KR950011407B1 - 1-치환(s)-및(r)-2-아미노메틸피롤리딘 및 그의 중간체의 효과적인 입체보존 합성법 - Google Patents

1-치환(s)-및(r)-2-아미노메틸피롤리딘 및 그의 중간체의 효과적인 입체보존 합성법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1-치환(S)-및(R)-2-아미노메틸피롤리딘 및 그의 중간체의 효과적인 입체보존 합성법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 약제, 특히 치환된 벤즈아미드 형태의 정신병 치료제 (antips ychoti cs) 및 제토제 제조시 중간체로서 사용될 수 있는 하기 일반식(1)로 표시되는 1-치환 2-아미노메틸피롤리딘의 (R)-이성질체 또는 (S)-이성질체의 신규한 제조 방법 및 제조된 신규의 중간체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[발명의 배경]
상기 일반식(1)로 표시되는 아민의 부분 입체 이성질체로서 순수한 S-이성질체 및 R-이성질체를 얻기위해서 2가지의 주요한 방법, 즉 일반식(1)의 아민 라세미체를 분할하는 방법과, 카이랄 출발 물질로부터 광학 활성을 갖는 일반식(1)의 아민을 합성하는 입체 조절 합성법이 사용되어 왔다. GB 1 207 752호 및 AU 526 007호에는 분할 방법이 기재되어 있으나, 이들 방법에 의해 분할할 경우, 출발 물질의 상당량이 손실되며 종종 고가의 분할용 시약이 필요하다. 가장 바람직한 방법은 적합한 카이랄 화합물의 입체 조절 전환 방법에서 기대할 수 있다.
입체 조절 합성법은 신테라보(Synthelabo) 및 라비자(Ravizza)에 의해 각각 GB 1 555 890호 및 GB 2 014 990호에 공지되어 있다.
신테라보법은 프롤린의 S-이성질체 또는 R-이성질체(반응식 1), 글루탐산의 S-이성질체 또는 R-이성질체 또는 프롤리놀의 S-이성질체 또는 R-이성질체를 출발 물질로한다. 이 방법에는 알킬, 시클로알킬 및 치환된 페닐기와 같은 상이한 Ra-기를 가지는 일반식(1)의 화합물이 포함된다. 출발 물질로서 프롤린의 S-이성질체 또는 R-이성질체를 사용하는 바람직한 방법은 하기 반응식 1에 개략적으로 도시된 바와 같이 에스테르화, 아미노 분해, 아실화 및 환원 단계로 구성되는 4단계 합성법이다. 광학적 회전 이외에 수율이나 광학 순도는 개시되어 있지 않다.
[반응식 1]
Figure kpo00002
글루탐산의 S-이성질체 또는 R-이성질체를 출발 물질로 하는 방법은 축합, 수소화, 고리화, 에스테르화, 아미노 분해 및 환원 단계를 포함하는 6단계 합성법이다. 수율은 보고되어 있지 않다.
라비자의 특허는 하기 반응식 2에 개략적으로 도시된 바와 같이 아세틸화, 환원 염소화 및 아민화 단계를 포함하는 4단계로 (S)-2-아미노메틸-1-에틸-피롤리딘(일반식 (1)에서 R1=CH3인 화합물)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 프롤린으로부터 약 35%의 수율로 얻어진 아민 조생성물(組生成物)은 분리되지 않고, 술피리드 (sulpiride)로 전환되어 그 자체로서 정제된다.
[반응식 2]
Figure kpo00003
입체 화학을 유지하면서 L-피롤린을 N-알킬화시키는 방법이 문헌[Beilstein, E Ⅲ/Ⅳ22, SYst. No. 3244, P.23-24]에 기재되어 있다.
반응식에 표시된 화합물들은 상기 언급된 선행 기술 인용 문헌에 기재되어 있다.
L-프롤린으로부터 제조된 1-메틸-2-피롤리딘카르복스아미드는 유럽 특허출원 제0121244호에 기재되어 있다. 문헌 [Arch. Pharm. 309(5), p.380-385(1976년)]에는 (-)-프롤린을 N-알킬화시키고, 이어서 O-알키화시킴으로써 메틸(-)-1-메틸-2-피롤리딘카르복실레이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 문헌[Arch. Pharm. 316(9), p.771-781(1983년)]에는 메틸 L-프롤린을 N-알킬화시킴으로써 1-치환 페닐메틸-2-피롤리딘카르복실레이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
[본 발명의 기술]
본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 1-치환 2-아미노메틸피롤리딘의 (R)-또는 (S)-이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
본 발명에 의한 방법은 프롤린의 부분 입체이성질체를 출발 물질로 하는 간단하고도 효과적인 합성법이다.
(S)-프롤린을 출발물질로 하는 합성법은 하기 일반식 (S)-1로 표시되는 1-치환 2-아미노메틸 피롤리딘의 (S)-이성질체를 생성하며, (R)-프롤린을 출발물질로 하는 경우에는, 하기 일반식 (R)-1로 표시되는 1-치환 2-아미노메틸 피롤리딘의 (R)-이성질체가 제조된다.
Figure kpo00005
본 발명의 신규한 방법은 1-위치에 다양한 치환체를 갖는 2-아미노메틸피롤리딘에 광범위하게 용융될 수 있다.
상기 일반식 (1), (S)-1 및 (R)-1에 있어서, R1은 다음과 같은 의미를 갖는다.
R1은 수소 원자, 포화 또는 불포화 저급 알킬기, 시클로알킬기, 또는 (CH2)mPh기 (여기에서, m은 0 내지 3이고, Ph는 페닐기 또는 치환된 페닐기이며, 바람직하게는 m은 0임)이다.
상기 각 식에 있어서, 포화 저급 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분자쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 i-부틸기이다.
상기 각 식에 있어서, 불포화 저급 알킬기는 2 내지 3개의 탄소 원자와 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 갖는 저급 알케닐기, 예를 들면 비닐, 알릴 또는 이소프로페닐기이거나, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자와 1개의 삼중 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 갖는 저급 알키닐기, 즉 -C≡CH, -CH2-C≡CH 및 -C≡CCH3이다.
