性体を、例えばｔ
ｅｒｔ．ブチルメチルエーテルからの結晶化により富ま
せることができ、またはクロマトグラフィーにより例え
ばシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチルを用いて純粋形
で単離することもできる。
ソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イ
ル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒド
は、反応式中の工程Ｖ→VIII→XI→IIにより製造するこ
とができる。この工程の最初の段階において、式Ｖの３
−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパン−１−アル
を塩基の存在下でそれ自体は既知である方法でニトロメ
タンと反応させる。この反応は一般的には例えばテトラ
ヒドロフランなどの如き溶媒中で例えば−２０°〜＋５
℃に、好適には−１５°〜０℃に、冷却しながら行うこ
とができる。触媒量または化学量論的量の塩基、例えば
カリウムｔｅｒｔ．ブチレート、Ｎａメチレートまたは
酸化アルミニウム、が一般的に使用される。生じた式VI
IIの２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異性体
類の混合物の希望する(１Ｓ,２Ｒ)異性体を、例えばｔ
ｅｒｔ．ブチルメチルエーテルからの結晶化により富ま
せることができ、またはクロマトグラフィーにより例え
ばシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチルを用いて純粋形
で単離することもできる。
【００１９】このようにして得られた式VIIIの(１Ｓ,２
Ｒ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１,３−ジオンを次の段階において同様にそれ自体は既
知である方法で、すなわち例えばナトリウムメチレート
の如きアルカリ金属アルコレートおよび例えば硫酸、塩
酸または臭化水素酸の如き酸との反応により、式XIの
(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
３,３−ジメトキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−１,３−ジオンに転化させる。この
反応は好適には例えばメタノールの如き溶媒中で例えば
−５０°〜＋１０℃に、好適には−３５℃に、冷却しな
がら行われる。この工程の最終段階において、このよう
にして得られた式XIのヒドロキシアセタールを酸処理に
より同様に既知である方法により式IIのアルデヒドに転
化させることができる。酸処理は一般的には反応条件下
で不活性である有機溶媒、例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサンなどの如きエーテル、の中で室温におい
て行われる。鉱酸、例えば塩酸または硫酸、が特に酸と
して考えられる。
Ｒ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１,３−ジオンを次の段階において同様にそれ自体は既
知である方法で、すなわち例えばナトリウムメチレート
の如きアルカリ金属アルコレートおよび例えば硫酸、塩
酸または臭化水素酸の如き酸との反応により、式XIの
(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
３,３−ジメトキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−１,３−ジオンに転化させる。この
反応は好適には例えばメタノールの如き溶媒中で例えば
−５０°〜＋１０℃に、好適には−３５℃に、冷却しな
がら行われる。この工程の最終段階において、このよう
にして得られた式XIのヒドロキシアセタールを酸処理に
より同様に既知である方法により式IIのアルデヒドに転
化させることができる。酸処理は一般的には反応条件下
で不活性である有機溶媒、例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサンなどの如きエーテル、の中で室温におい
て行われる。鉱酸、例えば塩酸または硫酸、が特に酸と
して考えられる。
【００２０】式IVの１,３,２−ジオキサチオラン誘導体
は式Ｖの３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミノプロパン
−１−アルから工程Ｖ→VI→VII→IX→IVに従い得られ
る。この工程の最初の段階において、式Ｖのアルデヒド
をそれ自体は既知である方法で式VIの(２Ｓ,３Ｓ)−３
−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチロニトリルに転化させる。この目的用には、式Ｖの
アルデヒドの例えばトルエン中溶液を水性ピロ亜硫酸ナ
トリウムで処理し、そして生じたピロ硫酸塩とアルデヒ
ドとの付加生成物を場合により例えば水または場合によ
り水性のジクロロメタンもしくはトルエンの如き溶媒中
でシアン化ナトリウムで処理する。変法では、式Ｖのア
ルデヒドと臭化亜鉛−(II)との混合物を例えば塩化メチ
レンの如き溶媒中で−７０°〜＋０℃において、例えば
−１５℃において、シアン化トリメチルシリルと反応さ
せ、そして生じたシアノヒドリンのシリルエーテルをク
エン酸のエタノール中溶液の添加により分解させる。
は式Ｖの３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミノプロパン
−１−アルから工程Ｖ→VI→VII→IX→IVに従い得られ
る。この工程の最初の段階において、式Ｖのアルデヒド
をそれ自体は既知である方法で式VIの(２Ｓ,３Ｓ)−３
−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチロニトリルに転化させる。この目的用には、式Ｖの
アルデヒドの例えばトルエン中溶液を水性ピロ亜硫酸ナ
トリウムで処理し、そして生じたピロ硫酸塩とアルデヒ
ドとの付加生成物を場合により例えば水または場合によ
り水性のジクロロメタンもしくはトルエンの如き溶媒中
でシアン化ナトリウムで処理する。変法では、式Ｖのア
ルデヒドと臭化亜鉛−(II)との混合物を例えば塩化メチ
レンの如き溶媒中で−７０°〜＋０℃において、例えば
−１５℃において、シアン化トリメチルシリルと反応さ
せ、そして生じたシアノヒドリンのシリルエーテルをク
エン酸のエタノール中溶液の添加により分解させる。
【００２１】次の段階において、得られた式VIのシアノ
ヒドリンを同様に既知である方法で、すなわち例えば酸
化白金、パラジウムまたはラネー−ニッケル、好適には
酸化白金、の如き触媒の存在下における水素化並びに例
えばアルコールまたはアルカンカルボン酸、好適には酢
酸、の如き溶媒中での例えば鉱酸、スルホン酸またはア
ルカンカルボン酸、好適には酢酸、との反応により、式
VIIの(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−アミノ−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３−ジオンに転化させる。水素化は
約１００−５０００ｋＰａの、好適には約１００ｋＰａ
の、圧力においてそして約−１５°〜８０℃の間の温度
において、好適には室温において、行われる。
ヒドリンを同様に既知である方法で、すなわち例えば酸
化白金、パラジウムまたはラネー−ニッケル、好適には
酸化白金、の如き触媒の存在下における水素化並びに例
えばアルコールまたはアルカンカルボン酸、好適には酢
酸、の如き溶媒中での例えば鉱酸、スルホン酸またはア
ルカンカルボン酸、好適には酢酸、との反応により、式
VIIの(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−アミノ−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３−ジオンに転化させる。水素化は
約１００−５０００ｋＰａの、好適には約１００ｋＰａ
の、圧力においてそして約−１５°〜８０℃の間の温度
において、好適には室温において、行われる。
【００２２】次に、式VIIのアミノアルコールは同様に
それ自体は既知である方法で式IXのジオールすなわち
(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロキ
シプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１,３−ジオンに転化させる。このジアゾニウム塩を
介する転化もそれ自体は既知である方法に従い亜硝酸ナ
トリウムを使用して水性鉱酸またはカルボン酸の存在下
で、好適には酢酸と水との１：１混合物中で、約０°〜
４℃の間の温度において、好適には約０℃において、行
われる。式VIIのアミノアルコールは式IXのジオールへ
の転化前に単離する必要はなく、むしろ工程VI→VII→I
Xは一般的には一容器中で行われる。
それ自体は既知である方法で式IXのジオールすなわち
(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロキ
シプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１,３−ジオンに転化させる。このジアゾニウム塩を
介する転化もそれ自体は既知である方法に従い亜硝酸ナ
