JPH0739385B2 - 新規なピロリジン化合物 - Google Patents

新規なピロリジン化合物

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JPH0739385B2
JPH0739385B2 JP5024421A JP2442193A JPH0739385B2 JP H0739385 B2 JPH0739385 B2 JP H0739385B2 JP 5024421 A JP5024421 A JP 5024421A JP 2442193 A JP2442193 A JP 2442193A JP H0739385 B2 JPH0739385 B2 JP H0739385B2
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ミューラー オリビエ
ロウビー ミシェル
ブルブラン トニイ
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アディール エ コンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピロリジン化合
物およびそれらを含む製薬組成物に関する。
【０００２】更に詳細には、本発明に記載の化合物は、
トロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2 ）レセプターの拮抗薬と
しておよびトロンボキサンＡ2 の合成に関与する酵素で
あるトロンボキサンＡ2 −シンターゼの活性の阻害剤と
しての抗トロンボキサンＡ2特性を有する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】トロ
ンボキサンＡ2 は、アラキドン酸の代謝物であって、血
小板によって産生され、血管の実質的収縮を引き起こし
且つ血小板の凝集を誘発する。トロンボキサンＡ2 の産
生は、狭心症や脳血管系の傷害のような疾病で増加し、
血栓症へと至る総ての経過において極めて重要な役割を
果たしている。
【０００４】それ故、トロンボキサンＡ2 レセプターの
拮抗薬としてまたはトロンボキサンＡ2 −シンターゼの
活性の阻害剤としてのトロンボキサンＡ2 の前凝集およ
び血管収縮活性を阻害することができる物質を合成する
のが特に有利である。
【０００５】抗トロンボキサンＡ2 特性を有するピロリ
ジン化合物は、文献に記載されている。詳細には、ＥＰ
２８９９１１号およびＥＰ３６７１３０号のような特許
明細書に記載されている化合物が挙げられる。
【０００６】本発明に記載の化合物は、それらが新規で
あるということの外に、従来技術に記載されている他の
化合物よりも実質的に強い薬理特性を有する。
【０００７】それ故、本発明の化合物は、脳血管系の傷
害、狭心症、心筋梗塞、末梢循環不全、血栓の形成に関
連した疾病などのような血栓症の治療または予防におい
て、トロンボキサンＡ2 の拮抗薬としておよびトロンボ
キサンＡ2 −シンターゼの阻害剤として有用である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】更に具体的には、本発明
は、式(I)
【化３】 ［式中、Ｒ1 は未置換であるかまたは２−ピリジル、３
−ピリジルまたはフェニル基（であって、所望によりそ
れ自体１個以上のハロゲン原子または線形もしくは分枝
（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、線形もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルコキシまたはトリハロメチル基によって置換さ
れているもの）によって置換されている線形または分枝
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、未置換であるか１個以上の
ハロゲン原子または線形もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6）ア
ルキル、線形もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシま
たはトリハロメチル基によって置換されているフェニル
基、ピリジル基、フェニルスルホニル基（であって、未
置換であるかまたは１個以上のハロゲン原子または線形
もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、線形もしくは分
枝（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシまたはトリハロメチル基に
よって置換されているもの）、ナフチルスルホニル基、
キノリルスルホニル基またはイソキノリルスルホニル
基、線形または分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アシル基、ベンゾイ
ルまたはピリジルカルボニル基であって、未置換である
かまたは芳香環上で１個以上のハロゲン原子または線形
もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、線形もしくは分
枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたはトリハロメチル基に
よって置換されているもの、アルキルアミノカルボニル
またはフェニルアミノカルボニル基、アシルアミノまた
はベンゾイルアミノ基、を表わし、Ｒ2 は、水素原子、
未置換であるか１個以上のハロゲン原子または線形もし
くは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル、線形もしくは分枝
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、ヒドロキシルまたはトリハ
ロメチル基によって置換されているフェニル基、未置換
であるかまたはピリジン環上で１個以上のハロゲン原子
または線形もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、線形
もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたはトリハロ
メチル基によって置換されている３−ピリジルまたは２
−ピリジル基を表わし、Ｒ3 は、下記の基
【化４】 （式中、ｍは２、３または４であり、ｎは４、５、６ま
たは７であり、Ｒは水素原子または線形もしくは分枝
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル）基を表わす）のいずれか１つ
を表わす］を有する化合物、その鏡像異性体、ジアステ
レオ異性体およびエピマー並びに製薬上許容可能な酸ま
たは塩基とのその付加塩に関する。
【０００９】製薬上許容可能な酸としては、塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸
および樟脳酸等を何ら制限の意味でなしに挙げることが
できる。
【００１０】製薬上許容可能な塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、ｔ−ブチルアミン、ジエチ
ルアミンおよびエチレンジアミンを何ら制限の意味でな
しに挙げることができる。
【００１１】本発明は、式(I) の化合物の製造法であっ
て、式(II)
【化５】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
であり、Ｒ′は線形または分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
ＭＳを表わす）を有するピロリジンを出発物質として用
い、ラセミ体または異性体型のこの式(II)の化合物は、
一対の鏡像異性体の形態である場合には、ナトリウムア
ルコラート中でエピメル化することによって他の対の鏡
像異性体に転換することができ、この化合物を、
【００１２】１． 不活性溶媒中で水素化リチウムアル
ミニウムと反応させて、式(III)
【化６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
である）のピロリジンを生成させ、これをクロロホルム
性溶媒中で塩化チオニルの存在下にてガス状塩化水素酸
と反応させて、式(IV)
【化７】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
である）のピロリジンを生成させ、これをジメチルホル
ムアミド中でｔ−ブチルアンモニウムシアニドの存在下
にて式(V)
【化８】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
である）のピロリジンに転換するか、またはピリジン中
でパラ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、式
(VI)
【化９】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
である）のピロリジンを生成させ、これをジメチルスル
ホキシド中でシアン化カリウムの存在下にて式(V) を有
する前記のピロリジンに転換し、式(V) を有するこの化
合物を水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元し
て、式(VII)
【化１０】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
である）のアルデヒドを生成させるか、または ２． 水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、
式(VIII)
【化１１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
である）のアルデヒドを生成させ、これを、所望なら
ば、テトラヒドロフラン中でカリウムｔ−ブタノラート
の存在下にて対応するホスホニウム塩の反応によって調
製した式(IX) （Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｐ＝ＣＨＯＣＨ3 (IX) のリンイリドと反応させて、式(X)
