FI95028C - 1-substituoitujen (S)- ja (R)-2-aminometyylipyrrolidiinien tehokas, stereorakenteen säilyttävä synteesi sekä synteesin välituotteet - Google Patents

Description

! - 95028 1-substituoitujen (S)- ja (R)-2-aminometyylipyrrolidiinien tehokas, stereorakenteen säilyttävä synteesi sekä synteesin välituotteet

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 1-substitu-oitujen 2-aminometyylipyrrolidiinien (R)- tai (S)-isomeerin valmistamiseksi, jolloin mainituilla pyrrolidiineilla on seuraava kaava / Vch2nh2 (I) xir CHjR1 ja mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa lääkkeitä, erityisesti antipsykootteja ja antiemeettejä, jotka ovat tyypiltään substituoituja bents-amideja ja esillä oleva keksintö koskee myös valmistettuja, uusia synteesin välituotteita.

On käytetty kahta periaatteellista tietä kaavan I mukaisen amiinin enantiomeerisesti puhtaan S-muodon ja kaavan I mukaisen amiinin enantiomeerisesti puhtaan R-muodon saamiseksi, se on kaavan I mukaisen raseemisen amiinin resoluutiota ja kaavan I mukaisen optisesti aktiivisen amiinin ·_ stereokontrolloitua synteesiä kiraalisesta lähtöaineesta. Resoluutiomenetelmiä kuvataan patenteissa GB-1 207 752 ja AU-526 077, mutta niihin sisältyy huomattavaa materiaalin hukkaa ja niihin liittyy usein kalliita, eritteleviä aineita. Kaikkein kiinnostavimmat menetelmät perustuvat sopivan kiraalisen yhdisteen konversioon, joka on kontrol-loitu stereomuotojen suhteen.

Stereomuotojen suhteen kontrolloituja synteesejä Synthela-bo on julkaissut patentissa GB-1 555 890 ja Ravizza on julkaissut patentissa GB-2 014 990.

m Ψ % 2 95028

Synthelabon julkaisemat menetelmät aloitetaan proliinin S-muodolla tai R-muodolla (kaavio 1), glutamiinihapon S-muo-dolla tai R-muodolla tai prolinolin S-muodolla tai R-muodolla. Menetelmät kattavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on erilaisia R*-ryhmiä, kuten esimerkiksi alkyyli, sykloalkyyli tai subsituoitu fenyyli. Edullinen menetelmä, jossa käytetään proliinin S-muotoa tai R-muotoa lähtöaineena, on nelivaiheinen synteesi, joka käsittää esteröin-nin, aminolyysin, asyloinnin sekä pelkistyksen kaaviossa 1 esitetyllä tavalla. Mitään saantoja tai optista puhtautta, optisia rotaatioita lukuunottamatta, ei ole julkaistu.

Kaavio 1 C00H -> C02Alk —-> (~>-C0NH2 -> H H l (>con^O^ co-r3 CH7Ra

Menetelmä, joka aloitetaan glutamiinihapon S-muodosta tai R-muodosta, on kuusivaiheinen synteesi, johon sisältyy kondensaatio, hydrogenaatio, syklisointi, esteröinti, ami-nolyysi ja pelkistys. Saantoja ei ole ilmoitettu.

•

Ravizzan patentti kuvaa (S)-2-aminometyyli-l-etyylipyrro-lidiinin (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 = CH3) valmistusmenetelmää, joka on nelivaiheinen ja johon kuuluu asetylointi, pelkistys, klooraus ja aminointi kaaviossa 2 esitetyllä tavalla. Raaka amiini saatiin noin 35 %:n saan-• · Λ

It 95028 3 tona proliinista, eikä sitä ole karakterisoitu, vaan se on muutettu sulpiridiksi ja puhdistettu sellaisenaan.

Kaavio 2 asL-* ς>c°-—* ch?oh_» H C0CH3 CH2CH3 0 ___ __v H^NSOg Ö H /-v CH2CHj CH2CH3 CH2CH3 sulpiridi L-proliinin N-alkylointia, joka suoritetaan säilyttäen yhdisteen stereokemia, Beilstein kuvaa julkaisussa E III/IV 22, järjestysnumero 3244, s. 23-24.

Reaktiokaavioissa mainittuja yhdisteitä kuvataan edellä mainituissa, tekniikan tasoa kuvaavissa julkaisuissa.

1- metyyli-2-pyrrolidiinikarboksamidia, joka on valmistettu L-proliinista kuvataan eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0121244. Julkaisussa, Arch.Pharm. 309 (5), s. 380-85 (1976), kuvataan metyyli-(-)-l-metyyli-2-pyrrolidiinikar-boksylaatin valmistusta (-)-proliinista N-alkyloinnin avulla, jota seurasi O-alkylointi. Julkaisussa, Arch.

Pharm 316 (9) s. 771-81 (1983), esitetään 1-substituoidun fenyylimetyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaatin valmistus metyyli -L-proliinin N-alkyloinnin avulla.