トリウムを使用して水性鉱酸またはカルボン酸の存在下
で、好適には酢酸と水との１：１混合物中で、約０°〜
４℃の間の温度において、好適には約０℃において、行
われる。式VIIのアミノアルコールは式IXのジオールへ
の転化前に単離する必要はなく、むしろ工程VI→VII→I
Xは一般的には一容器中で行われる。
【００２３】或いは、式VIのシアノヒドリンの水素化を
少なくとも１モル当量の酸および１モル当量の水の存在
下で行うことができる。この場合には、式IIのアルデヒ
ドと式IXのジオールとの混合物が、使用される反応条件
に依存する比で、直接得られる。この工程はそれ自体は
既知である方法に従い触媒、例えばパラジウム、酸化白
金またはラネー−ニッケル、好適には木炭上のパラジウ
ム、並びに１モル当量の無機もしくは有機酸、例えば塩
酸もしくは酢酸など、または酸性イオン交換体、例えば
ダウエックス(Dowex)５０Ｗ×４,Ｈ+など、および１モ
ル当量の水の存在下で、反応条件下で不活性である有機
溶媒、例えばイソプロパノールの如きアルコールなど、
の中で、約−１５°〜１００℃の間の温度において、一
般的には室温において、そして約１００〜１５０００ｋ
Ｐａ、好適には１００〜１０００ｋＰａの圧力において
行われる。
少なくとも１モル当量の酸および１モル当量の水の存在
下で行うことができる。この場合には、式IIのアルデヒ
ドと式IXのジオールとの混合物が、使用される反応条件
に依存する比で、直接得られる。この工程はそれ自体は
既知である方法に従い触媒、例えばパラジウム、酸化白
金またはラネー−ニッケル、好適には木炭上のパラジウ
ム、並びに１モル当量の無機もしくは有機酸、例えば塩
酸もしくは酢酸など、または酸性イオン交換体、例えば
ダウエックス(Dowex)５０Ｗ×４,Ｈ+など、および１モ
ル当量の水の存在下で、反応条件下で不活性である有機
溶媒、例えばイソプロパノールの如きアルコールなど、
の中で、約−１５°〜１００℃の間の温度において、一
般的には室温において、そして約１００〜１５０００ｋ
Ｐａ、好適には１００〜１０００ｋＰａの圧力において
行われる。
【００２４】式IXのジオールを次に別の段階において式
IVの１,３,２−ジオキサチオラン誘導体に転化させるこ
とができる。式IVａの化合物を希望するなら、式IXのジ
オールをそれ自体は既知である方法で有機塩基、好適に
はアミン、例えばトリエチルアミンの如きアルキルアミ
ンまたはヒュニッヒ塩基、の存在下で、反応条件下で不
活性である有機溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンなどのの如きエーテル、
の中で、約−１５°〜８０℃の間の温度において、好適
には約０℃において、塩化チオニルと反応させる。この
ようにして２種の異性体類である２−[(Ｓ)−１−[(２
Ｒ,４Ｓ)−および[(２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−１,３,２
−ジオキサチオラン−４−イル]−２−フェニルエチル]
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジ
オンの１：１混合物が製造される。一方では、式IVｂの
化合物を希望するなら、反応は同様にそれ自体は既知で
ある方法で塩化チオニルを用いて有機塩基を用いずに約
室温〜８０℃の間の温度において、好適には約８０℃に
おいて、反応条件下で不活性である溶媒、例えば四塩化
炭素の如き塩素化された炭化水素、の中で行われる。第
二の反応段階において、粗製生成物を溶媒混合物、例え
ば四塩化炭素／アセトニトリル／水など、の中で酸化剤
と反応させる。本発明の目的用に適している酸化剤は、
例えば、触媒量の塩化ルテニウムの存在下における約０
°〜５０℃の間の温度における、好適には室温におけ
る、化学量論的量の過ヨウ素酸ナトリウムである。
IVの１,３,２−ジオキサチオラン誘導体に転化させるこ
とができる。式IVａの化合物を希望するなら、式IXのジ
オールをそれ自体は既知である方法で有機塩基、好適に
はアミン、例えばトリエチルアミンの如きアルキルアミ
ンまたはヒュニッヒ塩基、の存在下で、反応条件下で不
活性である有機溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンなどのの如きエーテル、
の中で、約−１５°〜８０℃の間の温度において、好適
には約０℃において、塩化チオニルと反応させる。この
ようにして２種の異性体類である２−[(Ｓ)−１−[(２
Ｒ,４Ｓ)−および[(２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−１,３,２
−ジオキサチオラン−４−イル]−２−フェニルエチル]
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジ
オンの１：１混合物が製造される。一方では、式IVｂの
化合物を希望するなら、反応は同様にそれ自体は既知で
ある方法で塩化チオニルを用いて有機塩基を用いずに約
室温〜８０℃の間の温度において、好適には約８０℃に
おいて、反応条件下で不活性である溶媒、例えば四塩化
炭素の如き塩素化された炭化水素、の中で行われる。第
二の反応段階において、粗製生成物を溶媒混合物、例え
ば四塩化炭素／アセトニトリル／水など、の中で酸化剤
と反応させる。本発明の目的用に適している酸化剤は、
例えば、触媒量の塩化ルテニウムの存在下における約０
°〜５０℃の間の温度における、好適には室温におけ
る、化学量論的量の過ヨウ素酸ナトリウムである。
【００２５】本発明の他の目的は式Ｉの化合物の別の製
造方法であり、それに従うと式IXのジオールをそれ自体
は既知である方法で一般式 ＲＳＯ2Ｃｌ ［式中、Ｒは上記の意味を有する］の塩化スルホニルを
用いて有機塩基、例えばピリジン、ピペリジン、アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミンなど、の存在下で反
応条件下で不活性である有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばトルエンもしくはキシレン、アルカンカルボ
ン酸エステル、例えば酢酸エチルなど、の中で式Ｘの化
合物に転化させ、それを次に同様にそれ自体は既知であ
る方法で強塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば
水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、
例えばカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートなど、の存在下
で、反応条件下で不活性である有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミドまたはエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど、の中
で、約−１５°〜５０℃の間の温度において、好適には
約−１５℃において、エポキシドである式
造方法であり、それに従うと式IXのジオールをそれ自体
は既知である方法で一般式 ＲＳＯ2Ｃｌ ［式中、Ｒは上記の意味を有する］の塩化スルホニルを
用いて有機塩基、例えばピリジン、ピペリジン、アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミンなど、の存在下で反
応条件下で不活性である有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばトルエンもしくはキシレン、アルカンカルボ
ン酸エステル、例えば酢酸エチルなど、の中で式Ｘの化
合物に転化させ、それを次に同様にそれ自体は既知であ
る方法で強塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば
水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、
例えばカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートなど、の存在下
で、反応条件下で不活性である有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミドまたはエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど、の中
で、約−１５°〜５０℃の間の温度において、好適には
約−１５℃において、エポキシドである式
【００２６】
【化２３】
【００２７】の２(Ｓ)−[２−フェニル−１(Ｓ)−フタ
ルイミドエチル]オキシランに転化させる。
ルイミドエチル]オキシランに転化させる。
【００２８】式XIIのエポキシド並びにそれから式Ｉの
化合物への転化は特に知られており、そしてヨーロッパ
特許公開第０,４３２,６９４号の実施例１に記載されて
いる。
化合物への転化は特に知られており、そしてヨーロッパ
特許公開第０,４３２,６９４号の実施例１に記載されて
いる。
【００２９】式II、IV、VII、VIII、IX、ＸおよびXIの
化合物は新規であり、そしてこれらも本発明の目的であ
る。式Ｖの３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパ
ン−１−アルは、Ｌ−フェニルアラニンをトルエン中で
無水フタル酸と共に加熱し、生じたＮ−保護されたＬ−
フェニルアラニンをトルエンおよび触媒量のジメチルホ
ルムアミドの中で塩化オキサリルと反応させ、そして希