【化１２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
である）の化合物を生成させ、これをトリフルオロ酢酸
で処理して、前記の式(VII) を有するアルデヒドを生成
させ、式(VII) または(VIII)の化合物を、テトラヒドロ
フラン中でカリウムｔ−ブタノラートの存在下にて対応
するホスホニウム塩の反応によって調製した式(XI) （Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）m −ＣＯ2 Ｈ (XI) （式中、ｍは式(I) におけるのと同じ意味である）のリ
ンイリドと反応させ、それぞれ式(I/a) または(I/b)
【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびｍは式(I) におけるのと同じ
意味である）の化合物であって、式(I) の化合物の具体
例であるものを生成させ、式(I/a) または(I/b) の化合
物を所望ならば、エステル化して、式(I/a1)および(I/b
1)
【化１４】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
を有し、Ｒ′は線形または分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
基を表わす）の対応する化合物を生成させ、これらの二
重結合を、所望により接触水素化によって還元して、式
(I/c)
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは式(I) におけるのと同じ
意味である）の化合物であって、式(I) の化合物の具体
例であるものを生成させ、これを、所望ならば、式(I/c
1)
【化１６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式(I) におけるのと同じ意味
であり、Ｒ′は線形または分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
基を表わす）の対応するエステルに転換することから成
り、
【００１３】これらの式(I/a) 、(I/a1)、(I/b) 、(I/b
1)、(I/c) 、(I/c1)を有する化合物は、式(I) の化合物
の組を構成し、Ｒ2 が線形もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）
アルコキシ基で置換されたフェニル環を表わすときに
は、これらの化合物を所望ならば式(I) の化合物であっ
て、Ｒ 2 がヒドロキシル基によって置換されたフェニル
環を表わすものに転換することができ、これら化合物
を、従来の精製手法を用いて適宜精製し、異性体を従来
の精製手法を用いて所望により分離し、且つ所望ならば
製薬上許容可能な酸または塩基との付加塩に転換するこ
とを特徴とする、方法にも及ぶ。
【００１４】更に、式(I')
【化１７】 （式中、Ｒ1 およびＲ3 は式(I) におけるのと同じ意味
であり、Ｒ′2 は水素原子、ハロゲン原子、または線形
もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、線形もしくは分
枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシまたはトリハロメチル基を
表わす）に更に具体的に対応する化合物であって、式
(I) の化合物の具体例であるものも、式(XII)
【化１８】 （式中、Ｒ′2 は式(I')におけるのと同じ意味である）
の化合物を出発物質として用い、これを水素化ジイソブ
チルアルミニウムによって還元して、式(XIII)の化合物
【化１９】 （式中、Ｒ′2 は式(I')におけるのと同じ意味である）
の化合物を生成させ、これを
【００１５】ａ ジオキサン中で接触水素化（Ｐｄ／
Ｃ）によって式(XIV)
【化２０】 の化合物に転換し、これを、クロロホルム中でトリエチ
ルアミンの存在下にて、式Ｒ1 Ｘ（式中、Ｒ1 は式(I)
におけるのと同じ意味であり、Ｘはハロゲン原子であ
る）のハロゲン化誘導体で処理して、式(XV)
【化２１】 （式中、Ｒ′2 およびＲ1 は、前記と同じ意味である）
の化合物を生成させ、または
【００１６】塩化水素酸／エタノール媒質中で接触水素
化（Ｐｄ／Ｃ）により、式(XVI)
【化２２】 （式中、Ｒ′2 は前記と同じ意味である）の化合物に転
換させ、これを、前記の式Ｒ1 Ｘのハロゲン化誘導体で
処理して、式(XVII)
【化２３】 （式中、Ｒ′2 およびＲ1 は、前記と同じ意味である）
の化合物を生成させ、これをトリフルオロ酢酸で処理し
て、前記の式(XV)の化合物を生成させ、次いで、この式
(XV)の化合物を、対応するホスホニウム塩の反応によっ
て調製した式(IX)のリンイリドと、テトラヒドロフラン
中でカリウムｔ−ブタノラートの存在下にて反応させ、
式(XVIII)
【化２４】 （式中、Ｒ1 およびＲ′2 は、前記と同じ意味である）
の化合物を生成させ、これらのジアステレオ異性体を所
望により従来の分離手法を用いて分離し、この化合物を
トリフルオロ酢酸で処理して、式(XIX)
【化２５】 （式中、Ｒ1 およびＲ′2 は、前記と同じ意味である）
の化合物を生成させ、これらのジアステレオ異性体を所
望により従来の分離手法を用いて分離するか、または
【００１７】ｂ 式(IX)の前記のリンイリドと反応さ
せて、式(XX)
【化２６】 （式中、Ｒ′2 は、前記と同じ意味である）の化合物を
生成させ、このジアステレオ異性体を所望により従来の
分離手法を用いて分離し、この化合物をトリフルオロ酢
酸で処理して、式(XIX/a)
【化２７】 のアルデヒドであって、式(XIX) の化合物の具体例であ
るものを生成させ、そのジアステレオ異性体を所望によ
り従来の分離手法を用いて分離し、これらの式(XIII)ま
たは(XIX) の化合物を、テトラヒドロフラン中カリウム
ｔ−ブタノラートの存在下にて対応するホスホニウム塩
の反応によって調製した式(X) （Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）m −ＣＯ2 Ｈ (X) （式中、ｍは式(I) におけるのと同じ意味である）のリ
ンイリドと反応させて、それぞれ式(I) の化合物の具体
例である式(I/d) および(I/e)
【化２８】 （式中、Ｒ1 およびＲ′2 は、前記と同じ意味である）
の化合物を生成させ、所望ならば、これをエステル化し
て、式(I/d1)および(I/e1)
【化２９】 （式中、Ｒ1 およびＲ′2 は前記と同じ意味であり、
Ｒ′は線形もしくは分枝（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルを表わ
す）の対応する化合物を生成させ、その二重結合を、所
望により接触水素化によって還元して、式(I) の化合物
の具体例である、式(I/f)
【化３０】 （式中、Ｒ1 およびＲ′2 は前記と同じ意味である）の
化合物を生成させ、これを、所望ならば、式(I/f1)
【化３１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ′2 およびＲ′は前記と同じ意味であ
る）の対応するエステルに転換することから成り、
【００１８】これらの式(I/d) 、(I/d1)、(I/e) 、(I/e
1)、(I/f) 、(I/f1)を有する化合物は、式(I) の化合物
の組を構成し、Ｒ′2 が線形もしくは分枝（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルコキシ基を表わすときには、これらの化合物
を所望ならば式(I')の化合物であって、Ｒ′2 がヒドロ
キシル基を表わすものに転換することができ、これら化
合物を、従来の精製手法を用いて適宜精製し、異性体を
従来の精製手法を用いて所望により分離し、且つ所望な
らば、製薬上許容可能な酸または塩基との付加塩に転換
することを特徴とする、方法を用いても得られる。
【００１９】出発物質として用いられる式(II)の化合物
は、J. Chem. Soc., Chem. Comm.,1566, 1985に記載の
方法またはChem. Pharm. Bull., 33, 2762およびOrgani
c Synthesis, 67, 133, 1988に記載の方法によって調製
される。
【００２０】出発物質として用いられる式(XII) の化合
物は、Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, 1985およびOrga
nic Synthesis, 67, 133, 1988に記載の方法を用いて調
製される。
【００２１】式(I) の化合物は、極めて有利な薬理学的
特性を有する。特に、これらの化合物は、ＴＸＡ2 の作
動薬であるＵ４６６１９（９，１１−ジデオキシ−１１
α，９α−エポキシメタノプロスタグランジン Ｆ
2 α）によって誘発される血小板の凝集を阻害し、モル
モットの気管のＵ４６６１９によって引き起こされる収
縮を阻害し、モルモットでＵ４６６１９によって誘発さ
れるイン・ビボの気管支収縮を防止することができる。
【００２２】本発明の主題は、活性成分として少なくと
も１個の式(I) の化合物を単独でまたは１種類以上の毒
性のない不活性な賦形剤またはビヒクルと組み合わせて
含む製薬組成物でもある。
【００２３】本発明による製薬組成物には、更に詳細に
は、経口、非経口または経鼻投与に好適な、単純または
糖衣錠剤、舌下錠、硬質ゼラチンカプセル、ロゼンジ、
座薬、クリーム、軟膏、スキンゲルなどを挙げることが
できる。
【００２４】有効投与量は、患者の年齢および体重、感
染症の性状および重さ並びに投与経路によって変化す
る。後者は、経口、経鼻、直腸または非経口投与でよ
い。通常は、単位投与量は、２４時間当たり１〜３回の
投与回数を用いる治療では１０〜２００mgの範囲であ
る。
【００２５】下記の実施例は、本発明を例示するための
ものであり、発明を制限するものではない。用いられる
出発物質は、既知の生成物であるかまたは既知の処理法
によって調製される生成物である。αおよびβという文