상기 각 식에 있어서, 시클로알키기는 비치환된 3~6원 시클로메틸렌기
Figure kpo00006
이며, 여기에서 n은 2 내지 5이다.
상기 각 식에 있어서, 치환된 페닐기는, 예를 들면 오르토, 메타 또는 파랴 위치가 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모와 같은 할로기, 트리플루오로메틸기, 메틸, 에틸과 같은 저급 알킬기, 히드록시기, 메톡시 또는 에톡시기로 치환되거나, 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐기이다.
본 발명에 따른 제조 방법은 제조 방법은 반응식 3 내지 6에 도시된 바와 같이, O, N-다알킬화, 아미노 분해 및 환원 단계를 포함하는 3단계로 진행된다. 각 반응은, 입체 화학이 완전히 조절되고 유지되도록 하면서, 즉 입체 보존성을 유지하면서 수행된다. 프롤린으로부터의 전체 수율은 높고, 일반식 (S)-1 및 (R)-1의 아민은 매우 높은 광학적 순도로 얻어진다. 본 발명에 있어서 "광학적으로 순수한 화합물"이라는 용어는 95%이상의 (S)-또는 (R)-이성질체를 함유하는 물질을 의미한다. L-프롤린은 (S)-프롤린과 같고, D-프롤린은 (R)-프롤린과 같다.
[반응식 3]
Figure kpo00007
R2는 앞에서 정의된 R1과 동일하다.
[반응식 4]
Figure kpo00008
R2는 상기의 R1과 동일하게 정의되며, R1과 R2는 서로 같거나 또는 상이하다.
[반응식 5]
Figure kpo00009
R2는 상기의 R1과 동일하게 정의되며, R1과 R2는 서로 같거나 또는 상이하다.
[반응식 6]
Figure kpo00010
R2는 상기의 R1과 동일하게 정의되며, R1과 R2는 서로 같거나 또는 상이하다.
아래서 각 반응 단계를 좀더 구체적으로 설명한다.
[단계 1. O, N-다알킬화]
단계 1에서는 (S)-및 (R)-프롤린을 O, N-다알킬화시켜서 광학적으로 순수한 형태의 일반식(2)로 표시되는 카이랄 에스테르를 얻는다. 이 반응은, R1=R2인 일반식(2)의 화합물을 제공하는 중간체 모노 알킬화 생성물의 단리 없이 직접수행될 수 있다. 또는, 이 반응은 중간체 N-알키화 생성물(Ⅳ) 또는 O-알킬화 생성물(V)를 단리시키고, 이어서 일반식(2)의 카이랄 에스테르로 전환시키는 단계적 모노 알킬화 반응으로 수행될 수도 있다.
Figure kpo00011
상기 각 식에 있어서, R1및 R2는 서로 같거나 또는 상이하다.
일반식(4) 및 (5)로 표시되는 화합물의 합성 방법은 당업계에서 공지되어 있다. 그러나, (S)-또는 (R)-프롤린을 일반식(2)의 카이랄 에스테르로 전환시키는 전체적인 입체 보존 전환 방법은 신규하며 효과적인 방법이다. 상기 반응단계에서, 피롤리딘 질소는 직접 N-알킬화 중간체로 전환된다. 따라서, 각각 반응식 1 및 2의 신테라보 및 라비자 방법에 개시되어 있는 단계적 아실화-환원 순서를 피할 수 있다.
[단계 (S)-1. 직접 O, N-디알킬화]
R1CH2X를 사용한 직접 O, N-디알킬화 반응, 여기에서, X는 이탈기, 예를들면 염소(-Cl), 브롬(-Br)과 같은 할로겐 원자, 또는 톨루엔술포닐(-OTs) 또는 메탄술포닐(-OMs)과 같은 술폰산 잔기이다.
이 반응은, 디메틸포롬아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스 포릭 트리아미드(HMPT), 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 에탄올 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에서 CO3 2-, OH-, F-, 테트라메틸피페리딘, 트리알킬아민, 1, 5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔(DBN) 또는 1, 8-디아자비시클로[4, 3, 0] 운데크-7-엔 (DBU)과 같은 적합한 유기 또는 무기 염기 존재하에, 요오드(I-)와 같은 촉매 또는 4급 암모늄 염(예를 들면, Bu4N+HSO4) 및 크라운 에테르(예를 들면, 18-크라운-6)와 같은 상전이 촉매 부재 또는 존재하에, 폴리머 지지체의 존재 또는 부재하에 수행된다.
[단계적 알킬화]
단계 (R)-1. (R)-또는 (S)-프롤린을 R2CH2OH 및 염산, 염화티오닐과 같은 산 촉매를 사용하여 에스테르화하는 방법과 같은 공지의 방법으로, 또는 프롤릴클로라이드 염산염과 같은 반응성 프롤린 유도체를 R2CH2OH와 반응시키거나, 또는 R2CH2X를 사용하여 알킬화함으로써 공지된 일반식(5)의 중간체를 얻는 O-알킬화에 반응에 이어서, 통상적인 용매 중에서 대응하는 알데히드 RCHO 및 NaBHCN, HCOOH 또는 H2-Pd/C와 같은 환원제를 사용하여 환원제를 사용하여 환원 알킬화하거나, 또는 단계 (S)-1에 기재된 바와 같은 R1CH2X를 사용하여 알킬화하는 방법과 같은 공지의 방법으로 일반식(2)로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체를 얻는 N-알킬화에 반응. 여기에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
단계C. (S)-또는 (R)-프롤린을 대응하는 알데히드 R1CHO 및 NaBH3CN, HCOOH 또는 H2-Pd/C와 같은 환원제를 사용하여 환원 알킬화하거나, 또는 R1CH2X를 사용하여 알킬화하는 방법과 같은 공지된 방법으로 일반식(4)의 중간체를 얻는 N-알킬화반응에 이어서, 단계 (S)-1에서 행한 바와 같은 R1CH2X를 사용하거나 또는 단계 (R)-1에서 행한 바와 같이 R2CH2OH를 사용하는 O-알킬화 반응. 여기에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의된 바와 같다.
직접 O, N-디알킬화 반응 및 단계적 모노알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 사용된 용매의 비점 이하, 바람직하게는 50℃이하이다.