望する式Ｖのアルデヒドに対応する生じた酸塩化物を酸
化１,２−ブチレンの存在下でトルエン中で接触（Ｐｄ
／Ｃ）水素化することにより得られる。
化合物は新規であり、そしてこれらも本発明の目的であ
る。式Ｖの３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパ
ン−１−アルは、Ｌ−フェニルアラニンをトルエン中で
無水フタル酸と共に加熱し、生じたＮ−保護されたＬ−
フェニルアラニンをトルエンおよび触媒量のジメチルホ
ルムアミドの中で塩化オキサリルと反応させ、そして希
望する式Ｖのアルデヒドに対応する生じた酸塩化物を酸
化１,２−ブチレンの存在下でトルエン中で接触（Ｐｄ
／Ｃ）水素化することにより得られる。
【００３０】下記の実施例は本発明を説明するためのも
のであり、それを何らかの方法で限定しようとするもの
ではない。全ての温度は摂氏度数で示されている。
のであり、それを何らかの方法で限定しようとするもの
ではない。全ての温度は摂氏度数で示されている。
【００３１】
【実施例】実施例１ Ａ）８２.６ｇのＬ−フェニルアラニンおよび７４.１ｇ
のフタルアルデヒドの６００ｍｌのトルエン中懸濁液を
アルゴン下で８時間にわたり加熱還流した。生じた懸濁
液を室温に冷却し、そして０.５ｍｌのジメチルホルム
アミドで処理し、その後に６６.６４ｇの塩化オキサリ
ルで処理した。２時間にわたる撹拌後に、アルゴンを懸
濁液中で発泡させた。
のフタルアルデヒドの６００ｍｌのトルエン中懸濁液を
アルゴン下で８時間にわたり加熱還流した。生じた懸濁
液を室温に冷却し、そして０.５ｍｌのジメチルホルム
アミドで処理し、その後に６６.６４ｇの塩化オキサリ
ルで処理した。２時間にわたる撹拌後に、アルゴンを懸
濁液中で発泡させた。
【００３２】Ｂ）塩化３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイ
ミドプロピオニルを含有する溶液を５００ｍｌのトルエ
ンで希釈し、そして７２.１１ｇの酸化１,２−ブチレン
で処理した。２３.５ｇの木炭上パラジウム（５％）お
よび１００ｍｌのトルエンを溶液に加えた。懸濁液を１
７時間にわたり撹拌しながら水素化しそして次に濾過
し、そして残渣を２００ｍｌのトルエンで洗浄した。濾
液および洗浄液を一緒にし、そして０.５モルのピロ亜
硫酸ナトリウムの水溶液で撹拌しながら処理した。４.
５時間後に相を分離した。水相をトルエンで洗浄した。
トルエン相を水で洗浄した。一緒にした水相をトルエン
および３Ｎ硫酸で処理し、そして６０°において撹拌し
た。その後に、相を分離しそして水相をトルエンで抽出
した。トルエン相を水で洗浄し、一緒にし、乾燥しそし
て蒸発させた。３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプ
ロパン−１−アルが白色固体状で得られた。
ミドプロピオニルを含有する溶液を５００ｍｌのトルエ
ンで希釈し、そして７２.１１ｇの酸化１,２−ブチレン
で処理した。２３.５ｇの木炭上パラジウム（５％）お
よび１００ｍｌのトルエンを溶液に加えた。懸濁液を１
７時間にわたり撹拌しながら水素化しそして次に濾過
し、そして残渣を２００ｍｌのトルエンで洗浄した。濾
液および洗浄液を一緒にし、そして０.５モルのピロ亜
硫酸ナトリウムの水溶液で撹拌しながら処理した。４.
５時間後に相を分離した。水相をトルエンで洗浄した。
トルエン相を水で洗浄した。一緒にした水相をトルエン
および３Ｎ硫酸で処理し、そして６０°において撹拌し
た。その後に、相を分離しそして水相をトルエンで抽出
した。トルエン相を水で洗浄し、一緒にし、乾燥しそし
て蒸発させた。３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプ
ロパン−１−アルが白色固体状で得られた。
【００３３】融点１１５−１１７°、[α]20 D−２００
°（酢酸エチル中１％）。
°（酢酸エチル中１％）。
【００３４】Ｃ）２０.０ｇの３−フェニル−２(Ｓ)−
フタルイミドプロパン−１−アルおよび５.８ｇのニト
ロメタンの１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を撹
拌しながら−１５°において１.５ｇのカリウムｔｅｒ
ｔ．ブチレートの１５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液
で処理し、そして混合物を−１５°において１時間そし
て０°において１時間撹拌した。黄色溶液のｐＨ値を６
ｍｌの３Ｎ塩酸を用いて４に調節し、そして溶液を５０
ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾
燥しそして濾過し、そして濾液を濃縮して２５ｇ（１０
０％）の(１Ｓ,２Ｒ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンおよび(１Ｓ,２Ｓ)−２
−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピ
ル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３
−ジオンの６４：３６混合物を与えた。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３５５０ｍ（ＯＨ）、１７６６ｓおよび１７０３
ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）、１５５６ｓおよび１３８８ｓ
（ＮＯ2）。ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテルからの結
晶化により（１Ｓ,２Ｓ）異性体を粗製生成物から分離
することができた。２種の異性体類もシリカゲル上でヘ
キサン／酢酸エチル（３：１）を用いて分離することが
できた。
フタルイミドプロパン−１−アルおよび５.８ｇのニト
ロメタンの１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を撹
拌しながら−１５°において１.５ｇのカリウムｔｅｒ
ｔ．ブチレートの１５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液
で処理し、そして混合物を−１５°において１時間そし
て０°において１時間撹拌した。黄色溶液のｐＨ値を６
ｍｌの３Ｎ塩酸を用いて４に調節し、そして溶液を５０
ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾
燥しそして濾過し、そして濾液を濃縮して２５ｇ（１０
０％）の(１Ｓ,２Ｒ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンおよび(１Ｓ,２Ｓ)−２
−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピ
ル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３
−ジオンの６４：３６混合物を与えた。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３５５０ｍ（ＯＨ）、１７６６ｓおよび１７０３
ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）、１５５６ｓおよび１３８８ｓ
（ＮＯ2）。ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテルからの結
晶化により（１Ｓ,２Ｓ）異性体を粗製生成物から分離
することができた。２種の異性体類もシリカゲル上でヘ
キサン／酢酸エチル（３：１）を用いて分離することが
できた。
【００３５】Ｄ）１.０２ｇの２−(１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピル)−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｒ)お
よび(１Ｓ,２Ｓ)異性体類の８７：１３混合物の２ｍｌ
のメタノール中懸濁液を０°において５.７ｍｌのナト
リウムメチレートのメタノール中７％溶液で処理し、そ
して生じた黄色溶液を２０分間にわたり−３５°に冷却
されている７.２ｍｌの硫酸の２７.６ｍｌのメタノール
中溶液に滴々添加した。反応混合物を次に１５０ｍｌの
塩化メチレンおよび７０ｍｌの氷水の撹拌されている混
合物に加え、そして水相を塩化メチレンで抽出した。一
緒にした塩化メチレン相を乾燥し、濾過しそして濃縮
し、そして残渣をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル
（３：１）を用いて精製した。蒸発および乾燥後に、
０.５２ｇ（４９％）の純粋な(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−
ベンジル−２−ヒドロキシ−３,３−ジメトキシプロピ
ル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３
−ジオンが無色の油状で得られた。ＩＲ（フィルム）：
３４６５ｍ（ＯＨ）、１７７２ｓおよび１７０８ｓ（イ
ミドのＣ＝Ｏ）、１０７１ｓ（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
ヒドロキシ−３−ニトロプロピル)−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｒ)お
よび(１Ｓ,２Ｓ)異性体類の８７：１３混合物の２ｍｌ