字は、ピロリジン中の水素原子が（３α，４α）の場合
には互いにシスの関係になっており、（３α，４β）の
場合には互いにトランスの関係になっていることを意味
する。
【００２６】例１ （４Ｚ）−５−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリジ
ン−３−イル］ペンタ−４−エン酸、ナトリウム塩段階Ａ ［（３α，４β）−１−メチル−４−（２−メ
トキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアルデ
ヒド （J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1566, 1985に記載の方
法によって調製した）メチル［（３α，４β）−１−メ
チル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−
イル］カルボキシレート２０．８ミリモルをトルエン１
６０mlおよびペンタン４０mlに溶解したものに、−７８
℃で水素化ジイソブチルアルミニウムをヘキサンに溶解
した１Ｍ溶液４１．６mlを加える。反応媒質を−７８℃
で１時間撹拌した後、メタノール／水混合物（１／１）
で処理する。蒸発させた後、塩を濾過し、アセトニトリ
ルで洗浄する。次いで、濾液を蒸発させる。シリカカラ
ム上で溶出溶媒としてジクロロメタン／メタノール混合
物（９０／１０）を用いて精製すると、予想生成物が得
られる。収率 ：６１％ プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ン中の２個のジェミナルプロトン３αおよび４βに対す
るカップリング定数Ｊは７．４Ｈｚである。
【００２７】段階Ｂ （４Ｚ）−５−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−ピロリ
ジン−３−イル］ペンタ−４−エン酸、ナトリウム塩 （３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウム
ブロミド５．５ミリモルをテトラヒドロフラン１５mlに
溶解したものに、室温でカリウムｔ−ブトキシドをテト
ラヒドロフランに溶解した１Ｍ溶液１１mlを徐々に加え
る。反応媒質を１時間撹拌する。次に、前段階で得た化
合物５．５ミリモルをＴＨＦ３０mlに溶解したものを加
え、混合物を２時間撹拌する。次いで、反応媒質を塩化
アンモニウムの飽和溶液で処理する。蒸発させた後、水
酸化ナトリウムの１Ｎ水性溶液を残渣に加える。この水
性相をエーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にする。ジク
ロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させた後、シリカカ
ラム上で溶出溶媒としてジクロロメタン／メタノール混
合物（９５／５）を用いてクロマトグラフィを行うと、
予想生成物が精製される。次に、この酸を対応するナト
リウム塩に転換する。
【００２８】例２〜５は、適当な出発物質を用いて例１
に記載したのと同じ処理法を用いて得た。
【００２９】例２ （４Ｚ）−５−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピロリ
ジン−３−イル］ペンタ−４−エン酸、ナトリウム塩
【００３０】例３ （４Ｚ）−５−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（フェニル）ピロリジン−３−イ
ル］ペンタ−４−エン酸、ナトリウム塩
【００３１】例４ （５Ｚ）−６−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジ
ン−３−イル］ヘキサ−５−エン酸、ナトリウム塩
【００３２】例５ （５Ｚ）−６−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（フェニル）ピロリジン−３−イ
ル］ヘキサ−５−エン酸、ナトリウム塩
【００３３】例６ （５Ｚ）−７−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジ
ン−３−イル］ヘプタ−５−エン酸、ナトリウム塩段階Ａ ［（３α，４β）−１−メチル−３−ヒドロ
キシメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン 水素化リチウムアルミニウム３００ミリモルを含むテト
ラヒドロフラン８００mlおよびエチルエーテル２００ml
の懸濁液に、１０℃で（J. Chem. Soc., Chem.Comm., 1
566, 1985に記載の方法によって調製した）エチル
［（３α，４β）−１−メチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）ピロリジン−３−イル］カルボキシレート２０
０ミリモルをＴＨＦ１００mlに溶解したものを加える。
混合物を１０℃に３０分間保持した後、酢酸エチル１０
０ml、次いで水１リットルで連続的に処理する。エーテ
ルで抽出し、乾燥し、蒸発させた後、シリカカラム上で
溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（８０
／２０）を用いてクロマトグラフィにより精製すると、
予想生成物が得られる。収率 ：９０％ プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ン中の２個のジェミナルプロトン３αおよび４αに対す
るカップリング定数Ｊは、７．５Ｈｚである。
【００３４】段階Ｂ （３α，４α）−１−メチル−
３−クロロメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロ
リジン 前段階で得た生成物９５ミリモルを含むクロロホルム３
００mlの溶液をガス状塩酸で飽和し、３０分間還流を行
う。３０℃に冷却した後、塩化チオニル１９１ミリモル
を含むクロロホルム９０mlの溶液を徐々に加える。混合
物を３時間還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物
を塩酸塩型で結晶化し、その塩から水酸化ナトリウムで
置換し、ジクロロメタンで抽出する。収率 ：塩酸塩として９５％。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５４．５６ ６．１０ ５．３０ ２６．８４ 実測値 ５４．３４ ５．９１ ５．２７ ２６．６０プロトン核磁気共鳴 （ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：
【００３５】段階Ｃ （３α，４α）−１−メチル−
３−シアンメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロ
リジン 前段階で得た生成物８５ミリモルをジメチルホルムアミ
ド４００mlに溶解したものに、テトラキスブチルアンモ
ニウムシアニド１５３ミリモルを加える。混合物を７５
℃で８時間加熱した後、加水分解する。ジクロロメタン
で抽出した後、シリカカラム上で溶離剤としてジクロロ
メタン／メタノール混合物（９５／５）を用いてクロマ
トグラフィにより精製すると、予想生成物が得られる。収率 ：８０％ プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ン中の２個のジェミナルプロトン３αおよび４αに対す
るカップリング定数Ｊは、７．５Ｈｚである。
【００３６】段階Ｄ ［（３α，４α）−１−メチル
−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イ
ル］アセトアルデヒド 例１の段階ＡＩ記載したのと同じ処理法を用いて、予想
生成物が得られる。収率 ：６０％ プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ン中の２個のジェミナルプロトン３αおよび４αに対す
るカップリング定数Ｊは、７．５Ｈｚである。
【００３７】段階Ｅ （５Ｚ）−７−［（３α，４
α）−１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロ
リジン−３−イル）ヘプタ−５−エン酸 対応する生成物を用いて、例１の段階Ｂに記載したのと
同じ処理法により、予想生成物が得られる。
【００３８】例６ （５Ｚ）−７−［（３α，４β）
−１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジ
ン−３−イル］ヘプタ−５−エン酸、ナトリウム塩 例６Ａは、異なる処理法を用いて得られることを除き、
例６と同じである。
【００３９】段階Ａ （３α，４α）−１−メチル−
３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）
ピロリジン この段階は、例６の段階Ａと同じである。
【００４０】段階Ｂ （３α，４α）−１−メチル−
３−（パラ−トルエン−スルホニルオキシ）メチル−４
−（４−フルオロフェニル）ピロリジン 前段階で得た化合物９５ミリモルをピリジン３００mlに
溶解したものに、＋１０℃で、パラ−トルエンスルホニ
ルクロリド１０４ミリモルを加える。混合物を室温で一
晩撹拌した後、氷冷水１．２リットルで加水分解する。
ジクロリドメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させると、イ
ソプロピルエーテル／エチルエーテル混合物から予想生
成物が再結晶する。収率 ：７５％
【００４１】段階Ｃ （３α，４α）−１−メチル−
３−シアノメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロ
リジン ジメチルスルホキシド２０mlに、前段階で得た生成物１
３ミリモルとシアン化カリウム１３ミリモルを加える。
混合物を１１０℃で１５時間加熱する。蒸発させた後、
残渣を水に吸収させ、ジクロリドメタンで抽出する。次
いで、シリカカラム上で、溶離剤としてジクロロメタン
／メタノール混合物（９５／５）を用いてクロマトグラ
フィにより精製すると、予想生成物が得られる。