[단계 2a. 아미노 분해]
단계 2a는 일반식(2)로 표시되는 에스테르의 (R)-또는 (S)-이성질체를 히드록실계 용매(hydroxylic solvent) 중에서 암모니아와 반응시키거나 또는 Me2AlNH2와 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법으로 아미노 분해시켜 일반식(3)의 아미드를 제조하는 방법이다. 이 반응은 바람직하게는 알코올성 암모니아 용액 중에서, 고온의 내압병 중에서 또는 저온의 대기압하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 무기염과 같은 촉매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있으며, 특히 바람직한 음이온은 요오드 이온과 시안화 이온이다. 시안화 이온에 가장 바람직하다. 반응은 100℃미만의 온도에서 수행되어야 한다. 라세미화는 온도가 저하됨에 따라 감소하며 약 50℃에서 실질적으로 제거되므로, 이 온도가 최적 온도조건이다.
[단계 2b. N-알킬화]
일반식(6)로 표시되는 광학적으로 순수한 형태의 공지된 아미드를, 대응하는 알데히드 R1CHO 및 NaBH3CN, HCOOH 또는 H2-Pb/C와 같은 환원제를 사용하여 환원 알킬화하거나, 또는 R1CH2X(여기에서, X는 이탈기, 예를 들면 -Cl, -Br, -OTs 또는 -OMs와 같은 할로겐 또는 술폰산 잔기이다)를 사용하여 알키화하는 것과 같은 공지된 방법으로 N-알킬화시킴으로써 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체를 얻는다. 이 N-알킬화 반응은 단계 (S)-1에 기재된 것과 동일한 반응 조건하에서 수행된다.
[단계 3 환원]
아미드(Ⅲ)의 (R)-또는 (S)-이성질체의 환원은, 촉매, 예를 들면 AlCl3, BF3, TiCl2, CH3COOH 및 CF3COOH 또는 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2, NaBH2S3와 같은 수소화금속 착물 또는 B2H6및 BH3S(CH3)2와 같은 보란 및 보란 착물을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, LiAlH4, NaBH4와 같은 수소화물 시약을 사용함으로써 수행될 수 있다.
이러한 환원 반응은, 탄환수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔), 에테르 또는 시클릭에테르(예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 및 글라임)와 같은 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 환류 온도에서 수행된다.
또한, 아미드는 디옥산과 같은 용매 중에서 고온 및 고압하에 아크롬산구리와 같은 촉매를 사용하는 접촉 수소화 반응에 의해 환원될 수도 있다.
이 환원 반응은, 불활성 용매(예를 들면, CH2Cl2)중에서, 예컨대(C2H5)3OBF, PCl5, POCl3또는 탈수제를 사용하여 아미드를 아미노에테르, 아미노클로라이드, 니트릴과 같은 반응성 중간체로 전환시킴으로써 행할 수 있다. 이러한 중간체는 바람직하게는 단리되지 않고 알코올성 용매 중에서 수소화물 시약 또는 금속(예를 들면, Zn)을 사용하여 직접 환원된다.
[중간체]
앞에서 언급된 중간체 또는 출발 물질 중의 일부 및 이들의 제조 방법은 공지되어 있다. 그러나, 특정 중간체들은 신규하며, 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다. 따라서, 본 발명의 일면은 하기 일반식(3)으로 표시되는 신규의 (R)-또는 (S)-화합물 및 이들 화합물의 염 뿐만 아니라, 이들 화합물들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00012
상기 식에서, R1은 앞에서 정의된 바와 같다.
96%이상의 광학 순도를 갖는 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체는 본 발명의 특히 바람직한 실시 태양이다. 특히 바람직한 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 (R)- 및 (S)-이성질체는, 일반식(3)에 있어서 R1이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 비닐 또는 할로페닐, 특히 4-플루오로페닐기인 화합물이다.
또한, 95%이상의 광학 순도를 갖는 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체 및 이 화합물들의 염은 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
Figure kpo00013
상기 식에서, R1및 R2는 서로 같거나 또는 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화 저급 알킬기, 시클로알킬기, 또는 (CH2)mPh기(여기에서, m은 0 내지 3이고, Ph는 비치환 또는 치환 페닐기이다)이나, 단 R2가 수호 원자일 경우, R1및 R2는 서로 상이하고, 또한 R2가 수소 원자이고 R1이 (CH2)mPh(여기에서, m은 0이다)일 경우 Ph는 비치환이거나 또는 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알킬, 에톡시 또는 메틸렌디옥시기 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다. 특히 바람직한 화합물이 R1이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 비닐 또는 할로페닐, 특히 4-플루오로페닐기인 화합물이다.
[염류]
본 발명의 화합물의 허용 가능한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 염은 신규 화합물이며, 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다. 금속염은 본 발명의 산성 화합물을 금속 수산화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는 금속염의 예로는 Li+, Na+, K+및 Ca2+를 함유하는 염을 들 수 있다. 적합한 금속 화합물을 첨가함으로써 보다 가용성인 염의 용액으로부터 보다 불용성인 금속염을 석출시킬 수 있다. 또한, 아민염(예를 들면, 트리알킬아민) 또는 오늄염(예를 들면, Bu4N+, Ph3P+)도 제조될 수 있다. 산 부가염은 본 발명의 화합물을 HCl, HBr, H2SO4와 같은 산, 또는 유기 술폰산, 카르복실산, 피크린산과 같은 페놀로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 하기의 다수의 실시예에 의해 설명되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸(-)-(S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복실레이트
(S)-1. 건조 디메틸포름아미드 (DMF)500ml 중의 L-프롤린(57.5g, 0.5몰) 및 K2CO3(138g, 1몰)의 교반 현탁액에 요오드화에틸(80.3ml, 1몰)을 실온에서 3시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 합친 에테르층을 합하여 물 및 염소로 여러 번 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 용매를 50℃에서 감압하에 증발시켜 담황색 오일을 얻었다. 조생성물을 증류시켜서 표제의 에스테르 60.6g(71%)을 얻었다. 비점 85~87℃/15mm.
Figure kpo00014
=-88°(c=0.6, CHCl3). GLC분석에 의해 측정한 결과, 순도는 95%이었다. MS(EI, 70eV):m/z(상대 강도) 171(M, 1.1%), 98(100%), 70(11%).