のメタノール中懸濁液を０°において５.７ｍｌのナト
リウムメチレートのメタノール中７％溶液で処理し、そ
して生じた黄色溶液を２０分間にわたり−３５°に冷却
されている７.２ｍｌの硫酸の２７.６ｍｌのメタノール
中溶液に滴々添加した。反応混合物を次に１５０ｍｌの
塩化メチレンおよび７０ｍｌの氷水の撹拌されている混
合物に加え、そして水相を塩化メチレンで抽出した。一
緒にした塩化メチレン相を乾燥し、濾過しそして濃縮
し、そして残渣をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル
（３：１）を用いて精製した。蒸発および乾燥後に、
０.５２ｇ（４９％）の純粋な(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−
ベンジル−２−ヒドロキシ−３,３−ジメトキシプロピ
ル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３
−ジオンが無色の油状で得られた。ＩＲ（フィルム）：
３４６５ｍ（ＯＨ）、１７７２ｓおよび１７０８ｓ（イ
ミドのＣ＝Ｏ）、１０７１ｓ（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【００３６】Ｅ）１０７ｍｇの(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−
ベンジル−２−ヒドロキシ−３,３−ジメトキシプロピ
ル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３
−ジオンの０.５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０.５
ｍｌの３Ｎ塩酸中溶液を室温において２３時間にわたり
撹拌し、そしてその後に完全に濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上でヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製
した。蒸発および乾燥後に、６３ｍｇ（６８％）の(２
Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチルアルデヒドが無色のフォーム状で得
られた。ＭＳ：３０９。
ベンジル−２−ヒドロキシ−３,３−ジメトキシプロピ
ル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３
−ジオンの０.５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０.５
ｍｌの３Ｎ塩酸中溶液を室温において２３時間にわたり
撹拌し、そしてその後に完全に濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上でヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製
した。蒸発および乾燥後に、６３ｍｇ（６８％）の(２
Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチルアルデヒドが無色のフォーム状で得
られた。ＭＳ：３０９。
【００３７】Ｆ１）３０９ｍｇの(２Ｓ,３Ｓ)−３−
(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チルアルデヒドおよび２３８ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチ
ル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドを５ｍｌの酢酸中に溶解させ、そ
して１２０ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムで一部
分ずつ処理した。反応の完了後に、混合物を濃縮乾固
し、１０ｍｌの水で処理し、そして塩化メチレンで抽出
した。抽出物を乾燥しそして濾過し、濾液を濃縮しそし
て残渣をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール（９
５：５）を用いて精製した。Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル−デ
カヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−
３(Ｓ)−フタルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソ
キノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドが得られた。
(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チルアルデヒドおよび２３８ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチ
ル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドを５ｍｌの酢酸中に溶解させ、そ
して１２０ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムで一部
分ずつ処理した。反応の完了後に、混合物を濃縮乾固
し、１０ｍｌの水で処理し、そして塩化メチレンで抽出
した。抽出物を乾燥しそして濾過し、濾液を濃縮しそし
て残渣をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール（９
５：５）を用いて精製した。Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル−デ
カヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−
３(Ｓ)−フタルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソ
キノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドが得られた。
【００３８】Ｆ２）章Ｆ１）の変法において、(２Ｓ,３
Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチルアルデヒドの５ｍｌのメタノールと３５ｍ
ｇの塩化水素との混合物中溶液を使用した。
Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチルアルデヒドの５ｍｌのメタノールと３５ｍ
ｇの塩化水素との混合物中溶液を使用した。
【００３９】Ｆ３）章Ｆ１）の別の変法において、３０
９ｍｇの(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒドおよび２３８
ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−(４ａＳ,８
ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドを５ｍ
ｌの蟻酸中に溶解させ、そして抽出物が完全に反応する
まで１００℃に加熱した。処理は章Ｆ１）に記載されて
いる如くして行われた。
９ｍｇの(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒドおよび２３８
ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−(４ａＳ,８
ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドを５ｍ
ｌの蟻酸中に溶解させ、そして抽出物が完全に反応する
まで１００℃に加熱した。処理は章Ｆ１）に記載されて
いる如くして行われた。
【００４０】実施例２ Ａ１）５ｇの３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロ
パン−１−アルおよび４.４３ｇの臭化亜鉛の５０ｍｌ
の塩化メチレン中懸濁液を撹拌しながら−１５°におい
て１.９５ｇのシアン化トリメチルシリルの５ｍｌの塩
化メチレン中溶液で処理し、そして混合物を−１５°に
おいて５時間撹拌した。生成したシリルエーテルを５ｇ
のクエン酸の５０ｍｌのエタノール中溶液の添加により
−１０°において分解させた。混合物を濃縮しそして残
渣を水で処理しそして塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物を乾燥しそして濾過し、そして濾液を濃縮した。残
渣は５．４５ｇ（９９％）の粗製３−(１,３−ジオキソ
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを(２
Ｓ,３Ｓ)および(２Ｒ,３Ｓ)異性体類の７４：２６混合
物状で含有していた。
パン−１−アルおよび４.４３ｇの臭化亜鉛の５０ｍｌ
の塩化メチレン中懸濁液を撹拌しながら−１５°におい
て１.９５ｇのシアン化トリメチルシリルの５ｍｌの塩
化メチレン中溶液で処理し、そして混合物を−１５°に
おいて５時間撹拌した。生成したシリルエーテルを５ｇ
のクエン酸の５０ｍｌのエタノール中溶液の添加により
−１０°において分解させた。混合物を濃縮しそして残
渣を水で処理しそして塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物を乾燥しそして濾過し、そして濾液を濃縮した。残