【００４２】段階ＤおよびＥ これらの段階は、例６の段階ＤおよびＥと同じであり、
同じ化合物が得られる。
【００４３】例７〜１２は、対応する出発物質を用い
て、例６または６Ａに記載の処理法によって得られる。
【００４４】例７ （４Ｚ）−６−［（３α，４α）
−１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジ
ン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸
【００４５】例８ （４Ｚ）−６−［（３α，４α）
−１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリジ
ン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸
【００４６】例９ （４Ｚ）−６−［（３α，４α）
−１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリ
ジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸
【００４７】例１０ （４Ｚ）−６−［（３α，４
β）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イ
ル］ヘキサ−４−エン酸、ナトリウム塩
【００４８】例１１ （５Ｚ）−７−［（３α，４
β）−１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロ
リジン−３−イル］ヘプタ−５−エン酸
【００４９】例１２ （４Ｚ）−６−［（３α，４
β）−１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピロ
リジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸
【００５０】例１３ （５Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピロリジン−３−イル］ヘキサ−５−エン酸 この化合物は、例１について記載したのと同じ処理法を
用いて得られる。
【００５１】例１４ （５Ｚ）−７−［（３α，４
α）−１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピロリジン−３−イル］ヘプタ−５−エン酸段階Ａ （３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
ベンゾピラン［３，４−ｃ］ピロール （Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, 1985およびOrganic
Synthesis, 67, 133,1988に記載の処理法によって調製
した）２−ベンゾ−４−オキソペルヒドロベンゾピラノ
［３，４−ｃ］ピロリジン１００ミリモルを含むトルエ
ン８００mlの溶液に、−７５℃で水素化ジイソブチルア
ルミニウム２００ミリモルを加える。混合物を−７５℃
に４５分間保持した後、イソプロパノール７５mlおよび
トルエン２２５mlを含む溶液で３０分間処理する。次い
で、水３００mlを加え、撹拌を１５時間継続する。２相
媒質を傾瀉して、濾過する。エチルエーテルからの結晶
化により粗製混合物から予想生成物を抽出する。収率 ：６５％
【００５２】段階Ｂ （３α，４α）−１−ベンジル
−３−メトキシビニル−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピロリジン メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド４
９．６ミリモルをテトラヒドロフラン１６０mlに溶解し
たものに、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液４９．６
mlを徐々に加える。室温で１時間撹拌した後、前段階で
得た生成物１６．５ミリモルを加える。混合物を、室温
で２時間、＋４０℃で２時間放置した後、塩化アンモニ
ウムの飽和溶液で処理する。エーテルで抽出し、乾燥し
て、蒸発させた後、シリカゲル上で、溶離剤としてジク
ロロメタンを用いるクロマトグラフィにより、予想生成
物が精製される。収率 ：６２％
【００５３】段階Ｃ ［（３α，４α）−１−ベンジ
ル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−
イル］アセトアルデヒド 前段階で得た化合物２０．４ミリモルに、水６ml、アセ
トニトリル１２mlおよびトリフルオロ酢酸６mlを加え
る。２時間還流した後、溶媒を蒸発させる。水５mlを残
渣に加えた後、水酸化ナトリウムをｐＨ１０になるまで
加え、混合物を３０分間撹拌する。ジクロロメタンで抽
出し、乾燥して、蒸発させた後、シリカゲル上で、溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（９８／
２）を用いるクロマトグラフィを行うと、予想生成物が
得られる。収率 ：６２％
【００５４】段階Ｄ （５Ｚ）−７−［（３α，４
α）−１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピロリジン−３−イル］ヘプタ−５−エン酸 例１の段階Ｂにおいて記載したのと同じ処理法を用い
て、予想生成物が得られる。
【００５５】例１５ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸 この化合物は、例１４に記載したのと同じ処理法により
得られる。
【００５６】例１６ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−ニコチノイル−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸段階Ａ （３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール この段階は、例１４の段階Ａと同じである。
【００５７】段階Ｂ （３ａα，９ｂα）−４−ヒド
ロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロベ
ンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール、塩酸塩 前段階で得た化合物のベンジル化は、ガス状塩酸および
１０％パラジウム／炭素１０質量％の存在下にて、６０
℃大気圧下でジオキサン中で行う。次いで、触媒を濾過
し、ジメチルホルムアミドで洗浄する。濾液を蒸発させ
る。このようにして得られる油状生成物をジオキサン中
で塩酸塩に転換することによって予想生成物が得られ
る。収率 ：９０％融点 ：１６８℃
【００５８】段階Ｃ （３ａα，９ｂα）−２−ニコ
チノイル−４−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９
ｂ−ヘキサヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール ニコチン酸塩化物１７６ミリモルをクロロホルムに溶解
したものに、前段階で得た化合物１７６ミリモルをクロ
ロホルムに溶解したものを、トリエチルアミン３５２ミ
リモルの存在下にて、０℃で加える。室温で３時間撹拌
した後、水２００mlを加える。クロロホルム相を傾瀉
し、酸性にした水で洗浄し、乾燥して、蒸発させる。シ
リカ上で溶離剤としてエチルエーテルを用いるクロマト
グラフィによって、油状生成物を精製すると、予想生成
物が得られる。収率 ：８５％
【００５９】段階Ｄ （３α，４α）−１−ニコチノ
イル−３−メトキシビニル−４−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ピロリジン 例１４の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。収率 ：６５％
【００６０】段階Ｅ ［（３α，４α）−１−ニコチ
ノイル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジニル
−３−イル］アセトアルデヒド 例１４の段階Ｃに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。収率 ：８０％
【００６１】段階Ｆ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−ニコチノイル−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想生
成物が得られる。
【００６２】例１７および１８ 例１７ （４Ｚ）−６−［（３α，４α）−１−（４
−クロロフェニルスルホニル）−４−（２−ヒドロキシ
フェニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸段階Ａ （３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール この段階は、例１４の段階Ａと同じである。
【００６３】段階Ｂ （３ａα，９ｂα）−４−エト
キシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロベン
ゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール、塩酸塩 この段階は、エタノール中で行い、塩酸塩の沈澱をジオ
キサン／エチルエーテル媒質中で行うこと以外は、例１
６の段階Ｂと同じである。収率 ：９５％
【００６４】段階Ｃ （３ａα，９ｂα）−４−クロ
ロフェニルスルホニル−４−エトキシ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール 例１６の段階Ｃに記載したのと同じ処理法を用いて、予
想生成物が得られる。 収率 ：８５％
【００６５】段階Ｄ （３ａα，９ｂα）−２−（４
−クロロフェニルスルホニル）−４−ヒドロキシ−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ベンゾピラノ［３，４−ｃ］