(R)-1. L-프롤린(11.5g, 0.10몰), K2CO3(27.6g, 0.20몰) 및 Nal(4.5g, 0.03몰)를 건조 DMF 100ml중에서 혼합하였다. 브로모에탄(27.2g, 0.25몰)을 30℃에서 45분동안 교반 슬러리에 적가하였다. 30℃에서 25시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 300ml에 붓고, Et2O(100ml×3)로 추출하였다. 유기충을 합하여 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜서 표제의 에스테르 조생성물(GLC에 의한 순도 92%) 12.3g(66%)을 얻었다.
반응 중에 GC-MS(EI, 70eV)로 조사(照射)한 결과, 2가지의 모노-에틸화 중간체, 즉 MS:m/z(상대 강도) 143(M, 1.3%), (70M-CO2Et, 100%)를 갖는 에틸 2-피롤리딘카르복실레이트 및 MS:m/z(상대 강도) 98(M-CO2H, 100%)를 갖는 1-에틸 2-피롤리딘카르복실산이 존재하는 것으로 나타났다.
1C. 실시예 (R)-1를 반복하되, 단 용매에서 약 1%의 물을 함유하는 DMF를 사용하였다. 동일하게 후처리하여 순도가 92%인 표제의 에스테르 조생성물 11.1g(60%)을 얻었다.
1D. 에틸 (S)-2-피롤리딘카르복실레이트 염산염(5.0g, 28 밀리몰), K2CO3(7.7g, 56밀리몰), 트리에틸아민(0.14g, 1.4밀리몰) 및 아세토니트릴 50ml의 혼합물에 브로모에탄(3.3g, 31밀리몰)을 실온에서 30분 동안 가하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 추가로 브로모에탈(0.3g, 2.8밀리몰) 및 트리에틸아민(10.07g, 0.7밀리몰)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 반응시켰다. 물을 가하여, pH를 약 13으로 조절하여, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜서 표제의 에스테르 조생성물(GLC에 의한 순도 97%)4.2g(86%)을 얻었다.
1E. 디클로로메탄 90ml 중의 L-프롤린(11.5g, 0.1몰), 탄산칼륨(27.6g, 0.2몰) 및 트리스(3, 6-디옥사헵틸)아민 (TDA-1)(6.5g, 0.02몰)의 교반 현탁액에, 브로모에탈(27.2g, 0.25몰)을 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 26-27℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물으로 26-27℃에서 43시간 동안 더 교반시켰다. 물 100ml를 첨가하고 실온에서 잠시동안 교반시키자 2개의 균일상이 분리되었다. 수용액상을 또 다른 디클로로메탄 150ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 증발시켜서 황색 액체 14.4g을 얻었다.
감압하에 조생성물을 증류시켜서 GLC에 의한 순도가 99.8%인 무색 액체(비점 26-27℃/0.6mmHg) 6.2g(L-프롤린으로부터의 수율 48%)을 얻었다.
[실시예 2]
알릴(S)-1-알릴-2-피롤리딘카르복실레이트
L-프롤린(21.3g, 0.185몰) 및 K2CO3(60.8g, 0.44몰)을 DMSO 150ml중에 현탁시켰다. DMSO 50ml중의 브롬화알릴(35ml, 0.43몰)을 0℃에서 3시간 동안 적가하였다. 온도를 실온으로 승온시키고 철야 교반시켰다. 혼합물을 NaCl수용액 1200ml중에 붓고 Et2O로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜서 표제의 에스테르 조생성물 25.9g(72%)을 얻었다. iPr2O를 용출제로 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피한 결과, GLC에 의한 순도가 95%인 표제의 화합물 17.7g(49%)을 얻었다. MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 195(M, 1.2%), 110(100%).
[실시예 3]
4-플루오로벤질 (R)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리딘카르복실레이트
D-피롤린(9.0g, 0.078몰) 및 K2CO3(23.5g, 0.17몰)를 DMSO 100ml 중에 현탁시키고, DMSO 50ml중의 브롬화 4-플루오로벤질(30.2g, 0.16몰)을 실온에서 3시간 동안 적가하였다. 혼합물을 철야 교반시킨후, 얼음물 1000ml중에 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. Et2O상을 합하여 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜서 표제 에스테르 조생성물 22.6g(87%)을 얻었다. MS(El, 70eV):m/z(상대강도) 331(M, 0.10%), 178(73%), 109(100%).
[실시예 4]
시클로프로필메틸 (-)-(S)-1-시클로프로필메틸-2-피롤리딘카르복실레이트
L-프롤린(12.5g, 0.11몰), K2CO3(33.2g, 0.24몰) 및 KI(60mg)를 DMSO 150ml중에 현탁시켰다.
DMSO 50ml중의 (시클로프로필메틸)클로라이드(20.7g, 0.23몰)를 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물 500ml 중에 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. 유기층을 0.5M HCl 수용액으로 추출하였다. 산성층을 Et2O로 세척하고, 알칼리성으로 만든 후, Et2O로 추출하였다. 건조(Na2SO4) 및 증발시켜서 거의 순수한 표제의 에스테르 (GLC에 의한 순도>99.7%)6.45g(27%)을 얻었다.
Figure kpo00015
=-61°(c=0.12, CHCl3), MS(EI, 70eV):m/z(상대강도)223(M, 0.69%), 124(100%).
[실시예 5]
메틸(-)-(S)-1-프로필-2-피톨리딘카르복실레이트
5A. MeOH 500ml 중의 L-프롤린(57.6g, 0.50몰)의 용액을 얼음으로 냉각시키면서 염화티오닐(65ml, 0.89몰)을 45분 동안 적가하였다. 온도를 환류 온도로 승온시키고, 4시간 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물에 MeOH를 첨가하고, 이어서 반복해서 증발시켜 진한 시럽 형태의 메틸(S)-2-피롤리딘카르복실레이트 염산염 조생성물(GLC에 의한 순도 99.6%)86g을 얻었다. 에스테르(16.5g, 0.10몰)를 프로피온알데히드(36ml, 0.50몰), 10% Pd/C(1.5g) 및 MeOH 100ml를 함유하는 플라스트에 옮겼다. 실온 및 수소 압력 55psi의 파르(Parr)장치 중에서 혼합물을 철야 진탕시켰다. 여과하고 진공 중에서 증발시켜 표제의 에스테르 조생성물(GLC에 의한 순도 94%) 22.0g을 염산염으로서 얻었으며, 이것을 실시예 1(R)-1에서 아미노 분해에 사용하였다.