渣は５．４５ｇ（９９％）の粗製３−(１,３−ジオキソ
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを(２
Ｓ,３Ｓ)および(２Ｒ,３Ｓ)異性体類の７４：２６混合
物状で含有していた。
【００４１】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７ｍ（ＯＨ）、２
２５０ｍ（Ｃ≡Ｎ）、１７７５ｍおよび１７１３ｓ（イ
ミドのＣ＝Ｏ）。
２５０ｍ（Ｃ≡Ｎ）、１７７５ｍおよび１７１３ｓ（イ
ミドのＣ＝Ｏ）。
【００４２】Ａ２）９５.０５ｇのピロ亜硫酸ナトリウ
ムの１リットルの水中溶液を室温において撹拌しながら
３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパン−１−ア
ルを含有する溶液に加えた。４.５時間にわたる撹拌後
に、亜硫酸水素塩と上記アルデヒドとの付加生成物を含
有する水層をトルエンで洗浄した。トルエン層を水で抽
出した。１２００ｍｌの塩化メチレンを水層に加え、そ
して混合物を撹拌しながら室温において４１.６６ｇの
シアン化ナトリウムの３３０ｍｌの水中溶液で処理し
た。１.２時間にわたる撹拌後に水を加えた。分離させ
た水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥しそし
て濾過し、そして残渣を塩化メチレンで洗浄した。濾液
を蒸発させ、そして残渣を２００ｍｌの塩化メチレン中
に溶解させた。溶液を撹拌しながら３０°において６０
０ｍｌのヘキサンで滴々処理し、そして次に０°におい
てさらに６００ｍｌのヘキサンで処理した。懸濁液を濾
過しそして残渣をヘキサンで洗浄しそして次に乾燥し
た。１１４.０２ｇ（７４％）の３−(１,３−ジオキソ
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの(２
Ｓ,３Ｓ)：(２Ｒ,３Ｓ)：(２Ｒ,３Ｒ)：(２Ｓ,３Ｒ)異
性体類の７４.７：２３.５：１.４：０.４混合物が得ら
れた。
ムの１リットルの水中溶液を室温において撹拌しながら
３−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパン−１−ア
ルを含有する溶液に加えた。４.５時間にわたる撹拌後
に、亜硫酸水素塩と上記アルデヒドとの付加生成物を含
有する水層をトルエンで洗浄した。トルエン層を水で抽
出した。１２００ｍｌの塩化メチレンを水層に加え、そ
して混合物を撹拌しながら室温において４１.６６ｇの
シアン化ナトリウムの３３０ｍｌの水中溶液で処理し
た。１.２時間にわたる撹拌後に水を加えた。分離させ
た水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥しそし
て濾過し、そして残渣を塩化メチレンで洗浄した。濾液
を蒸発させ、そして残渣を２００ｍｌの塩化メチレン中
に溶解させた。溶液を撹拌しながら３０°において６０
０ｍｌのヘキサンで滴々処理し、そして次に０°におい
てさらに６００ｍｌのヘキサンで処理した。懸濁液を濾
過しそして残渣をヘキサンで洗浄しそして次に乾燥し
た。１１４.０２ｇ（７４％）の３−(１,３−ジオキソ
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの(２
Ｓ,３Ｓ)：(２Ｒ,３Ｓ)：(２Ｒ,３Ｒ)：(２Ｓ,３Ｒ)異
性体類の７４.７：２３.５：１.４：０.４混合物が得ら
れた。
【００４３】融点１２７.２−１３０.５°、[α]20 D−
１４６.６°（塩化メチレン中１％）。
１４６.６°（塩化メチレン中１％）。
【００４４】Ａ３）４７.５ｇのピロ亜硫酸ナトリウム
の５００ｍｌの水中溶液を室温において撹拌しながら３
−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパン−１−アル
を含有する溶液に加えた。７.５時間にわたる撹拌後
に、ピロ亜硫酸塩と上記アルデヒドとの付加生成物を含
有する水層をトルエンで洗浄した。トルエン層を水で抽
出した。２４.２ｇのシアン化ナトリウムの２００ｍｌ
の水中溶液を該水層に撹拌しながら室温において加え
た。１時間にわたる撹拌後に、懸濁液を濾過し、そして
残渣を水で中性となるまで洗浄した。乾燥後に、１１
２.０３ｇ（７３％）の３−(１,３−ジオキソ−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの(２Ｓ,３
Ｓ)：(２Ｒ,３Ｓ)異性体類の６７.２：３２.８混合物が
得られた。
の５００ｍｌの水中溶液を室温において撹拌しながら３
−フェニル−２(Ｓ)−フタルイミドプロパン−１−アル
を含有する溶液に加えた。７.５時間にわたる撹拌後
に、ピロ亜硫酸塩と上記アルデヒドとの付加生成物を含
有する水層をトルエンで洗浄した。トルエン層を水で抽
出した。２４.２ｇのシアン化ナトリウムの２００ｍｌ
の水中溶液を該水層に撹拌しながら室温において加え
た。１時間にわたる撹拌後に、懸濁液を濾過し、そして
残渣を水で中性となるまで洗浄した。乾燥後に、１１
２.０３ｇ（７３％）の３−(１,３−ジオキソ−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの(２Ｓ,３
Ｓ)：(２Ｒ,３Ｓ)異性体類の６７.２：３２.８混合物が
得られた。
【００４５】融点１３１−１３３°、[α]20 D−１５０.
２°（塩化メチレン中１％）。
２°（塩化メチレン中１％）。
【００４６】Ｂ）２０.０ｇの３−(１,３−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの(２Ｓ,
３Ｓ)および(２Ｒ,３Ｓ)異性体類の７５：２５混合物並
びに２ｇの酸化白金の２００ｍｌの酢酸中懸濁液を２時
間にわたり室温および大気圧において水素化し、ここで
４０００ｍｌの水素が吸収された。懸濁液を３ｇの活性
炭で処理し、１時間にわたり撹拌しそして濾過した。
(１Ｓ,２Ｒ)−酢酸２−(３−アミノ−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−１,３−ジオンを含有する濾液を２００ｍ
ｌの水で希釈し、０°に冷却し、４.５０ｇの亜硝酸ナ
トリウムの６ｍｌの水中溶液で処理し、０°において３
時間にわたり撹拌し、再び４.５０ｇの亜硝酸ナトリウ
ムの６ｍｌの水中溶液で処理し、そして最後に０°にお
いてさらに２時間撹拌した。その後に、反応混合物を塩
化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥しそ
して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル
上で塩化メチレン／イソプロパノール（１００：１）を
用いて精製した。蒸発および乾燥後に、６.２５ｇ（３
１％）の２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,
３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異性体類の
８３：１７混合物が得られた。ＩＲ：３４６０（Ｏ
Ｈ）、１７７１ｍおよび１７０１ｓ（イミドのＣ＝
Ｏ）。
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの(２Ｓ,
３Ｓ)および(２Ｒ,３Ｓ)異性体類の７５：２５混合物並
びに２ｇの酸化白金の２００ｍｌの酢酸中懸濁液を２時
間にわたり室温および大気圧において水素化し、ここで
４０００ｍｌの水素が吸収された。懸濁液を３ｇの活性
炭で処理し、１時間にわたり撹拌しそして濾過した。
(１Ｓ,２Ｒ)−酢酸２−(３−アミノ−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−１,３−ジオンを含有する濾液を２００ｍ
ｌの水で希釈し、０°に冷却し、４.５０ｇの亜硝酸ナ
トリウムの６ｍｌの水中溶液で処理し、０°において３
時間にわたり撹拌し、再び４.５０ｇの亜硝酸ナトリウ
ムの６ｍｌの水中溶液で処理し、そして最後に０°にお
いてさらに２時間撹拌した。その後に、反応混合物を塩
化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥しそ
して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル
上で塩化メチレン／イソプロパノール（１００：１）を
用いて精製した。蒸発および乾燥後に、６.２５ｇ（３
１％）の２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,
３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異性体類の
８３：１７混合物が得られた。ＩＲ：３４６０（Ｏ
Ｈ）、１７７１ｍおよび１７０１ｓ（イミドのＣ＝
Ｏ）。
【００４７】Ｃ）０.５１ｇの２−(１−ベンジル−２,
３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および
(１Ｓ,２Ｒ)異性体類の８３：１７混合物並びに０.２８
ｍｌのトリエチルアミンの５ｍｌのテトラヒドロフラン
中溶液を０°に冷却し、０.１５ｍｌの塩化チオニルで
処理し、そして０°において１時間撹拌した。反応混合
物を４ｍｌの半飽和塩化ナトリウム溶液および１ｍｌの
１Ｎ硫酸で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出
物を乾燥しそして濾過し、そして濾液を蒸発させて０.