Julkaisussa FR-A-2 452 482 kuvataan l-substituoitujen 2-aminometyylipyrrolidiinien, nimittäin 1-trifluorimetyyli- 2- aminometyylipyrrolidiinin stereospesifinen synteesi, 95028 4 jossa lähtöaineena käytetään L-proliinia (S). Tämä menetelmä käsittää esteröinnin, N-alkyloinnin, aminolyysin sekä pelkistyksen. Tämän menetelmän epäkohtana on, että reaktio-olosuhteista johtuen N-alkylointivaiheen kemiallinen saanto on huono ja myöskin optinen puhtaus on huono.

Julkaisusta Arch Pharm, 316 (9), s. 773-781 (1983) tunnetaan yhdiste N-(3,4-dimetoksibentsyyli)-2-pyrrolidiinikar-boksyylihapon bentsyyliesteri (14b).

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 1-substituoitujen 2-aminometyylipyrrolidiinien (R)- tai (S)- isomeerien, joilla on seuraava kaava, valmistusmenetelmää (I)

N

I ,

CH2R

Esillä olevan keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyy lyhyt ja tehokas synteesi, joka aloitetaan proliinin jom-mastakummasta enantiomeeristä. Synteesi, joka alkaa (S)-proliinista, tuottaa 1-substituoitujen 2-aminometyylipyrrolidiinien (S)- isomeerin, jolla on seuraava kaava

/ J^gCH2NH2 (S)-I

ch2r' ja (R)-proliini tuottaa 1-substituoitujen 2-aminometyyli- • t pyrrolidiinien (R)- isomeerin, jolla on seuraava kaava / ^μ«ΟΗ2ΝΗ2 (R) -1 CH2R1 • * 5 - 95028

Uusi menetelmä on yleisesti käyttökelpoinen 2-aminometyy-lipyrrolidiineille, jotka sisältävät erilaisia substituent te ja l-asemassa.

R‘:llä on edellä olevissa kaavoissa I, (S)-I ja (R)-I seu-raavat merkitykset: R1 on vetyatomi, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alempi al-kyyliryhmä, 3-6 hiiliatomia sisältävä substituoimaton syk-loalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluo-rimetyylillä, alemmalla alkyylillä, hydroksilla, metoksil-la tai etoksilla tai joka mahdollisesti on substituoitu metyleenidioksilla.

Tyydyttyneet alemmat alkyyliryhmät kaavoissa ovat suora-tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli ja 1- butyyli.

Tyydyttymättömät alemmat alkyyliryhmät kaavoissa ovat alempia alkenyyliryhmiä, joilla on suorat tai haaroittuneet hiilivetyketjut, joissa on 2-3 hiiliatomia sekä kak-soissidos, esimerkiksi vinyyli, allyyli tai isopropenyyli, tai alempia alkynyyliryhmiä, joiden hiilivetyketjuissa on 2- 3 hiiliatomia ja kolmoissidos, eli -C=CH, -CH2-CssCH ja - C=CCH3.

Kaavoissa esiintyvät sykloalkyyliryhmät ovat substituoi-mattomia, 3-6-jäsenisiä syklometyleeniryhmiä -CH (CH2)n, joissa n on 2-5.

Kaavoissa esiintyvä substituoitu fenyyli on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryh-mällä, kuten esimerkiksi fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä, kuten esimerkiksi metyylillä, etyylillä, hydroksilla, nietoksilla tai 6 - 95028 etoksilla orto-, meta- tai para-asemissa, tai joka on substituoitu metyleenidioksilla.

Keksinnön mukaisen menetelmän, jolla proliinista lähtien valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, tunnusomaiset piirteet ilmenevät patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosas-ta.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistus tapahtuu kolmessa vaiheessa, joihin kuuluvat 0,N-dialky-lointi, aminolyysi sekä pelkistys, kuten on osoitettu reaktiokaavioissa 3 ja 4. Reaktiot suoritetaan kontrolloiden ja säilyttäen yhdisteiden stereokemia, se on stereo-konservatiivisesti. Kokonaissaanto proliinista on korkea, ja kaavojen (S)-I ja (R)-I mukaiset amiinit saadaan erittäin puhtaina. Nimityksellä "optisesti puhdas yhdiste" esillä olevassa keksinnössä tarkoitetaan materiaalia, joka sisältää ainakin 95 % (S)- isomeeriä tai (R)-isomeeriä. L-proliini on sama kuin (S)-proliini, D-proliini on sama kuin (R)-proliini.

Keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi lähtien kaavan II mukaisesta 0,N-di-alkyloidusta proliinista ja tämän menetelmän tunnusomaiset piirteet ilmenevät patenttivaatimuksen 2 tunnusmerkkiosas-ta.

« 7 - 95028

Reaktiokaavio 3 / \—COOH (S) - tai (R) -proliini \ [jl '

H

Θ aC00CH2R1 (II) I 1 CH2R 1 Θ Ψ / \_C0NH2 (III) ^ N ' I i CH2R 1 I© ^ — ch2nh2 I 1 CH2R 1 1 R on identtinen yllä määritellyn R :n kanssa.