5B. 메틸 (S)-2-피롤리딘카르복실레이트 염산염(1.65g, 0.01몰)을 프로피온알데히드(2.4g, 0.44몰), 5% Pd/C(0.3g) 및 MeOH 30ml의 혼합물을 함유하는 수소화 반응 플라스크에 가하였다. 실온 및 40psi의 수소 압력의 파르 장치 중에서 혼합물을 2시간 동안 진탕시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 2M HCl 10ml 및 얼음물 40ml와 혼합하고, 이어서, Et2O로 2회 추출하였다. 2M NH320ml로 알칼리성으로 만든 수용액상에 얼음을 첨가하면서 고체 NaCl을 첨가하였다. Et2O로 2회추출하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜서 표제의 화합물 1.8g을 얻었으며, 이것을 실시예 1(S)-1에서 직접 사용하였다.
Figure kpo00016
=-85°(c=1.3, CHCl3);MS(EI, 70eV):m/z D(상대강도) 171(M, 1.9%), 112(100%).
[실시예 6]
메틸 (S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복실레이트
6A. MeOH 500ml중에 용해시킨 L-프롤린(57.6g, 0.50몰)의 용액을 얼음으로 냉각시키면서 염화티오닐(65ml, 0.89몰)을 45분 동안 적가하였다. 온도를 환류 온도로 승온시켰다. 환류 온도에서 4시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물에 MeHO를 첨가하고, 이어서 3회 반복해서 증발시켜 진한 시럽 형태의 메틸 (S)-2-피롤리딘카르복실레이트 염산염 조생성물(GLC에 의한 순도 99.6%)86g을 얻었다. 이 에스테르(1.65g, 0.01몰)를 아세트알데히드(2.21g, 0.05몰), 10% Pd/C(0.15g) 및 MeOH 15ml을 함유하는 플라스크에 옮겼다. 실온 및 55psi의 수소 압력의 파르 장치 중에서 이 혼합물을 4시간 동안 진탕시키고, 여과 및 증발시켜서 표제의 에스테르의 염산염 조생성물(GLC에 의한 순도 91%)2.1g을 얻었다. 이 물질을 실시예 7D에서 아미노 분해시켰다. MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 157(M, 2.4%) 98(100%).
6B. CH2Cl275ml중의 메틸 (S)-2-피롤리딘카르복실레이트 염산염(8.3g, 50밀리몰), K2CO3(13.8g, 100밀리몰) 및 트리에틸아민(0.25g, 2.5밀리몰)의 슬러리에 브로모에탈(6.0g, 55밀리몰)을 실온에서 20분 동안 첨가하였다. 혼합물을 철야 교반시키고, 추가로 브로모에탄(1.1g, 10밀리몰)의 트리에틸아민(0.07g, 0.7밀리몰)을 가한 후 온도를 30℃로 승온시켰다. 철야 교반시킨 후, 추가로 브로모에탄(1.1g)을 첨가하고 4시간 동안 계속 반응시켰다. 물을 가하고, pH를 약12로 조절하였다. 층을 분리시킨 후, 물층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켜서 표제의 에스테르 조생성물 6.6g(80%)을 얻었다.
[실시예 7]
(-)-(S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복스아미드
7A. 메탄올 중의 9M 암모니아 용액 100ml에 용해된 에틸 (S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복실레이트(6.00g, 35밀리몰) 및 NaCN(70mg, 3.5밀리몰)의 혼합물을 밀봉된 유리 플라스크 중에서 45℃로 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2250ml중에 용해시킨 후, H2O 100ml로 세척하였다. 수용액층을 CH2Cl2200ml로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조(MgSO4), 및 증발시켜서 순도가 98%인 아미드 4.78g(96%)을 얻었다. 헥산/i-Pr2O(5:1)로 재결정시켜서 순수한 표제의 아미드 (융점 110-111℃) 3.58g(72%)을 얻었다.
Figure kpo00017
=-123°(c=0.8, CHCl3), 카이랄 GLC칼럼(Chiracil-Val, 25m)에서 크로마토그래피법에 의해 부분 입체 이성질체 순도를 측정한 결과, 99.4% S-이성질체이다.
MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 142(M, 0.2%), 98(100%), 70(21%).
7B. 에틸(-)-(S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복실레이트(3.4g, 0.02몰)을 3Å 분자체 3g을 함유하는 스테일레스강 반응 용기 중의 MeOH 10ml 및 액체 NH310ml의 냉각 용액에 첨가하였다. 용기를 50℃로 20시간 동안 가열하였다. 용매를 냉각시킨 후 증발시켰다. 생성물을 건조 MeOH 중에 용해시켜 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜서 백색 결정 형태의 표제 화합물을 정량적인 수율 (2.8g)로 얻었다. n-헥산으로 재결정시켜서 융점 107~108℃,
Figure kpo00018
=-119°(c=0.5, MeOH)인 아미드 2.5g(88%)을 얻었다. 부분 입체 이성질체 순도는 99.7% S-이성질체이었다.
7C. 에틸 (S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복실레이트 조생성물(13.6g, 0.07몰), NaCN(0.34g, 7밀리몰), MeOH 100ml 및 NH329g을 오토클라브 중에서 혼합하고, 50℃로 64시간 동안 가열하였다. 통상적인 방법으로 처리하여 백색 내지 회백색 고상물로서 부분 입체 이성질체 순도가 99.3%인 표제인 아미드 9.7g(96%)을 얻었다.
7D. MeOH 중의 9M NH330ml에 용해된 메틸 (S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복실레이트 염산염 조생성물(2.1g, 0.01몰; 실시예 6A) 및 NaCN(50mg, 0.001몰)을 밀봉된 유리 플라스크 중에서 45℃로 2일 동안 가열하였다. GLC결과 95%가 전환된 것으로 나타났으며, 통상적인 방법으로 처리하여 표제 화합물 0.9g(63%)을 얻었다.