６０ｇ（１００％）の８３部の２−[(Ｓ)−１−[２−オ
キソ−１,３,２−ジオキサチオラン−４−イル]−２−
フェニルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−１,３−ジオンの(２Ｒ,４Ｓ)および(２Ｓ,４Ｓ)
異性体類の１：１混合物並びに１７部の２−[(Ｓ)−１
−[２−オキソ−１,３,２−ジオキサチオラン−４−イ
ル]−２−フェニルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンの(２Ｒ,４Ｒ)および
(２Ｓ,４Ｒ)異性体類の１：１混合物を与えた。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７７７ｍおよび１７１３ｓ（イミドのＣ
＝Ｏ）、１３８４ｓおよび１２１２ｓ（ＳＯ3）。
３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および
(１Ｓ,２Ｒ)異性体類の８３：１７混合物並びに０.２８
ｍｌのトリエチルアミンの５ｍｌのテトラヒドロフラン
中溶液を０°に冷却し、０.１５ｍｌの塩化チオニルで
処理し、そして０°において１時間撹拌した。反応混合
物を４ｍｌの半飽和塩化ナトリウム溶液および１ｍｌの
１Ｎ硫酸で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出
物を乾燥しそして濾過し、そして濾液を蒸発させて０.
６０ｇ（１００％）の８３部の２−[(Ｓ)−１−[２−オ
キソ−１,３,２−ジオキサチオラン−４−イル]−２−
フェニルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−１,３−ジオンの(２Ｒ,４Ｓ)および(２Ｓ,４Ｓ)
異性体類の１：１混合物並びに１７部の２−[(Ｓ)−１
−[２−オキソ−１,３,２−ジオキサチオラン−４−イ
ル]−２−フェニルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンの(２Ｒ,４Ｒ)および
(２Ｓ,４Ｒ)異性体類の１：１混合物を与えた。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７７７ｍおよび１７１３ｓ（イミドのＣ
＝Ｏ）、１３８４ｓおよび１２１２ｓ（ＳＯ3）。
【００４８】Ｄ）上記の２−[(Ｓ)−１−[２−オキソ−
１,３,２−ジオキサチオラン−４−イル]−２−フェニ
ルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１,３−ジオンの(２Ｒ,４Ｓ)および(２Ｓ,４Ｓ)並びに
それぞれ(２Ｒ,４Ｒ)および(２Ｓ,４Ｒ)異性体類の２種
の１：１混合物の８３：１７混合物、０.２４ｇのＮ−
ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａＳ)−イ
ソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミド並びに０.２１ｇ
の炭酸ナトリウムの３.５ｍｌのイソブチルメチルケト
ン中懸濁液を２４時間にわたり加熱還流し、その後に冷
却し、そして濾過した。濾液をシリカゲル上でヘキサン
／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。蒸発および
乾燥後に、０.３４ｇ（６５％）の純粋なＮ−ｔｅｒ
ｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−
４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチル]−(４ａ
Ｓ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドが
得られた。
１,３,２−ジオキサチオラン−４−イル]−２−フェニ
ルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１,３−ジオンの(２Ｒ,４Ｓ)および(２Ｓ,４Ｓ)並びに
それぞれ(２Ｒ,４Ｒ)および(２Ｓ,４Ｒ)異性体類の２種
の１：１混合物の８３：１７混合物、０.２４ｇのＮ−
ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａＳ)−イ
ソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミド並びに０.２１ｇ
の炭酸ナトリウムの３.５ｍｌのイソブチルメチルケト
ン中懸濁液を２４時間にわたり加熱還流し、その後に冷
却し、そして濾過した。濾液をシリカゲル上でヘキサン
／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。蒸発および
乾燥後に、０.３４ｇ（６５％）の純粋なＮ−ｔｅｒ
ｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−
４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチル]−(４ａ
Ｓ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドが
得られた。
【００４９】ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８ｍ（ＯＨ）、１
７７１ｍおよび１７０８ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）。
７７１ｍおよび１７０８ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）。
【００５０】実施例３ Ａ）３.１ｇの２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロキ
シプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異性
体類の８３：１７混合物と１０ｍｌの四塩化炭素との混
合物を０.９ｍｌの塩化チオニルで処理し、そして０.５
時間にわたり加熱還流した。混合物を０°において１０
ｍｌのアセトニトリルで希釈し、そして連続的に２ｍｇ
の三塩化ルテニウム三水塩、３.２ｇの過ヨウ素酸ナト
リウムおよび１５ｍｌの水で処理し、そして室温で１時
間にわたり撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、そし
て抽出物を希炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し
た。乾燥、濾過および濾液の濃縮で、２−[(Ｓ)−１−
[(４Ｓ)および(４Ｒ)−２−ジオキソ−１,３,２−ジオ
キサチオラン−４−イル]−２−フェニルエチル]−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン
の８３：１７混合物を生成した。
シプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異性
体類の８３：１７混合物と１０ｍｌの四塩化炭素との混
合物を０.９ｍｌの塩化チオニルで処理し、そして０.５
時間にわたり加熱還流した。混合物を０°において１０
ｍｌのアセトニトリルで希釈し、そして連続的に２ｍｇ
の三塩化ルテニウム三水塩、３.２ｇの過ヨウ素酸ナト
リウムおよび１５ｍｌの水で処理し、そして室温で１時
間にわたり撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、そし
て抽出物を希炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し
た。乾燥、濾過および濾液の濃縮で、２−[(Ｓ)−１−
[(４Ｓ)および(４Ｒ)−２−ジオキソ−１,３,２−ジオ
キサチオラン−４−イル]−２−フェニルエチル]−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン
の８３：１７混合物を生成した。
【００５１】Ｂ）０.３７ｇの２−[(Ｓ)−１−[(４Ｓ)
−および(４Ｒ)−２−ジオキソ−１,３,２−ジオキサチ
オラン−４−イル]−２−フェニルエチル]−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンの８
３：１７混合物並びに０.２４ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチ
ル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの２ｍｌのテトラヒドロフラン中
溶液を反応が終了するまで撹拌し、次に５ｍｌの２０％
硫酸および５ｍｌのエーテルで処理し、１０時間にわた
り撹拌し、そしてエーテルで抽出した。抽出物を水で洗
浄し、乾燥しそして濾過し、そして濾液を蒸発させてＮ
−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチル]
−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキ
サミドを与えた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８ｍ（Ｏ
Ｈ）、１７７１ｍおよび１７０８ｓ（イミドのＣ＝
Ｏ）。
−および(４Ｒ)−２−ジオキソ−１,３,２−ジオキサチ
オラン−４−イル]−２−フェニルエチル]−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンの８
３：１７混合物並びに０.２４ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチ
ル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの２ｍｌのテトラヒドロフラン中
溶液を反応が終了するまで撹拌し、次に５ｍｌの２０％
硫酸および５ｍｌのエーテルで処理し、１０時間にわた
り撹拌し、そしてエーテルで抽出した。抽出物を水で洗
浄し、乾燥しそして濾過し、そして濾液を蒸発させてＮ
−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチル]
−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキ
サミドを与えた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８ｍ（Ｏ
Ｈ）、１７７１ｍおよび１７０８ｓ（イミドのＣ＝
Ｏ）。
【００５２】実施例４ Ａ）０.５１ｇの２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異
性体類の８３：１７混合物、０.４ｍｌのピリジン並び
に１ｍｌの酢酸エチルの溶液を０.１５ｍｌの塩化メタ
ンスルホニルで処理し、そして混合物を室温において４
時間にわたり撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈しそ
して２％塩酸で洗浄し、そして抽出物を乾燥しそして濾
過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上で
塩化メチレン／イソプロパノール（１００：１）を用い
て精製した。蒸発および乾燥後に、０.２８ｇ（４３
％）の純粋なメタンスルホン酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,
３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
エステルが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.７
（ｍ,４Ｈ）；７.１（ｍ,５Ｈ）；４.６（ｍ,２Ｈ）；
４.３（ｍ,２Ｈ）；３.５５（ｄ,Ｊ＝７,１Ｈ）；３.３