ピロール 前段階で得た生成物４５ミリモルを、トリフルオロ酢酸
４０mlおよびアセトアルデヒド７０mlの存在下にて、水
４０ml中で還流下にて５時間加水分解を行う。 収率 ：９０％融点 ：１５６〜１５８℃
【００６６】段階Ｅ （３α，４α）−１−（４−ク
ロロフェニルスルホニル）−３−メトキシビニル−４−
（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジンおよび （３α，４β）−１−（４−クロロフェニルスルホニ
ル）−３−メトキシビニル−４−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ピロリジン 例１４の段階Ｂに記載したのと同じ処理法を用いて、ジ
アステレオ異性体の混合物の形態で予想生成物が得られ
る。収率 ：９０％
【００６７】段階Ｆ ［（３α，４α）−１−（４−
クロロフェニルスルホニル）−４−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアルデヒドおよ
び ［（３α，４β）−１−（４−クロロフェニルスルホニ
ル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３
−イル］アセトアルデヒド
【００６８】段階Ｇ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−
（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘ
キサ−４−エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法の後に、カラ
ム：リクロソルブ(Lichrosorb)ＲＰ１８；溶出溶離剤：
メタノール／水／過塩素酸：５５／４５／０．０５とい
う条件のＨＰＬＣ分離を用いて、予想生成物が得られ
る。収率 ：３５％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５８．７３ ５．３８ ３．１１ ７．８８ ７．１３ 実測値 ５８．６２ ５．８２ ３．１６ ８．１１ ６．８５
【００６９】例１８ （４Ｚ）−６−［（３α，４
β）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−
（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘ
キサ−４−エン酸 例１７の段階Ｇに記載したＨＰＬＣ分離において、予想
生成物が得られる。
【００７０】例１９および２０ 例１９ （４Ｚ）−６−［（３α，４α）−１−イソ
ブチロイル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジ
ン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸段階Ａ （３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール 例１４の段階Ａに記載したのと同じ処理法によって、予
想生成物が得られる。
【００７１】段階Ｂ （３ａα，９ｂα）−４−ヒド
ロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロベ
ンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール、塩酸塩 例１６の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。
【００７２】段階Ｃ （３ａα，９ｂα）−２−イソ
ブチロイル−４−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，
９ｂ−ヘキサヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロー
ル ニコチン酸塩化物をイソ酪酸塩化物に代えて、例１６の
段階Ｃに記載したのと同じ処理法により、予想生成物が
得られる。収率 ：９０％
【００７３】段階Ｄ （３α，４α）−１−イソブチ
ロイル−３−メトキシビニル−４−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ピロリジンおよび（３α，４β）−１−イソブ
チロイル−３−メトキシビニル−４−（２−ヒドロキシ
フェニル）ピロリジン 例１４の段階ＢＩ記載したのと同じ処理法を用いて、ジ
アステレオ異性体の混合物の形態で予想生成物が得られ
る。収率 ：７５％
【００７４】段階Ｅ ［（３α，４α）−１−イソブ
チロイル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン
−３−イル］アセトアルデヒドおよび ［（３α，４β）−１−イソブチロイル−４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアル
デヒド 前記混合物を出発物質として用い、例１４の段階Ｃに記
載したのと同じ処理法を用いて、予想生成物が得られ
る。収率 ：８５％
【００７５】段階Ｆ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−イソブチロイル−４−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想生
成物が得られ、溶離剤としてメタノール／水／過塩素酸
混合物（５５／４５／０．０５）を用いてＨＰＬＣ（Ｃ
１８ 逆相）によって精製を行う。
【００７６】例２０ （４Ｚ）−６−［（３α，４
β）−１−イソブチロイル−４−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸 例１９の段階Ｆに記載のＨＰＬＣ分離において、予想生
成物が得られる。プロトン核磁気共鳴 （ピリジン／ＴＭＳ）：２個のエチ
レン性プロトンに対するカップリング定数Ｊは、１０．
８Ｈｚである。
【００７７】例２１ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−［（３−
ピリジル）メチル］ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４
−エン酸 段階Ａ （３ａα，４ｂα）−２−［（３−ピリジ
ル）メチル］−４−オキソペルヒドロベンゾピラノ
［３，４−ｃ］ピロリジン この化合物は、Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, 1985お
よびOrganic Synthesis, 67, 133, 1988に記載の処理法
にしたがって、ベンジルアミンを３−アミンメチルピリ
ジンで置き換えることによって、調製する。収率 ：６５％融点 ：７０〜７２℃
【００７８】段階Ｂ （３ａα，９ｂα）−２−
［（３−ピリジル）メチル］−４−ヒドロキシ−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロベンゾピラノ
［３，４−ｃ］ピロール 例１４の段階Ａに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。収率 ：８０％
【００７９】段階Ｃ （３α，４α）−１−（３−ピ
リジル）メチル−３−メトキシビニル−４−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピロリジン 例１４の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。収率 ：７０％
【００８０】段階Ｄ ［（３α，４α）−１−（３−
ピリジル）メチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピ
ロリジン−３−イル］アセトアルデヒド 例１４の段階Ｃに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。収率 ：４５％
【００８１】段階Ｅ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−４−（２−ヒドロキシフェニル−１−［（３−ピ
リジル）メチル］ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−
エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想生
成物が得られる。収率 ：４０％
【００８２】例２２ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−フェニルアミノカルボニル−４−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−
エン酸段階Ａ （３ａα，９ｂα）−２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール 例１４の段階Ａに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。
【００８３】段階Ｂ （３ａα，９ｂα）−４−ヒド
ロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロベ
ンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロール、塩酸塩 例１６の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。
【００８４】段階Ｃ （３ａα，９ｂα）−４−フェ
ニルアミノカルボニル−４−エトキシ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロベンゾピラノ［３，４−
ｃ］ピロール 例１６の段階Ｃに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。
【００８５】段階Ｄ （３ａα，９ｂα）−４−フェ
ニルアミノカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，