8 - 95028

Reaktiokaavio 4 ^ y— COOH (S)- tai (R)-proliini \ N / H GB 1 555 890 3 4->

-P

0) c c 3 4-1 ν' COOCH2R2 (V)

H

© Ψ / C00CH2R2 (ii) \ N · I i ch2r‘ @ / \-C0NH2 (III) \ N ' I ] CH2r‘ i® / y— CH2nh2 \ N /

I 1 CH2R

2 112 R määritellään kuten R yllä, ja R ja R voivat olla samanlaisia tai erilaisia ryhmiä.

Il 95028 9

Reaktiovaiheet kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

Vaihe 1. O.N-dialkvlointi

Vaiheeseen 1 sisältyy (S)- ja (R)-proliinin 0,N-dialky-lointi, joka antaa kaavan II mukaisen kiraaliesterin puhtaassa optisessa muodossa. Tämä reaktio voidaan suorittaa suoraan eristämättä mitään monoalkylointivälituotettä, ja reaktio antaa kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R1 = R2. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa vaiheittaisena monoalkylointina, johon liittyy seuraavan kaavan mukaisen O-alkyloidun välituotteen eristäminen ^^^-C00CH2R2 (V)

H

joka välituote tämän jälkeen muutetaan kaavan II mukaiseksi, kiraaliseksi esteriksi, jossa R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ryhmiä.

/ V-COOCH2R2 (II) CHjR1

Kaavan V mukaisen yhdisteen synteesi on tunnettu. Kuitenkin (S)- tai (R)-proliinin stereorakenteen säilyttävä ko-konaiskonversio kaavan II mukaiseksi kiraaliseksi esteriksi edustaa uutta tehokasta menetelmää. Tässä reaktiovai-heessa pyrrolidiinin typpi muutetaan suoraan N-alkyloiduk-si välituotteeksi. Täten vältetään asteittainen asylointi-pelkistyssekvenssi, jota kuvataan Sythelabon ja Ravizzan menetelmissä, vastaavasti reaktiokaavioissa 1 ja 2.

Vaihe la. Suora O.N-dialkylointi

Suora O,N-dialkylointi R'CH2X:llä, jossa X on poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeniryhmä, kuten esimerkiksi kloori 95028 10 (-Cl), bromi (-Br) tai sulfonihappotähde, kuten esimerkiksi tolueenisulfonyyli (-OTs) tai metaanisulfonyyli (-OMs).

Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), heksametyylifosfori(5)-triamidissa (HMPT), dikloo-rimetaanissa, trikloorimetaanissa, etanolissa tai asetonissa, sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi C032':n, OH':n, F':n, tetrametyylipiperidiinin, trialkyyliamiinin, 1,5-diatsabisyklo-/4,3,0/-non-5-eenin (DBN) tai 1,8-diatsabisyklo-/4,3,0/-undek-7-eenin (DBU) läsnäollessa ilman katalysaattoria tai katalysaattorin, kuten esimerkiksi jodin (Γ) , tai faasin siirtokatalysaat-torin, kuten esimerkiksi kvaternaaristen ammoniumsuolojen (esim. Bu4N+HS04:n) ja kruunueetterien (esim. 18-kruunu-6:n), läsnäollessa, ilman kantaja-ainetta tai kantaja-aineen kanssa.

Asteittainen alkylointi

Vaihe Ib. O-alkylointi tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi (R)- tai (S)-proliinin esteröinti R2CH2OH:n ja happa-men katalysaattorin, kuten esimerkiksi kloorivedyn tai tionyylikloridin kanssa, tai reaktiokykyisen proliinijohdannaisen, kuten esimerkiksi prolyylikloridin hydroklori-din reaktion avulla R2CH2OH:n kanssa, tai alkyloimalla R2CH2X:n kanssa, jotta saadaan kaavan V mukainen tunnettu välituote, mitä seuraa N-alkylointi tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi pelkistävän alkyloinnin avulla vastaavan aldehydin R^HOin kanssa sekä pelkistävän aineen, kuten esimerkiksi NaBH3CN:n, HCOOH:n tai H2Pd/C:n kanssa tavanomaisissa liuottimissa, tai alkylointi R'CH2X:lla, kuten kuvataan vaiheessa la, jotta saadaan kaavan II mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)- isomeeri. R1 ja R2 sekä X ovat edellä määritellyt ryhmät.

Reaktiolämpötila suorassa O,N-dialkyloinnissa sekä asteittaisissa monoalkylointivaiheissa on käytetyn liuottimen ,, - 95028 kiehumispisteen alapuolella, mieluummin 50°C:n alapuolella.

Vaihe 2a. Aminolyysi

Vaiheeseen 2a liittyy kaavan II mukaisen esterin (R)- tai (S)- isomeerin aminolyysi, joka tuottaa kaavan III mukaisen amidin, tavanomaisiin menetelmin, kuten esimerkiksi reaktion avulla ammoniakin kanssa hydroksyyliliuottimessa, tai reaktion avulla Me2AlNH2:n kanssa. Reaktion voi mieluummin antaa tapahtua alkoholia sisältävässä ammoniakkiliuoksessa, kohotetussa lämpötilassa, painepullossa, tai alennetussa lämpötilassa, ilmakehän paineessa. Reaktio voidaan suorittaa ilman sopivaa katalysaattoria tai sopivan katalysaattorin, kuten esimerkiksi epäorgaanisen suolan kanssa, ja erityisesti edullisia anioneja ovat jodidi ja syanidi. Syanidi on kaikkein edullisin. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat 100°C:n alapuolella.