[실시예 8]
(-)-(S)-알릴-2-피롤리딘카르복스아미드
8A. 알릴(S)-1-알릴-2-피롤리딘카르복실레이트(17.6g, 0.090몰:실시예2)를 메탄올 중의 6M 암모니아 150ml에 용해시켜, 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 증발시켜 얻은 14.5g을 i-Pr2O 70ml로 재결정하여 표제 화합물 9.4g(67%)을 얻었다. 융점 79~81℃;
Figure kpo00019
=-107°(c=0.9, CHCl3). MS(EI, 70eV):m/z D (상대강도) 154(M, 1.7%), 110(100%).
8B. 메탄올 중의 9M 암모니아 50ml에 용해된 알릴 (S)-1-알릴-2-피롤리딘카르복실레이트(2.5g, 12.8밀리몰) 및 NaCN(64mg, 1.3밀리몰)을 35℃에서 27시간 동안 교반시켰다. GLC결과 완전히 전환된 것으로 나타났다. 증발시킨 후, 잔류물을 Et2O중에 용해시키고 염수로 세척하였다. 건조(Na2SO4), 증발 및 재결정하여 실시예 8A에서 얻은 것과 동일한 표제 아미드 1.6g(81%)를 얻었다.
[실시예 9]
(+)-(R)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리딘 카르복스아미드
9A. 4-플루오로벤질 (R)-1-(4-플루오로벤질)-2-피롤리딘 카르복실레이트 조생성물(2.10g, 6.3밀리몰: 실시예 3)을 메탄올 중의 4M 암모니아 25ml에 용해시키고, 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 Et2O중에 용해시키고 0.5M HCl로 추출하였다. 수용액층을 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고, Et2O로 2회 추출하였다. 건조(Na2SO4) 및 증발시켜서 결정성 물질 1.4g을 얻었다. Et2O/헥산(1:1)로 재결정하여 순수한 표제의 아미드 0.87g(62%)을 얻었다.
융점 79~82℃;
Figure kpo00020
=+73°(c=0.49, CHCl3).
MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 222(M, 0.27%), 178(46%), 109(100%).
C12H15N2OF에 대한 원소 분석 :
계산치:C 64.85 H 6.80 N 12.60
실측치:C 64.78 H 6.74 N 12.59
9B. (R)-프롤린아미드 염산염을 지. 플러레트(G. Flouret)등의 문헌[J. Med. Chem., 16, P.1137(1973)]에 따라 제조하였다. 수율 64%(문헌 53%), 융점 180~181℃(문헌, 178~180℃),
Figure kpo00021
=+67°(c=0.80, EtOH)[문헌,
Figure kpo00022
=+69.5°
건조 DMSO 20ml중의 (R)-프롤린아미드 염산염(4.3g, 23밀리몰) 및 K2CO3(8.3g, 60밀리몰)의 혼합물에 DMSO 3ml중에 용해시킨 브롬화 p-플루오로벤질 4.5g(23.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 철야 교반시킨 후, 얼음물 200ml 중에 붓고 Et2O로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 iPr2O로 재결정하여 순수한 표제의 화합물[융점 82~83℃,
Figure kpo00023
=+77°(c=0.8, CHCl3)]3.0g(59%)을 얻었다. 모액으로부터 추가로 1.0g(20%)을 얻었다. 모액으로부터 추가로 1.0g(20%)을 얻었다.
[실시예 10]
(-)-(S)-1-시클로프로필메틸-2-피롤리딘카르복스아미드
시클로프로필메틸 (S)-1-시클로프로필메틸 (S)-1-시클로프로필메틸-2-피롤리딘카르복실레이트(6.30g, 0.028몰); 실시예 4)를 메탄올 중의 4M 암모니아 400ml에 용해시키고 실온에서 21일 동안 교반시켰다. 증발시키고, 실시예 9와 같은 방법으로 추출하여 아미드 4.0g(84%)을 얻었다. i-Pr2O로 재결정시켜서 순수한 아미드를 얻었다. 융점 86~88℃,
Figure kpo00024
=-93°(c=0.7, CHCl3). MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 124(100%). C9H16N2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 61.50 H 10.23 N 17.93
설측치: C 61.61 H 10.22 N 17.93
[실시예 11]
(-)-(S)-1-프로필-2-피롤리딘카르복스아미드
1(S)-1. 메탄올 중의 9M 암모니아 30ml에 용해된 메틸(S)-1-프로필-2-피롤리딘카르복실레이트(1.8g, 0.01몰; 실시예 5) 및 NaCN(49mg, 0.001)의 혼합물을 45℃로 3일 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 염수로 세척하였다. 수용액상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하였다. 건조(MgSO4) 및 증발시켜서 얻은 결정성 물질 1.55g을 헥산으로 재결정하여 순수한 표제 화합물 1.23g(79%)을 얻었다.
융점 110~112℃,
Figure kpo00025
=-117°(c=1.2, CHCl3).
MS(EI, NH3):m/z(상대강도) 157(M+1,100%), 112(32%).
C8H16N2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 61.50, H 10.32, N 17.93
실측치: C 61.61, H 10.22, N 17.93
1(R)-1. 메탈올 중의 9M 암모니아 300ml에 용해된 메틸 (S)-1-프로필-2-피롤리딘카르복실레이트 염산염(22.0g, 0.1몰) 및 NaCN(0.5g, 0.01몰)의 혼합물을 오토클라브 중에서 50℃로 5일 동안 가열하였다. 증발 및 통상적인 추출 조작에 의해 얻은 잔류물을 헥산으로 재결정하여 표제 아미드(10g, 64%)를 얻었다. 융점 112~113℃.
[실시예 12]
(-)-(S)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘
12A. (S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복스아미드(0.50g, 3.5밀리몰) 및 LiAlH4(145mg, 3.9밀리몰)의 혼합물을 건조 THF 25ml중에서 철야 재환류시켰다. H2O 0.15ml, 15% NaOH수용액, 0.15ml 및 H2O 0.45ml순으로 첨가함으로써 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류에 의해 표제의 아민 0.31g(69%)을 얻었다.