３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロベンゾピラノ［３，４−
ｃ］ピロール 例１７の段階Ｄに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。収率 ：６０％融点 ：２３８〜２４０℃
【００８６】段階Ｅ （３α，４α）−１−フェニル
アミノカルボニル−３−メトキシビニル−４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピロリジン 例１４の段階Ｂに記載したのと同じ処理法を用いて、予
想生成物が得られる。 収率 ：７５％
【００８７】段階Ｆ ［（３α，４α）−１−フェニ
ルアミノカルボニル−４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピロリジン−３−イル］アセトアルデヒド 例１４の段階Ｃに記載したのと同じ処理法により、予想
生成物が得られる。
【００８８】段階Ｇ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−フェニルアミノカルボニル−４−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−
エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想生
成物が得られる。収率 ：５５％
【００８９】例２３ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−ヘプタノイル−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エン酸 この化合物は、例１６に記載したのと同じ処理法により
得られる。収率 ：３６％
【００９０】例２４および２５ 例２４ （４Ｚ）−６−［（３α，４α）−１−
［（イソキノール−５−イル）スルホニル］−４−（２
−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ
−４−エン酸 この化合物は、例１９に記載したのと同じ処理法により
得られる。収率 ：２５％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．３６ ５．６２ ６．００ ６．８７ 実測値 ６４．１１ ５．５４ ６．１１ ６．７５
【００９１】例２５ （４Ｚ）−６−［（３α，４
β）−１−［（イソキノール−５−イル）スルホニル］
−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イ
ル］ヘキサ−４−エン酸 例２４の化合物のＨＰＬＣ分離において、予想生成物が
得られる。収率 ：２０％
【００９２】例２６ ４Ｚ−６−［１−（４−クロロ
フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−
４−エン酸段階Ａ ３−シアノメチルピロリジン塩酸塩 水素およびパラジウム化炭素の存在下にて３−シアノメ
チル−１−ベンジルピロリジン塩酸塩をエタノール中で
接触脱ベンジル化することにより、所望な化合物を得る
ことができる。収率 ：９５％
【００９３】段階Ｂ ３−シアノメチル−１−（４−
クロロフェニルスルホニル）ピロリジン ３−シアノメチルピロリジン塩酸３６．６ｇ（０．２５
モル）を、トリエチルアミン５０．５ｇ（０．５モル）
の存在下にて、パラ−クロロフェニルスルホン酸クロリ
ド５２．７ｇ（０．２５モル）を用いて、クロロホルム
中でアシル化することにより、固形分７２ｇを得て、こ
れをシリカ、メルク７０〜２３０メッシュ、上で、溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（９９／
１、容積／容積）を用いてクロマトグラフィを行うこと
により精製することができる。収率 ：６５％
【００９４】段階Ｃ ［１−（４−クロロフェニルス
ルホニル）ピロリジン−３−イル］アセトアルデヒド 前段階で得た化合物１０ｇ（０．０３５モル）を−６０
℃に冷却したジクロロメタン１５０mlに溶解する。１Ｍ
水素化ジイソブチルアルミニウムをヘキサンに溶解した
もの１５９mlをこの溶液に加えた後、混合物を２時間後
にメタノール６７ml、エチルエーテル１リットル、塩化
ナトリウムの飽和溶液６７mlおよび硫酸ナトリウム４８
ｇで加水分解する。濾過して濃縮した後、所望なアルデ
ヒド１０ｇが得られる。収率 ：１００％
【００９５】段階Ｄ （Ｒ，Ｓ）−４Ｚ−６−［１−
（４−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イ
ル］ヘキサ−４−エン酸 前段階の化合物１モルに対して３−カルボキシプロピル
トリフェニルホスホニウムブロミド２モルおよびカリウ
ムｔ−ブトキシド４モルを用いること以外は、例１の段
階Ｂに記載したのと同じ処理法にしたがって、予想生成
物が得られる。 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．７０ ５．６３ ３．９１ ９．９１ ８．９６ 実測値 ５３．９０ ５．７４ ４．２２ ９．６２ ９．０１
【００９６】例２７ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−［（キノール−８−イル）スルホニル］−４
−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル）
ヘキサ−４−エン酸 この化合物は、例２８に記載したのと同じ処理法にした
がって得られる。収率 ：３０％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．３６ ５．６２ ６．００ ６．８７ 実測値 ６４．２２ ５．８８ ６．１２ ６．６２
【００９７】例２８ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−ナフト−１−イルスルホニル］−４−（２−
ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル）ヘキサ−
４−エン酸段階Ａ （３α，４α）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシメチル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリジン （J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1566, 1985に記載の処
理法にしたがって調製した）メチル＝［（３α，４α）
−１−ベンジル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリ
ジン−３−イル］カルボキシレートを出発物質として用
いること以外は、例６の段階Ａに記載したのと同じ処理
法にしたがって、予想生成物が得られる。収率 ：９３％融点 ：７５℃
【００９８】段階Ｂ （３α，４α）−１−ベンジル
−３−クロロメチル−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ロリジン 例６の段階Ｂに記載したのと同じ処理法にしたがって、
予想生成物が得られる。収率 ：９３％融点 ：２０７〜２０９℃（塩酸塩）元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ６４．７８ ６．５８ ３．９８ ２０．１３ １０．０６ 実測値 ６４．５９ ６．４６ ４．０１ ２０．２１ １０．０２
【００９９】段階Ｃ （３α，４α）−１−ベンジル
−３−シアノメチル−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ロリジン 例６の段階Ｃに記載したのと同じ処理法にしたがって、
予想生成物が得られる。収率 ：９３％ 融点：２０７〜２０９℃（塩酸塩）
【０１００】段階Ｄ （３α，４α）−３−シアノメ
チル−４−（２−メトキシフェニル）ピロリジン 前段階で得た化合物の脱ベンジル化を、ガス状塩酸およ
び１０％パラジウム化炭素１０質量％の存在下にて、３
０℃および大気圧でエタノール中で行う。次いで、触媒
を濾過し、濾液を蒸発させ、結晶を濾別する。収率 ：９８％
【０１０１】段階Ｅ （３α，４α）−１−（ナフト
−１−イルスルホニル）−３−シアノメチル−４−（２
−メトキシフェニル）ピロリジン 例１６の段階Ｃに記載したのと同じ処理法にしたがっ
て、予想生成物が得られる。収率 ：８５％
【０１０２】段階Ｆ （３α，４α）−１−（ナフト
−１−イルスルホニル）−３−シアノメチル−４−（２
−ヒドロキシフェニル）ピロリジン 三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解した１Ｍ溶液２４
０ml（０．２４モル）を、−３０℃で前段階で得た化合
物２０．５ｇ（０．０４７５モル）のクロロホルム溶液
に加える。室温で１２時間後、水１００mlと、次いで苛
性ソーダ９０mlを１０℃で加える。有気相を、ｐＨ７で
傾瀉した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した後蒸発させ
る。シリカ上で溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル混合物（９８／２、容積／容積）を用いるクロマトグ
ラフィにより、生成物を精製する。 収率 ：４５％
【０１０３】段階Ｇ ［（３α，４α）−１−（ナフ
ト−１−イルスルホニル）−４−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ピロリジン−３−イル］アセトアルデヒド 例１の段階Ａに記載したのと同じ処理法により、予想生
成物が得られる。収率 ：７５％
【０１０４】段階Ｈ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−４−（２
−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ
−４−エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法により、予想生