Rasemointi vähenee lämpötilan laskiessa ja käytännöllisesti katsoen se häviää noin 50°C:ssa, joka on edullinen lämpötila optimi olosuhteille.

Vaihe 3. Pelkistäminen

Amidin III (R)- ja (S)-isomeerin pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä hydridireagenssia, kuten esimerkiksi LiAlH4:a, NaBH4:a, ilman katalysaattoria tai lisäämällä sitä, kuten esimerkiksi AlCl3:a, BF3:a, TiCl4:a, COCl2:a, CH3C00H:a ja CF3COOH:a, tai metallihydridikomplekseja, kuten esimerkiksi NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2: a, NaBH2S3: a, tai boraa-nia ja boraanikomplekseja, kuten esimerkiksi B2H6:a ja BH3S (CH3) 2: a.

Näiden pelkistymisten annetaan tapahtua 0°C:ssa palautus-jäähdytyslämpötilassa, inerteissä liuottimissa, kuten esimerkiksi hiilivedyissä, esim. bentseenissä, tolueenissa, eettereissä tai syklisissä eettereissä, kuten esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa (THF), dioksaa-nissa ja glykolialkyylieettereissä. Amidit voidaan pelkis- 12 95028 tää myös katalyyttisen hydrauksen avulla, kohotetuissa lämpötiloissa ja paineissa, käyttämällä katalysaattoreita, kuten esimerkiksi kuparikromiittia liuottimissa, kuten dioksaanissa.

Pelkistys voidaan suorittaa muuttamalla amidit reaktioky-kyisiksi välivaiheiksi, kuten esimerkiksi iminoeettereik-si, iminoklorideiksi, nitriileiksi, käyttämällä esimerkiksi (C2H5)3OBF4:a, PCl5:a, POCl3:a, tai käyttämällä veden-poistoaineita inerteissä liuottimissa, esimerkiksi CH2Cl2:a. Näitä välituotteita ei mielellään eristetä, vaan ne pelkistetään suoraan hydridireagensseilla tai metallien avulla, käyttämällä esimerkiksi Z:n alkoholiliuottimissa.

Välituotteet

Jotkin yllä mainituista välituotteista tai lähtöaineista sekä niiden valmistus on tunnettua. Kuitenkin tietyt välituotteet ovat uusia ja muodostavat esillä olevan keksinnön lisänäkökohdan. Täten eräs esillä olevan keksinnön mukainen lisänäkökohta koskee uusia (R)- tai (S)-yhdisteitä, joilla on seuraava kaava III ja joiden optinen puhtaus on vähintään 95 % (^CONH2 (III) I , ch2r' sekä mainittujen yhdisteiden suoloja, jossa R1 on edellä esitetyn määritelmän mukainen. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on kaava III, erityisen . edullisia (R)- ja (S)- isomeerejä ovat yhdisteet, joissa R1 « on metyyli, etyyli, vinyyli tai halogeenitenyyli, erityisesti 4-fluorifenyyli.

Myös seuraavan kaavan II mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)-isomeeri, jonka optinen puhtaus on vähitään 95 %

II

95028 13 / \_COOCH2R2 (II)

KT

ch2r‘ jossa kaavassa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ryhmiä ja ne merkitsevät vetyatomia, tyydyttynyttä tai tyy-dyttymätöntä alempaa aikyyliryhmää, 3-6 hiiliatomia sisältävää substituoimatonta sykioalkyyliryhmää tai fenyyliryh-mää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyy-lillä, hydroksilla, nietoksilla tai etoksilla tai joka mahdollisesti on substituoitu metyleenidioksilla, ja sen suolat, edellyttäen, että kun R2 on vety, silloin R1 ja R2 ovat erilaisia, ja edellyttäen edelleen, että kun R2 on vety tai substituoimaton fenyyliryhmä ja R1 merkitsee substituoimatonta fenyyliryhmää tai edellä määriteltyä substituoitua fenyyliryhmää, silloin R1 on substituoimaton fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylillä, hydroksilla, alemmalla alkyylillä tai etoksilla tai metyleenidioksilla, muodostavat esillä olevan keksinnön lisänäkökohdan. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R1 on metyyli, etyyli, syklopropyyli, vinyyli tai halogeenitenyyli, erityisesti 4 - fluorifenyyli.

•

Suolat

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden hyväksyttäviä suoloja valmistetaan alalla tunnetuin menetelmin. Suolat ovat uusia yhdisteitä ja ne muodostavat esillä olevan keksinnön lisänäkökohdan. Metallisuoloja voidaan valmistaa . antamalla metallihydroksidin reagoida esillä olevan kek- sinnön mukaisen happamen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä metallisuoloista, joita voidaan valmistaa tällä tavalla, ovat suolat, jotka sisältävät Li+:a, Na+:a, K+:a sekä Ca2+:a. Niukkaliukoisempi metallisuola voidaan saostaa liukoisemman suolan liuoksesta lisäämällä sopivaa metalli-yhdistettä. Voidaan valmistaa myös amiinisuoloja, esim.