（ｍ,２Ｈ）；３.１（ｓ,３Ｈ）。
キシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３−ジオンの(１Ｓ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)異
性体類の８３：１７混合物、０.４ｍｌのピリジン並び
に１ｍｌの酢酸エチルの溶液を０.１５ｍｌの塩化メタ
ンスルホニルで処理し、そして混合物を室温において４
時間にわたり撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈しそ
して２％塩酸で洗浄し、そして抽出物を乾燥しそして濾
過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上で
塩化メチレン／イソプロパノール（１００：１）を用い
て精製した。蒸発および乾燥後に、０.２８ｇ（４３
％）の純粋なメタンスルホン酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,
３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
エステルが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.７
（ｍ,４Ｈ）；７.１（ｍ,５Ｈ）；４.６（ｍ,２Ｈ）；
４.３（ｍ,２Ｈ）；３.５５（ｄ,Ｊ＝７,１Ｈ）；３.３
（ｍ,２Ｈ）；３.１（ｓ,３Ｈ）。
【００５３】Ｂ）０.２６ｇのメタンスルホン酸(２Ｓ,
３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチルエステルの１.６ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中溶液を−１５°において０.０９０ｇのカリウム
ｔｅｒｔ．ブチレートの０.５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中溶液で処理し、そして混合物を０.５時間にわたり
撹拌した。混合物を２.２ｍｌの半飽和塩化ナトリウム
溶液で処理し、そして０.１ｍｌの１Ｎ硫酸を用いてｐ
Ｈ値を６に調節した。その後に、混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出物を乾燥しそして濾過し、そして濾液を
蒸発させて、０.１２ｇ（６０％）の２(Ｓ)−[２−フェ
ニル−１(Ｓ)−フタルイミドエチル]オキシランを与え
た。
３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチルエステルの１.６ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中溶液を−１５°において０.０９０ｇのカリウム
ｔｅｒｔ．ブチレートの０.５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中溶液で処理し、そして混合物を０.５時間にわたり
撹拌した。混合物を２.２ｍｌの半飽和塩化ナトリウム
溶液で処理し、そして０.１ｍｌの１Ｎ硫酸を用いてｐ
Ｈ値を６に調節した。その後に、混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出物を乾燥しそして濾過し、そして濾液を
蒸発させて、０.１２ｇ（６０％）の２(Ｓ)−[２−フェ
ニル−１(Ｓ)−フタルイミドエチル]オキシランを与え
た。
【００５４】ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７３ｍおよび１７０
９ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）。
９ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）。
【００５５】実施例５ １０.０ｇの３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチロニトリルの(２Ｓ,３Ｓ)および(２
Ｒ,３Ｓ)異性体類の７５：２５混合物、２.７ｍｌの３
７％塩酸、５０ｍｌのイソプロパノール並びに５０ｍｌ
の水の懸濁液を１ｇの木炭上パラジウム（１０％）で処
理し、そして１００ｋＰａにおいて５時間にわたり水素
化した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾液をク
ロマトグラフィーにより精製して、(２Ｓ,３Ｓ)−３−
(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チルアルデヒドと(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−
２,３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンとの混合物を与え
た。(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチルアルデヒドのＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３４５１ｍ（ＯＨ）、１７７４ｍおよび１７１１
ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）；(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジ
ル−２,３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンのＩＲ：３４
６０ｍ（ＯＨ）。
１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチロニトリルの(２Ｓ,３Ｓ)および(２
Ｒ,３Ｓ)異性体類の７５：２５混合物、２.７ｍｌの３
７％塩酸、５０ｍｌのイソプロパノール並びに５０ｍｌ
の水の懸濁液を１ｇの木炭上パラジウム（１０％）で処
理し、そして１００ｋＰａにおいて５時間にわたり水素
化した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾液をク
ロマトグラフィーにより精製して、(２Ｓ,３Ｓ)−３−
(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チルアルデヒドと(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−
２,３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンとの混合物を与え
た。(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチルアルデヒドのＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３４５１ｍ（ＯＨ）、１７７４ｍおよび１７１１
ｓ（イミドのＣ＝Ｏ）；(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジ
ル−２,３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオンのＩＲ：３４
６０ｍ（ＯＨ）。
【００５６】２.７ｍｌの３７％塩酸の代わりに３０ｍ
ｌの湿ったイオン交換体（ダウエックス(Dowex)５０Ｗ
×４,Ｈ+）を使用することもでき、(２Ｓ,３Ｓ)−３−
(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チルアルデヒドが好適に得られた。
ｌの湿ったイオン交換体（ダウエックス(Dowex)５０Ｗ
×４,Ｈ+）を使用することもでき、(２Ｓ,３Ｓ)−３−
(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チルアルデヒドが好適に得られた。
【００５７】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００５８】１．ａ）式
【００５９】
【化２４】
【００６０】の(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒドを式
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒドを式
【００６１】
【化２５】
【００６２】のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−
(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサ
ミドを用いて還元的にアミノ化するか、或いは ｂ）一般式
(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサ
ミドを用いて還元的にアミノ化するか、或いは ｂ）一般式
【００６３】
【化２６】
【００６４】［式中、ＸはＳＯまたはＳＯ2を示す］の
１,３,２−ジオキサチオラン誘導体を上記の式IIIの化
合物と反応させることを特徴とする、式
１,３,２−ジオキサチオラン誘導体を上記の式IIIの化
合物と反応させることを特徴とする、式
【００６５】
【化２７】
【００６６】のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２
−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタ
ルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの製造方法。
−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタ
ルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの製造方法。
【００６７】２．式
【００６８】
【化２８】
【００６９】の(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２,
３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンを一般式 ＲＳＯ2Ｃｌ ［式中、Ｒは低級アルキルまたはフェニルを示し、それ
は１個もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
てもよい］の塩化スルホニルと反応させ、生ずる一般式
３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオンを一般式 ＲＳＯ2Ｃｌ ［式中、Ｒは低級アルキルまたはフェニルを示し、それ
は１個もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
てもよい］の塩化スルホニルと反応させ、生ずる一般式
【００７０】
【化２９】
【００７１】［式中、Ｒは上記の意味を有する］の化合
物を強塩基を用いて式
物を強塩基を用いて式
【００７２】
【化３０】
【００７３】の２(Ｓ)−[２−フェニル−１(Ｓ)−フタ
ルイミドエチル]オキシランに転化させ、そしてこれを
式
ルイミドエチル]オキシランに転化させ、そしてこれを
式
【００７４】
【化３１】
【００７５】のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−
(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサ
ミドと反応させることを特徴とする、式
(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサ
ミドと反応させることを特徴とする、式
【００７６】
【化３２】
【００７７】のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２