成物が得られる。収率 ：２５％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６７．０８ ５．８５ ３．０１ ６．８９ 実測値 ６６．８０ ６．１０ ２．８９ ６．５８
【０１０５】例２９ （４Ｚ）−６−［（３α，４α）−１−（ナフト−２−
イルスルホニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘ
キサ−４−エン酸 例２８に記載したのと同じ処理法により、予想生成物が得られる。
【０１０６】例３０ （５Ｚ）−７−［（３α，４
α）−１−（イソキノリル−５−イル）−４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘプタ−５
−エン酸 例２８に記載したのと同じ処理法により、予想生成物が
得られる。収率 ：２０％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．９８ ５．８７ ５．８３ ６．６７ 実測値 ６４．６６ ６．１５ ５．６８ ６．６７
【０１０７】例３１ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−４−（２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ピロリジン−３−
イル］ヘキサ−４−エン酸段階Ａ （３α，４α）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシメチル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）ピロリジン 出発物質を（J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1566, 1985
に記載したのと同じ処理法にしたがって調製した）メチ
ル［（３α，４α）−１−ベンジル−４−（２−メトキ
シ−５−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］カル
ボキシレートとして、例６の段階Ａに記載したのと同じ
処理法により、予想生成物が得られる。 収率 ：９３％
【０１０８】段階Ｂ （３α，４α）−１−ベンジル
−３−クロロメチル−４−（２−メトキシ−５−メチル
フェニル）ピロリジン 例６の段階Ｂに記載したのと同じ処理法にしたがって、
予想生成物が得られる。収率 ：８２％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７２．８２ ７．３３ ４．２５ １０．７５ 実測値 ７２．６２ ７．１０ ４．３６ １１．０２
【０１０９】段階Ｃ （３α，４α）−１−ベンジル
−３−シアノメチル−４−（２−メトキシ−５−メチル
フェニル）ピロリジン 例６の段階Ｃに記載したのと同じ処理法にしたがって、
予想生成物が得られる。収率 ：６３％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６８．５５ ５．７５ ６．６６ ７．６２ 実測値 ６８．２８ ５．８２ ６．４２ ７．７３
【０１１０】段階Ｄ （３α，４α）−３−シアノメ
チル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピロ
リジン 例２８の段階Ｄに記載したのと同じ処理法にしたがっ
て、予想生成物が得られる。
【０１１１】段階Ｅ （３α，４α）−１−（ナフト
−１−イルスルホニル）−３−シアノメチル−４−（２
−メトキシ−５−メチルフェニル）ピロリジン 例１６の段階Ｃに記載したのと同じ処理法にしたがっ
て、予想生成物が得られる。収率 ：７８％
【０１１２】段階Ｆ （３α，４α）−１−（ナフト
−１−イルスルホニル）−３−シアノメチル−４−（２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ピロリジン 例２８の段階Ｆに記載したのと同じ処理法にしたがっ
て、予想生成物が得られる。収率 ：６２％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６７．９６ ５．４５ ６．８９ ７．８８ 実測値 ６７．７２ ５．５８ ６．７１ ７．６３
【０１１３】段階Ｇ ［（３α，４α）−１−（ナフ
ト−１−イルスルホニル）−４−（２−ヒドロキシ−５
−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］アセトアル
デヒド 例１の段階Ａに記載したのと同じ処理法にしたがって、
予想生成物が得られる。収率 ：７８％
【０１１４】段階Ｈ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−４−（２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ピロリジン−３−
イル］ヘキサ−４−エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法にしたがって、
予想生成物が得られる。収率 ：３８％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６７．６２ ６．０９ ２．９２ ６．６８ 実測値 ６７．３５ ５．８９ ３．０７ ６．７４
【０１１５】例３２ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−４−（２
−メトキシ−５−メチルフェニル）ピロリジン−３−イ
ル）ヘキサ−４−エン酸 段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、例３１の段階Ａ、Ｂ、
Ｃ、ＤおよびＥに同じである。段階Ｆ ［（３α，４α）−１−（ナフト−１−イル
スルホニル）−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）ピロリジン−３−イル）アセトアルデヒド例１の段
階Ａに記載したのと同じ処理法にしたがって、予想生成
物が得られる。収率 ：８３％
【０１１６】段階Ｇ （４Ｚ）−６−［（３α，４
α）−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−４−（２
−メトキシ−５−メチルフェニル）ピロリジン−３−イ
ル］ヘキサ−４−エン酸 例１の段階Ｂに記載したのと同じ処理法にしたがって、
予想生成物が得られる。収率 ：３６％元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６８．１３ ６．３３ ２．８４ ６．４９ 実測値 ６８．０２ ６．４１ ２．６８ ６．５５
【０１１７】本発明の化合物の薬理学的研究 例３３ 血小板凝集 ウサギ（２〜３kg）をペントバルビタールナトリウム
（３０mg／kg、静脈内）で麻酔する。左頸動脈にカニュ
ーレを挿入した後、血液をクエン酸ナトリウム（０．１
０９Ｍ）上に集める（血液９容に対してクエン酸塩１
容）。
【０１１８】血小板濃度が高い血漿（ＰＲＰ）を２５０
ｇで２０分間遠心分離を行うことによって得て、血小板
濃度が低い血漿（ＰＰＰ）は１０００ｇで遠心分離（１
０分間）することによって集める。ＰＲＰ中の血小板
（ＰＬ）の数は、同一組織のＰＰＰで希釈することによ
って３００〜３５０，０００pl／mm3 に調整する。ＰＲ
Ｐは試験の時点まで室温で保存し、収集から４時間以内
に使用する。
【０１１９】血小板の凝集は、凝集計によってシリコー
ンコーティングを施したガラス管で３７℃で行う。ＰＲ
ＰおよびＰＬを１０００ｒｐｍ（回転数／分）で撹拌す
る。トロンボキサン拮抗薬の活性を検討するため、ＰＲ
Ｐを３７℃で１分間インキュベーションした後、この拮
抗薬を加えてから３分後に作動薬Ｕ４６６１９（１．２
μＭ）を加える。キュベットの最終容積を２５０μｌと
する。血小板凝集の程度を凝集プロットの最大振幅を測
定することによって計測し、光透過率（％Ｔ）として表
わす。拮抗薬の活性はＩＣ50、すなわちＵ４６６１９に
よって誘発される凝集応答の５０％抑制を引き起こす物
質の濃度として表わす。
【０１２０】この試験では、例１８、２２、２４、２
５、２８および３０の化合物のＩＣ50は、下記の通りで
ある。 例１８： ５．４×１０-6Ｍ 例２２： ４ ×１０-6Ｍ 例２４： ０．８×１０-6Ｍ 例２５： ５ ×１０-6Ｍ 例２８： ０．５×１０-6Ｍ 例３０： ０．５×１０-6Ｍ
【０１２１】例３４ モルモット気管でのｐＡ2 値の
測定 ４００〜５００ｇのアルビノ系雄性モルモットを首の項
を叩き、首を引っ張ることによって屠殺した。咽喉を切
断し、気管を素早く取り出した後、２個の軟骨を含むリ
ングに切断した。これらのリングを、生理食塩水（mMで
の組成：１１８ＮａＣｌ；２５ＮａＨＣＯ3 ；１０グル
コース；４．７ＫＣｌ；１．２５ＣａＣｌ2 ；１．１９
ＭｇＳＯ4 ；１．１４ＫＨ2 ＰＯ4 ）を含む３７℃の恒
温に保ったキュベット中の２個の鉤の間に取り付ける。
【０１２２】生理食塩水に９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 の混
合物を通じる。底の鉤は固定点を構成し、上の鉤は、等
尺性力センサーに接続している。組織に、３．５ｇの基
礎張力を加える。検討を行う薬理物質は、使用直前に調
製する。これらの薬剤は水またはジメチルスルホキシド
に可溶化させる。
【０１２３】取り付けを終えた後、調製物を９０分間放
置し、洗浄を３０分毎に行う。基礎張力を再調整した
後、作動薬（Ｕ４６６１９；１０-5Ｍ）の単回投与によ
って生じる収縮を生じさせ、引き続く収縮を安定化させ
る。洗浄を行い、ベースラインに戻した後、Ｕ４６６１
９（１０-9Ｍ〜１０-5Ｍ；投与間の間隔は片対数であ
る）の累積投与によって、最初の効果／収縮曲線を生じ
る。この最初の実験により、有効濃度５０％（ＥＣ50）
「抑制」を算出することができる。
【０１２４】このＥＣ50は、日常的には次の方法で計算
される。すなわち張力値を最初に最大効果に対する百分
率に変換し、次に、これらの百分率を、百分率をｙ軸に
して、ｌｏｇ（濃度）値をｘ軸にして、グラフ上にプロ
ットする。次に、（Ｓ字状曲線の直線部分に相当する）