14 95028 trialkyyliamiini- tai oniumsuoloja, kuten esimerkiksi Bu4N+:a, Ph3P+:a. Happamia suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä hapolla kuten esimerkiksi HCl:lla, HBrrllä, H2SC>4:llä tai jollain orgaanisella sulfonihapolla, karboksyylihapolla, fenoleilla, kuten esimerkiksi pikriinihapolla.

Esillä olevaa keksintöä valaistaan edelleen seuraavin lukuisin esimerkein, joiden tarkoituksena ei ole rajoittaa esillä olevaa keksintöä.

Esimerkki 1. Etyyli(-)-(S)-l-etwli-2-pyrrolidiinikarbok-sylaatti IA. Etyylijodidia (80,3 ml, 1 mooli) tiputettiin pisaroittaan L-proliinin (57,5 g, 0,5 moolia) sekä K2CC>3:n (138 g, 1 mooli) suspensioon, joka oli 500 ml:ssa kuivaa dimetyy-liformamidia (DMF), kolmen tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sekoitusta jatkettiin yli yön. Reaktioseos kaadettiin jään ja veden muodostaman seoksen päälle, ja sitä uutettiin eetterillä. Yhdistettyjä eetterikerroksia pestiin useita kertoja vedellä, ja niitä kuivattiin kyllästetyn suolaliuoksen ja MgSC^m kanssa. Liuotin haihdutettiin vähennetyssä paineessa, 50°C:ssa, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltainen öljy. Raa'an tuotteen tislaus antoi 60,6 g 25 (71 %) otsikon mukaista esteriä. Kp. 85-87°C/15 mm. [a]^ = -88° (c-0,6, CHCI3). Puhtaus tarkistettiin GLC-analyysin perusteella, ja sen havaittiin olevan 95 %.

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int) 171(M, 1,1 %), 98(100 %), 70(11 %) .

IB. L-proliinia (11,5 g, 0,10 moolia), K2C03:a (27,6 g 0,20 moolia) sekä Nai:a (4,5 g, 0,03 moolia) sekoitettiin 100 mlissa kuivaa DMF:a. Bromietaania (27,2 g, 0,25 moolia) lisättiin pisaroittain, 45 minuutin ajan, lietteeseen, jota sekoitettiin 30°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin 25 tunnin ajan 30°C:ssa. Reaktioseokset kaadettiin 300 ml:aan vettä, ja niitä uutettiin Et20:lla (3x100 ml). Yhdistetty- li is 95028 jä orgaanisia jakeita pestiin vedellä, ne kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jotta saatiin 12,3 g (66 %) raakaa, otsikon mukaista esteriä (92-%:inen puhtaus GLC:n perusteella) .

GC-MS (EI, 70 eV) -tutkimukset reaktion kuluessa paljastivat mono-etyloitujen välituotteiden läsnäolon, esimerkiksi etyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaatin, jonka MS: m/z (suht. int.) 143 (M, 1,3 %) , 70(M-CC>2Et, 100 %) ja l-etyyli-2-pyr-rolidiinikarboksyylihapon, jonka MS: m/z (suht.int.) 98(M-C02H, 100 %).

IC. Esimerkki IB toistettiin, ainoana poikkeuksena oli, että liuottimena käytettiin DMF:a, joka sisälsi 1 % vettä.

Sama menettely antoi 11,1 g (60 %) raakaa, otsikon mukaista esteriä, jonka puhtaus oli 92 %.

ID. Bromietaania (3,3 g, 31 mmoolia) lisättiin seokseen, jossa oli etyyli-(S)-2-pyrrolidiinikarboksylaatin hydro-kloridia (5,0 g, 28 mmoolia), K^CC^a (7,7 g, 56 mmoolia), trietyyliamiinia (0,14 g, 1,4 mmoolia) sekä 50 ml aseto-nitriiliä, huoneenlämpötilassa, 30 minuutin kuluessa. Sekoitusta jatkettiin yli yön. Lisättiin toinen erä bromietaania (0,3 g, 2,8 mmoolia) sekä trietyyliamiinia (10,07 g, 0,7 mmoolia), ja reaktiota jatkettiin 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä, ja pH säädettiin noin 13 ja seosta uutettiin kaksi kertaa CK2c^-2in kanssa. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^, ja se haihdutettiin, jotta saatiin 4,2 g (86 %) raakaa, otsikon mukaista esteriä (GLC:n perusteella puhtaus oli 97 %).