−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタ
ルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの製造方法。
−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタ
ルイミドブチル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３
(Ｓ)−カルボキサミドの製造方法。
【００７８】３．式
【００７９】
【化３３】
【００８０】の(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒド。
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアルデヒド。
【００８１】４．式
【００８２】
【化３４】
【００８３】の２−[(Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｓ)および
[(２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−１,３,２−ジオキサチオラ
ン−４−イル]−２−フェニルエチル]−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン。
[(２Ｓ,４Ｓ)−２−オキソ−１,３,２−ジオキサチオラ
ン−４−イル]−２−フェニルエチル]−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−１,３−ジオン。
【００８４】５．式
【００８５】
【化３５】
【００８６】の２−[(Ｓ)−１−[(４Ｓ)−２−ジオキソ
−１,３,２−ジオキサチオラン−４−イル]−２−フェ
ニルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１,３−ジオン。
−１,３,２−ジオキサチオラン−４−イル]−２−フェ
ニルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１,３−ジオン。
【００８７】６．式
【００８８】
【化３６】
【００８９】の(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−アミノ−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン。
ンジル−２−ヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン。
【００９０】７．式
【００９１】
【化３７】
【００９２】の(１Ｓ,２Ｒ)−２−(１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピル)−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン。
ヒドロキシ−３−ニトロプロピル)−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン。
【００９３】８．式
【００９４】
【化３８】
【００９５】の(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２,
３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオン。
３−ジヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１,３−ジオン。
【００９６】９．一般式
【００９７】
【化３９】
【００９８】［式中、Ｒは低級アルキルまたはフェニル
であり、それは１個もしくは２個のハロゲン原子により
置換されていてもよい］の化合物。
であり、それは１個もしくは２個のハロゲン原子により
置換されていてもよい］の化合物。
【００９９】１０．式
【０１００】
【化４０】
【０１０１】の(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３,３−ジメトキシプロピル)−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン。
ヒドロキシ−３,３−ジメトキシプロピル)−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン。
Claims (3)
- 【請求項１】 ａ）式 【化１】 の(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチルアルデヒドを式 【化２】 のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａ
Ｓ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドを用いて
還元的にアミノ化するか、或いは ｂ）一般式 【化３】 ［式中、ＸはＳＯまたはＳＯ2を示す］の１,３,２−ジ
オキサチオラン誘導体を上記の式IIIの化合物と反応さ
せることを特徴とする、式 【化４】 のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−
ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチ
ル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボ
キサミドの製造法。 - 【請求項２】 式 【化５】 の(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３−ジオンを一般式 ＲＳＯ2Ｃｌ ［式中、Ｒは低級アルキルまたはフェニルを示し、それ
は１個もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
てもよい］の塩化スルホニルと反応させ、生ずる一般式 【化６】 ［式中、Ｒは上記の意味を有する］の化合物を強塩基を
用いて式 【化７】 の２(Ｓ)−[２−フェニル−１(Ｓ)−フタルイミドエチ
ル]オキシランに転化させ、そしてこれを式 【化８】 のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−(４ａＳ,８ａ
Ｓ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボキサミドと反応さ
せることを特徴とする、式 【化９】 のＮ−ｔｅｒｔ．ブチル−デカヒドロ−２−[２(Ｒ)−
ヒドロキシ−４−フェニル−３(Ｓ)−フタルイミドブチ
ル]−(４ａＳ,８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−カルボ
キサミドの製造法。 - 【請求項３】 式 【化１０】 の(２Ｓ,３Ｓ)−３−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチルアルデヒド又は式 【化１１】 の２−[(Ｓ)−１−[(２Ｒ,４Ｓ)および[(２Ｓ,４Ｓ)−
２−オキソ−１,３,２−ジオキサチオラン−４−イル]
−２−フェニルエチル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−１,３−ジオン又は式 【化１２】 の２−[(Ｓ)−１−[(４Ｓ)−２−ジオキソ−１,３,２−
ジオキサチオラン−４−イル]−２−フェニルエチル]−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオ
ン又は式 【化１３】 の(１Ｓ,２Ｒ)−２−(３−アミノ−１−ベンジル−２−
ヒドロキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１,３−ジオン又は式 【化１４】 の(１Ｓ,２Ｒ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１,３−ジオン又は式 【化１５】 の(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３−ジオン又は式 【化１６】 ［式中、Ｒは低級アルキルまたはフェニルであり、それ
は１個もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
てもよい］の化合物又は式 【化１７】 の(１Ｓ,２Ｓ)−２−(１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
３,３−ジメトキシプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−１,３−ジオン。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH213293 | 1993-07-15 | ||
| CH02330/93-4 | 1993-08-04 | ||
| CH02132/93-0 | 1993-08-04 | ||
| CH233093 | 1993-08-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (2) | EP0634410B1 (ja) |
| JP (1) | JP2531935B2 (ja) |
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| DE (2) | DE59401846D1 (ja) |
| DK (2) | DK0738724T3 (ja) |
| ES (2) | ES2098080T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6497384B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-12-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Method of and apparatus for winding film, method of and apparatus for supplying film roll core, and method of and apparatus for inspecting appearance of film roll |
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|---|---|---|---|---|
| US5591885A (en) * | 1994-09-23 | 1997-01-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds |
| US5831117A (en) * | 1995-01-20 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates |
| DE59709770D1 (de) | 1996-12-11 | 2003-05-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung gemischter Anhydride |
| US6916254B2 (en) * | 2003-01-02 | 2005-07-12 | Acushnet Company | Golf ball with small inner core |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ATE179981T1 (de) * | 1992-01-31 | 1999-05-15 | Hoffmann La Roche | Diphosphinliganden |
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