Figure kpo00026
=-92.4°(c=0.9, CHCl3),
Figure kpo00027
=-91.4°(c=0.1, DMF), 시료를 0-메틸만델산클로라이드로 D유도체화하고, 모세관 GLC로 분석한 결과, 부분입체 이성질체적으로 순수하였다. 즉, 98.7% S-이성질체. MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 128(M, 1.1%), 98(100%).
12B. 톨루엔 중에 용해시킨 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드리드 용액 14ml(4.8 밀리몰)에 (S)-1-에틸-2-피톨리딘카르복스아미드(0.2g, 2밀리몰)를 실온에서 N2분위기하에 3분 동안 소량씩 첨가하였다. 아미드를 첨가할 때마다 거품이 일었다. 반응 혼합물을 실온에서 N2분위기하에 철야 교반시켰다. 수 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 2M HCl용액을 사용하여 산성으로 만든 다음, 50% NaOH용액을 사용하여 알칼리성을 만들었다. 수용액상을 에테르로 2회, 이어서 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 무색 오일 240mg을 얻었다. 표제의 아민 조생성물을 쿠갤로어 증류에 의해 정제하여 목적하는 아민 150mg(60%)을 얻었다. 모쉐의 (Mosher's)산 염화물 ((S-(-)- 2-메톡시 -α-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드)을 사용하여 유도체화한 후, GC로 광학 순도를 측정한 결과 99%를 초과하였다.
12C. 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드리드(203.4g, 0.70몰, 톨루엔중의 약 70% 용액) 및 톨루엔(80ml, 분자체 Å상에서 건조)을 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크 내의 온도를 40℃로 승온시키고, 이어서 (S)-1-에틸-2-피롤리딘카르복스아미드(21.0g, 0.147몰, GC에 의한 순도 95%)를 스푼을 사용하여 45분 동안 첨가하였다. 온도를 약 40℃로 유지하기 위해서 첨가하는 동안 냉각시켰다. 첨가 종료 55분 후 온도를 10℃이하로 강하시켰다. 물 500ml를 15분 동안 첨가하고, pH를 진한 염산 115ml 및 물 100ml를 첨가하여 1로 조절하였다. 추출시킨 후 상분리시키고, CH2Cl2200ml를 수성층에 첨가하였다. 이어서, NaOH(40%) 50ml를 첨가하여 pH를 13~14로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가량의 CH2Cl2(200+100ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시킨 후 여과하여, 진공 농축하여 광학 순도가 99%를 넘는 표제의 화합물 조생성물 24.8g을 얻었다.
12D. 수소화붕소나트륨(5.0g, 0.13몰)을 건조 디옥산 50ml 중에 현탁시켰다. 교반하면서 아세트산(7.4g, 0.13몰)을 적가하였다. 혼합물을 철야(16시간)환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 얻은 백색 침전물 중에 현탁시켰다. HCl을 적가하여 현탁액을 산성으로 만들었다. 가스 방출이 진정된 후, NaOH 용액을 사용하여 용액을 알칼리성으로 만들고, CH2Cl2로 수회 추출하였다. 추출액을 합하여 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축시켜서 표제의 화합물 2.0g을 얻었다. 조물질을 증류하여 목적하는 아민(비점 50-52℃/10mmHg) 1.1g(65%)을 얻었다. 트리플루오로아세틸-L-프롤릴클로라이드로 유도체화한후 , 모세관 GLC를 사용하여 광학 순도를 측정한 결과, S-부분 입체 이성질체가 99.5%이었다.
[실시예 13]
(-)-(S)-1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘
THF 5ml중에 용해시킨 (S)-1-알릴-2-피롤리딘카르복스 아미드(1.0g, 6.5밀리몰)의 용액을 70℃에서 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드리드(3.7g, 톨루엔 중의 70%용액, 13밀리몰) 및 톨루엔 50ml의 용액에 적가하였다. 4시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 2M HCl수용액을 급냉시키고, Et2O로 2회 세척하였다. 수용액상을 45% NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 2회 추출하였다. 쿠겔로어 종류에 의해 부분 입체 이성질체적으로 순수한 (>99% S-이성질체)표제의 아민 270mg(30%)을 얻었다. 수성 에탄올을 사용하여 옥살산염으로서 재결정시켰다. 융점 133~135℃, MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 140(M, 0.42%), 110(100%).
[실시예 14]
(+)-(R)-2-아미노에틸-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘
디옥산 20ml 중의 아세트산(9.5g, 0.16몰)을 디옥산 50ml 중의 NaBH4(6.0g, 0.16몰)에 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 +5℃로 냉각시키고, 디옥산 50ml 중의 (R)-1-(4-플루오로벤질)- 2-피롤리딘카르복스아미드 (7.0g, 0.03몰)를 첨가하였다. 혼합물을 +5℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 환류 온도로 철야 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 얼음물 500ml를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 2회 추출하였다. 건조(Na2SO4) 및 증발시켜서 부분 입체 이성질체적으로 순수한 (>99.5%)표제의 아민 6.7g을 얻었다.
Figure kpo00028
=+85°(c=0.8, CHCl3). L-타르타르산 염을 에탄올 수용액으로 재결정하여 8.8g(55%, 융점 171~173℃)을 얻었다.
MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 208(M, 0.20%), 178(48%), 109(100%).
C20H29FN2O12·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 46.42 H 5.84 N 5.41
실측치: C 46.36 H 5.62 N 5.34
[실시예 15]
(-)-(S)-2-아미노메틸-1-(시클로프로필메틸)피롤리딘
THF 500ml 중의 (S)-1-시클로프로필메틸-2-피롤리딘카르복스아미드 (4.0g, 24밀리몰) 및 수소화 알루미늄리튬(0.99g, 26밀리몰)의 혼합물을 철야 환류시켰다. H2O 1ml, 15% NaOH수용액 1ml 및 H2O 3ml순으로 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, Et2O로 세척하고 증발시켜서 표제 화합물 조생성물 3.7g을 얻었다. 쿠겔로어 증류에 의해 아민 2.4g(65%)을 얻었다. 비점 105~110℃/18mmHg,
Figure kpo00029
=-67° (c=0.8, CHCl3), MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 154(M, 0.17%), 124(100%).