IE. Bromietaania (27,2 g, 0,25 moolia) lisättiin yhden tunnin kuluessa L-proliinin (11,5 g, 0,1 moolia), kalium-karbonaatin (27,6 g, 0,2 moolia) sekä tris-(3,6-dioksahep-tyyli)amiinin (TDA-1) (6,5 g, 0,02 moolia) suspensioon, joka oli dikloorimetaanissa (90 ml), 25°C:ssa. Reaktioseos-ta sekoitettiin vielä 43 tunnin ajan 26-27°C:ssa. Vettä (100 ml) lisättiin, ja sen jälkeen kun oli sekoitettu ly- i6 95028 hyen aikaa huoneenlämpötilassa, kaksi homogeenista jaetta erotettiin. Vesijae uutettiin vielä erällä dikloorimetaa-nia (150 ml). Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, mikä antoi 14,4 g keltaista nestettä.

Raa'an tuotteen tislaus vähennetyssä paineessa antoi 6,2 g (48 %:n saanto L-proliinista) väritöntä nestettä (kp.

26-27°C/0,6 mm Hg=5,886 Pa), puhtauden ollessa GLC:n perusteella 99,8 %).

Esimerkki 2. Allyyli-(S)-l-allyyli-2-pyrrolidiinikarboksv-laatti L-proliinia (21,3 g, 0,185 moolia) sekä K2C03:a (60,8 g, 0,44 moolia) lietettiin 150 ml:aan DMSO:a. Allyylibromidia (36 ml, 0,43 moolia), joka oli 50 ml:ssa DMSO:a, lisättiin pisaroittain 3 tunnin kuluessa, 0°C:ssa. Lämpötilan annettiin saavuttaa huoneenlämpötila, ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Seos kaadettiin 1200 ml:aan NaCl:n vesiliuosta, ja sitä uutettiin kaksi kertaa Et20:lla. Orgaanista kerrosta pestiin vedellä, se kuivattiin (Na2S04 ja haihdutettiin, jotta saatiin 25,9 g (72 %) raakaa, otsikon mukaista esteriä. Kromatografia, joka suoritettiin Si02:lla iPr20:n kanssa, joka oli eluenttina, antoi 17,7 g (49 %) otsikon mukaista yhdistettä, jonka puhtaus oli GLC:n perusteella 95 %.

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 195(M, 1,2 %), 110(100 %).

Esimerkki 3. 4-fluoribentsyyli-(R)-1-(4-fluoribentsvyli)- 2-pyrrolidiinikarboksylaatti D-proliinia (9,0 g, 0,078 moolia) sekä K2C03:a (23,5 g, 0,17 moolia) lietettiin 100 ml:aan DMS0:a, ja 4-fluoribentsyyli-bromidia (30,2 g, 0,16 moolia), joka oli 50 ml:ssa DMS0:a, lisättiin pisaroittain 3 tunnin kuluessa, huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin yön yli, ja se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä, ja sitä uutettiin kaksi kertaa Et20:lla. Et20-jakeet yhdistettiin, niitä pestiin vedellä, ne kuivattiin i7 95028 (Na2S04) ja ne haihdutettiin, jotta saatiin 22,6 g (87 %) raakaa, otsikon mukaista esteriä.

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 331 (M, 0,10 %), 178 (73 %) 109 (100 %) .

Esimerkki 4. Svklopropvylimetyyli-(-)-(S)-1-syklopropyyli-metyyli-2 -pyrrolidi ini-karboksylaatt i L-proliinia (12,5 g, 0,11 moolia), K2C03;a (33,2 g, 0,24 moolia) sekä KI:a (60 mg) lietettiin 150 ml:aan DMSOra. (Syklopropyylimetyyli)kloridia (20,7 g, 0,23 moolia), joka oli 50 ml:ssa DMS0:a, lisättiin pisaroittain yhden tunnin kuluessa, 0°C:ssa. Lämpötilan annettiin saavuttaa ympäristön lämpötila, ja seosta sekoitettiin 3 päivän ajan. Seos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä, ja sitä uutettiin kahdesti Et20:lla. Orgaaninen kerros uutettiin 0,5-molaarisella HCl:n vesiliuoksella. Hapanta jaetta pestiin Et20:lla, se tehtiin alkaliseksi ja sitä uutettiin Et20:lla. Kuivaus (Na2S04) ja haihduttaminen antoivat 6,45 g (27 %) oleellisesti puhdasta, otsikon mukaista esteriä (>99,7 %, GLC:n mukaan), [αγβ · -61° (c=0,12, CHC13) .

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 223(M, 0,69 %), 124(100 %).

Esimerkki 5. Metyyli-(-)-(S)-l-propyvli-2-pvrrolidiini-karboksylaatti 5A. Tionyylikloridia (65 ml, 0,89 moolia) lisättiin pisaroittain, jäähdyttäen samalla jäiden avulla, 45 minuutin kuluessa, L-proliinin liuokseen (57,6 g, 0,50 moolia), joka oli 500 ml:ssa MeOH:a. Lämpötila nostettiin palautus-jäähdytyslämpötilaan, ja 4 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin MeOH:a, ja sitten se haihdutettiin nopeasti, jotta saatiin 86 g raakaa metyyli- (S)-2-pyrrolidiinikarboksylaatin hydrokloridia (99,6 %:n puhtaus GLC:n perusteella) paksuna siirappina. Esteri (16,5 g, 0,10 moolia) siirrettiin pulloon, joka sisälsi propionialdehydiä (36 ml, 0,50 moolia), 10 % Pd/C:a (1,5 g) sekä 100 ml MeOH:a. Seosta sekoitettiin Parrin laitteessa yli yön 379 Pa:n paineessa, huoneenlämpötilassa.

is 95028

Suodatus ja tyhjössä suoritettu haihduttaminen antoivat 22,0 g otsikon mukaista, raakaa esteriä (94 %:n puhtaus GLC:n perusteella) hydrokloridisuolana, jota käytettiin esimerkin HB mukaisessa aminolyysissä.