１０％と９０％の間で直線回帰を行う。半最大効果（５
０％）に対応する濃度は、直線のパラメーターによって
容易に計算することができる。
【０１２５】洗浄を行い、ベースラインに戻した後、器
官を拮抗薬と２０分間接触させる（それぞれの器官に対
して８つの異なる濃度）。次に、第二の効果／濃度曲線
を拮抗薬の存在において作成すると、「処理済み」ＥＣ
50を計算することができる。ｐＡ2 （競合的拮抗）また
はｐＤ2 （非競合的拮抗）を計算するの必要な総ての要
素をこのようにして得ることができる。
【０１２６】ｐＡ2 （同じ効果を得るのに２倍量の作動
薬を必要とする拮抗薬の存在下における拮抗薬の濃度の
負の対数を表わす）は、グラフ上にｌｏｇ（（Ｌ／ｌ）
−１）値をｌｏｇ（拮抗薬の濃度）に対してプロットす
ることによって決定され、Ｌは拮抗薬の存在下での効果
であり、ｌは対照効果である。この試験において、例１
４および１８の化合物についてのｐＡ2 値は、次の通り
である。 例１４： ６．５５ 例１８： ８．１０ 例１９： ６．７ 例２１： ５．８ 例２３： ７．７ 例２４： ９．５ 例２８： ８．８
【０１２７】例３５ モルモットにおける器官圧に対
するＩＣ50 １８時間水だけを与えた雄性のアルビノ系モルモット
（３５０〜４００ｇ）をエチルカルバメート（１．２５
ｇ／kg、腹腔内）で麻酔する。カテーテルを頸動脈に導
入して、圧セル(pressure cell) により血圧を測定す
る。第二のカテーテルを頸静脈に導入し、薬理物質を注
入するのに用いる。気管にカニューレを挿入し、モルモ
ットに呼吸器による補助呼吸を行う。動物の体温は、恒
温カバーによって３７℃に保持する。気管カニューレに
刺し込んだ針を圧セルに接続し、気管圧が測定されるよ
うにする。
【０１２８】モルモットをｄ−ツボクラリン（１mg／k
g、静脈内）およびインドメタシン（１０mg／kg、静脈
内）で前処理する。Ｕ４６６１９を２μｇ／kg静脈内に
注射すると、気管支収縮を引き起こし、これにより気管
圧が増加し、血圧増加を引き起こす。駐車を１０分毎に
行うと、Ｕ４６６１９に対する応答は可逆的且つ再現性
があるものである。
【０１２９】トロンボキサンレセプターの拮抗薬を、Ｕ
４６６１９の注射の５分前に注射する。Ｕ４６６１９に
よって引き起こされる気管圧の増加を５０％まで抑制す
る拮抗薬の投与量を決定する（ＩＣ50）。 例１３： ２．２８ mg／kg 例１４： １．０２ mg／kg 例１５： ０．１７７mg／kg 例１８： ０．０３０mg／kg 例１９： ０．１ mg／kg 例２０： １．３１ mg／kg 例２１： １．０３ mg／kg 例２２： １．２１ mg／kg 例２３： ０．４３ mg／kg 例２４： ０．０１ mg／kg 例２５： ０．０６ mg／kg 例２７： ０．０３ mg／kg 例２８： ０．０１ mg／kg 例２９： ０．１１ mg／kg 例３０： ０．０８ mg／kg
【０１３０】例３６ 薬理組成物 １０mgの投与量の１０００錠の錠剤に対する調製処方 例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ 401/12 ２０７ (72)発明者 ミシェル ロウビー フランス国ボウクルソン，アブニュ フォ ック 35 (72)発明者 トニイ ブルブラン フランス国ブルヌイレ，リュ アリスティ ドゥ ブリアン 60 ビス (56)参考文献 ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴ．, ＶＯＬ．29（23），Ｐ．2797−800（1988)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は未置換であるかまたは２−ピリジル、３
    −ピリジルまたはフェニル基（であって、所望によりそ
    れ自体１個以上のハロゲン原子または線形もしくは分枝
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、線形もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ
    ６）アルコキシまたはトリハロメチル基によって置換さ
    れているもの）によって置換されている線形または分枝
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、 ピリジル基、フェニルスル
    ホニル基（であって、未置換であるかまたは１個以上の
    ハロゲン原子または線形もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル、線形もしくは分技（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシま
    たはトリハロメチル基によって置換されているもの）、
    ナフチルスルホニル基、キノリルスルホニル基またはイ
    ソキノリルスルホニル基、線形または分枝（Ｃ１〜
    Ｃ６）アシル基、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル
    基であって、未置換であるかまたは芳香環上で１個以上
    のハロゲン原子または線形もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル、線形もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
    またはトリハロメチル基によって置換されているもの、
    アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボ
    ニル基、アシルアミノまたはベンゾイルアミノ基、を表
    わし、Ｒ２は水素原子、未置換であるか１個以上のハロ
    ゲン原子または線形もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、線形もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒド
    ロキシルまたはトリハロメチル基によって置換されてい
    るフェニル基、を表わし、Ｒ３は、下記の基 【化２】 （式中、ｍは２、３または４であり、 Ｒは水素原子また
    は線形もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）基を表わ
    す）のいずれか１つを表わす］を有する化合物、その鏡
    像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー並びに製
    薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が置換または未置換フェニルスルホ
    ニル基である、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
    物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマ
    ー並びに製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ２がヒドロキシルフェニル基である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、その鏡像異
    性体、ジアステレオ異性体およびエピマー並びに製薬上
    許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ １ がナフチルスルホニル基である、請
    求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、その鏡像異性
    体、ジアステレオ異性体およびエピマー並びに製業上許
    容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ １ がイソキノリルスルホニル基であ
    る、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、その鏡
    像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー並びに製
    業上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 （４Ｚ）−６−［３α，４α］−１−
    （４−クロロフェニルスルホニル）−４−（２−ヒドロ
    キシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ−４−エ
    ン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
    物、および製薬上許容可能な酸または塩基とのその塩。
  7. 【請求項７】 （４Ｚ）−６−［（３α，４α）−１
    −：（イソキノル−５−イル）スルホニル］−４−（２
    −ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］ヘキサ
    −４−エン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）を有す
    る化合物、および製薬上許容可能な酸または塩基とのそ
    の塩。
  8. 【請求項８】 （４Ｚ）−６−［（３α，４α）−１−
    ナフト−１−イルスルホニル）−４−（２−ヒドロキシ
    フェニル）ピロリジン−３−イル）］ヘキサ−４−エン
    酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、
    および製薬上許容可能な酸または塩基とのその塩。
  9. 【請求項９】 活性成分として請求項１−３のいずれか
    １項に記載の化合物を少なくとも１つ含む、トロンボキ
    サンＡ ２ レセプター拮抗薬又はトロンボキサンＡ ２ −シ
    ンターゼ阻害剤。
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