[실시예 16]
(-)-(S)-2-아미노메틸-1-프로필피롤리딘
16A. 건조 THF 150ml중의 수소화알루미늄리튬(1.7g, 0.046몰)의 교반용액을 얼음으로 냉각시키면서 건조 THF 100ml중의 (S)-1-프로필-2-피롤리딘 카르복스아미드(6.0g, 0.38몰)를 N2분위기하에 적가하였다. 첨가 후, 온도를 환류온도로 승온시켜 철야 유지시켰다. 혼합물을 냉각시키고, NaSO4포화 수용액 11ml를 적가하였다. 여과하고 필터케이크를 THF로 세척한 후 용매를 증발시켜서 얻은 잔류물을 증류하여 4.2g(78%)을 얻었다. 비점 68℃/10mmHg.
Figure kpo00030
=-93°(c=0.9, CHCl3). 부분 입체 이성질체 순도는 S-이성질체 97%이었다. MS(EI, 70eV):m/z(상대강도) 142(M, 0.2%), 112(100%).
16B. 실온에서 N2분위기 하에 (S)-1-프로필-2-피롤리딘카르복스아미드 (430mg, 2.8밀리몰)을 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드리드 2.1ml(롤루엔중의 70%, 8.1 몰리몰) 및 톨루엔 10ml에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 냉각시킨 후 2M HCl 20ml를 첨가하였다. 혼합물을 Et2O로 세척하고, 45% NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 고체 NaCl로 포화시켰다. EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜서 얻은 오일을 쿠겔로어 증류에 의해 부분 입체 이성질체적으로 순수한(>99.5%)표제의 아민 250mg(63%)을 얻었다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(2)로 표시되는 에스테르의 (R)-또는 (S)-이성질체를 알코올성 암모니아 용액 중에서 무기염 존재하에 100℃이하의 온도로 아미노 분해(2a)시켜 하기 일반식(3)으로 표시되는 아미드의 (R)-또는 (S)-이성질체를 제조하고, 이어서 이와 같이 하여 제조한 아미드를 공지의 방법으로 환원(3)시켜 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체를 광학 순도가 95%이상인 화합물로 제조하는 것을 특징으로 하는 광학 순도가 95%이상인 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물의 (R)-또는 -(S)-이성질체의 입체 보존 제조방법.
    Figure kpo00031
    상기 각 식에 있어서, R1및 R2는 서로 같거나 또는 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화 저급 알킬기, 시클로알킬기, 또는 (CH2)mPh기(여기에서, m은 0-3이고, Ph는 치환 또는 비치환 페닐기임)이다.
  2. 제1항에 있어서, 아미노 분해에 사용되는 무기염 촉매의 음이온은 시안화 이온인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 일반식(4)으로 표시되는 아미드의 (R)-또는 (S)-이성질체를 유기 용매 중에서 염기 존재하에 R1CH2X로 N-알킬화(2b)시키거나 또는 R1CHO 및 환원제를 사용하여 N-알킬화(2b)시켜서 하기 일반식(3)일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아미드의 (R)-또는 (S)-이성질체를 제조하고, 이어서 이와 같이 하여 제조한 아미드를 공지의 방법으로 환원(3)시켜서, 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체를 광학 순도가 95% 이상인 화합물로 제조하는 것을 특징으로 하는, 광학 순도가 95%이상인 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체의 입체 보존 제조 방법.
    Figure kpo00032
    상기 각 식에 있어서, R1은 포화 또는 불포화 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 (Ch2)mPh기(여기에서, m은 0~3이고, Ph는 비치환 또는 치환 페닐기임)이고, X는 할로겐 원자 또는 술포산 잔기와 같은 이탈기이다.
  4. 제1항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필, 비닐 또는 할로페닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(1), (2) 및 (3)의 화합물은 (S)-이성질체이고, R1은 에틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(1), (2) 및 (3)의 화합물은 (S)-이성질체이고, R1은 프로필기인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(1), (2) 및 (3)의 화합물은 (R)-이성질체이고, R1은 4-플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(2) 화합물은, 하기 일반식(7)의 화합물은, 하기 일반식 (2)의 (R)-또는 (S)-프롤린을 R1CH2X로 직접, O, N-디알킬화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기 식에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의된 바와 동일하다.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(2)의 화합물은, 일반식(7)의 (R)-또는 (S)-프롤린을 공지의 방법으로 O-알킬화시켜 하기 일반식(5)로 표시되는 에스테르 (R)-또는 (S)-이성질체 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 유기 용매 중에서 염기 존재하에 R1CH2X로 N-알킬화((R)-1)하거나 또는 R1CHO 및 환원제를 사용하여 환원 알킬화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기 식에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의된 바와 동일하다.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(2)의 화합물은, 일반식(7)의 (R)-또는 (S)-프롤린을 공지의 방법으로 N-알킬화하여 하기 일반식(4)로 표시되는 화합물의 (R)-또는 (S)-이성질체 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 유기 용매 중에서 염기 존재하에 R2CH2X로 O-알킬화(1c)시키거나 또는 공지의 방법으로 R2CH2OH로 에스테르화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00035
    상기 식에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의된 바와 동일하다.
  11. 제3항에 있어서, 일반식 (2)의 화합물은 일반식(7)의 (R)-또는 (S)-프롤린을 공지의 방법으로 O-알킬화하여 하기 일반식(5)로 표시되는 에스테르의 (R)-또는 (S)-이성질체를 제조하고, 이어서 이와 같이 하여 제조한 에스테를 알코올성 암모니아 용액 중에서 무기염 촉매 존재하에 100℃이하의 온도로 아미노 분해하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기 식에서, R1, R2및 X는 앞에서 정의된 바와 동일하다.
  12. 제11항에 있어서, 아미노 분해에 사용되는 무기염 촉매의 음이온은 시안화 이온인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제3항에 있어서, R1은 메틸, 시클로프로필, 비닐 또는 할로페닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제3항에 있어서, 일반식 (I), (Ⅲ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 (S)-이성질체이고, R1은 메틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제3항에 있어서, 일반식 (I), (Ⅲ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 (S)-이성질체이고, R1은 프로필기인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제3항에 있어서, 일반식 (I), (Ⅲ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 (R)-이성질체이고, R1은 4-플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
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