5B. Metyyli-(S)-2-pyrrolidiinikarboksylaatin hydrokloridia (1,65 g, 0,01 moolia) lisättiin hydrauspulloon, joka sisälsi seoksen, jossa oli propionialdehydiä (2,4 g, 0,04 moolia), 5 % Pd/C:a (0,3 g) sekä 30 ml MeOH:a. Seosta sekoitettiin Parrin laitteessa, 276 Pa:n suuruisessa vedyn paineessa, kahden tunnin ajan, huoneenlämpötilassa. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös sekoitettiin 10 ml:n kanssa 2-molaarista HCl:a ja 40 ml:n kanssa jää-vettä, ja sitten seosta sekoitettiin kaksi kertaa Et20:n kanssa. Kiinteää NaCl:a lisättiin vesijakeeseen, joka tehtiin alkaliseksi 20 ml :11a 2-molaarista NH3:a jäiden lisäyksen aikana. Et20:lla kaksi kertaa suoritettu uuttaminen, kuivaus (MgSC>4) sekä haihduttaminen antoivat 1,8 g otsikon mukaista yhdistettä, joka käytettiin suoraan esi-merkissä 11A. [a]/) = _85° (c=l,3, CHCI3) ; MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 171(M, 1,9 %), 112(100 %).

Esimerkki 6. Metyyli-(S)-l-etwli-2-pyrrolidiinikarboksy-laatti 6A. Tionyylikloridia (65 ml, 0,89 moolia) tiputettiin pi-saroittain, joiden avulla jäähdyttäen, 45 minuutin kuluessa, liuokseen, jossa oli L-proliinia (57,6 g, 0,50 moolia) 500 ml.-ssa MeOH:a. Lämpötila kohotettiin palautusjäähdy-tyslämpötilaan. Neljän tunnin mittaisen palautusjäähdytyksen jälkeen seos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. MeOH:a lisättiin jäännökseen, ja sitten se haihdutettiin toistetusti kolme kertaa, jotta saatiin 86 g raakaa metyyli-(S)-2-pyrrolidiinikarboksylaatin hydrokloridia (99,6-%:inen puhtaus GLC:llä) paksuna siirappina.

Esteri (1,65 g, 0,01 moolia) siirrettiin pulloon, joka sisälsi asetaldehydiä (2,21 g, 0,05 moolia), 10 % Pd/C:a (0,15 g) sekä 15 ml MeOH:a. Seosta ravisteltiin Parrin i9 95028 laitteessa, vedyn paineessa, joka oli 379 Pa:n suuruinen, 4 tunnin ajan, huoneenlämpötilassa, se suodatettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 2,1 g raakaa, otsikon mukaisen esterin hydrokloridia. (Puhtaus 91 % GLC:n perusteella.) Tälle materiaalille suoritettiin esimerkin 7D mukainen aminolyysi.

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 157(M, 2,4 %), 98(100 %).

6B. Bromietaania (6,0 g, 55 mmoolia) lisättiin lietteeseen, jossa oli metyyli-(S)-2-pyrrolidiinikarboksylaatin hydrokloridia (8,3 g, 50 mmoolia), K2CC>3:a (13,8 g, 100 mmoolia) sekä trietyyliamiinia (0,25 g, 2,5 mmoolia) 75 ml:ssa CH2Cl2:a, huoneenlämpötilassa, 20 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin yön ajan, ja lisää bromietaania (1,1 g, 10 mmoolia) sekä trietyyliamiinia (0,07 g, 0,7 mmoolia) lisättiin, ja lämpötila nostettiin 30° C:een. Yön ajan suoritetun sekoittamisen jälkeen lisättiin vielä 1,1 g bromietaania ja reaktion annettiin jatkua 4 tunnin ajan. Lisättiin vettä ja pH säädettiin noin 12:een. Erottamisen jälkeen vesikerros uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaanisten kerrosten kuivaus (MgSO^ ja haihduttaminen antoivat 6,6 g (80 %) raakaa, otsikon mukaista esteriä.

Esimerkki 7. (-)-(S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinikarboksiamidi 7A. Seosta, jossa oli etyyli-(S)-l-etyyli-2-pyrrolidiini-karboksylaattia (6,00 g, 35 mmoolia) sekä NaCN:a (70 mg, 3,5 mmoolia) 100 mlrssa 9-molaarista ammoniakkia metano-lissa, kuumennettiin 45°C:een, suljetussa lasipullossa, 40 tunnin ajan.

Seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin 250 ml:aan CH2Cl2:a/ ja sitä pestiin 100 ml:11a H20:a. Vesikerrosta uutettiin 200 ml:11a CH2Cl2:a. Orgaaniset jakeet yhdistettiin, niitä kuivattiin (MgS04), ja ne haihdutettiin, jotta saatiin 4,78 g (96 %) amidia, jonka puhtaus oli 98 %. Uudelleenkiteytys, joka suoritettiin seoksesta heksaani/-iPr20 (5:1), antoi 3,58 g (72 %) otsikon mukaista, puhdas- 20 9 5 0 2 8 9Π ta amidia, sp. 110-111 C. [afo = -123° (c=0,8, CHC13) .

Enantiomeerin puhtaus määritettiin kromatografisesti ki-raalisella GLC-pylväällä (Chiracil-Val, 25 m), ja S-iso-meeriä havaittiin olevan 99,4 %.

MS (EI, 70 eV) : m/z (suht.int.) 142 (M, 0,2 %) , 98(100 %), 70 (21 %) .

7B. Etyyli-(-)-(S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaattia (3,4 g, 0,02 moolia) lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli MeOH:a (10 ml) ja nestemäistä NH3:a (10 ml), re-aktiopullossa, joka oli valmistettu ruostumattomasta teräksestä ja sisälsi 3 g 3 Ä:n molekyylisiivilöitä. Pulloa kuumennettiin 50°C:ssa 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuottimen annettiin haihtua. Tuote liuotettiin kuivaan MeOH:iin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä, kvantitatiivisena saantona (2,8 g). Uudelleenkiteyttäminen n-heksaanista antoi 2,5 g (88 %) amidia, sp. 107-108°C [α}β = -119° (c=0,5 MeOH) .

Enantiomeerin puhtaudeksi saatiin määrityksen mukaan 99,7 % S-isomeeriä.

7C. Raakaa etyyli-(S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaat-tia (13,6 g, 0,07 moolia), NaCN:a (0,34 g, 7 mmoolia), 100 ml MeOH:a sekä 29 g NH3:a sekoitettiin autoklaavissa ja kuumennettiin 50°C:een, 64 tunnin ajan. Tavallinen menettelytapa antoi 9,7 g (96 %) otsikon mukaista amidia valkoisena tai kellanvalkoisena, kiinteänä aineena, jonka puhtaus enantiomeerin suhteen oli 99,3 %.

7D. Raakaa metyyli-(S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaa-tin hydrokloridia (2,1 g, 0,01 moolia; esimerkki 6A) sekä NaCN:a (50 mg, 0,001 moolia) 30 ml:ssa 9-molaarista NH3:a, joka oli MeOH:ssa, kuumennettiin 45° C:een, suljetussa pullossa, kahden päivän ajan. GLC:n perusteella konversio oli 95 %, ja tavanomainen menettelytapa antoi 0,9 g (63 %) otsikon mukaista yhdistettä.

Il 2i 95028

Esimerkki 8. (-)-(S)-allwli-2-pyrrolidiinikarboksamidi 8A. Allyyli-(S)-l-allyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaattia (17,6 g, 0,090 moolia; esimerkki 2) sekoitettiin 1500 ml:ssa 6-molaarista ammoniakkia, joka oli valmistettu metanoliin, huoneenlämpötilassa, 5 päivän ajan. Haihduttaminen antoi 14,5 g ainetta, joka uudelleenkiteytettiin 70 mlrsta iPr20:a, jotta saatiin 9,4 g (67 %) otsikon mukaista yhdis- 90 tettä; sp. 79-81 C; [a]^ = -107° C (c=0,9, CHC13).

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 154(M, 1,7 %), 110(100 %) .

8B. Allyyli-(S)-l-allyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaattia (2,5 g, 12,8 mmoolia) ja NaCN:a (64 mg, 1,3 mmoolia) 50 ml:ssa 9-molaarista ammoniakkia, joka oli valmistettu metanoliin, sekoitettiin 35°C:ssa 27 tunnin ajan. GLC ilmaisi täydellisen konversion. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin Et20:iin ja sitä pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaus (Na2SC>4) , haihduttaminen sekä uudel-leenkiteytys antoivat 1,6 g (81 %) otsikon mukaista amidia, joka oli identtinen esimerkissä 8A valmistetun amidin kanssa.

Esimerkki 9. ( + ) - (R)-1-(4-fluoribentswli)-2-pyrrolidiini- karboksamidi

Raakaa 4-fuoribentsyyli-(R)-1-(4-fluoribentsyyli)-2-pyrro-lidiinikarboksylaattia (2,10 g, 6,3 mmoolia; esimerkki 3) sekoitettiin 25 mlrssa 4-molaarista ammoniäkkiä, joka oli valmistettu metanoliin, huoneenlämpötilassa, 4 päivän ajan. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin Et20:een, ja sitä uutettiin 0,5-molaarisella HCl:lla. Vesijae tehtiin alkaliseksi ammoniakin avulla, ja sitä uutettiin Et20:lla kahdesti. Kuivaus (Na2SC>4) ja haihduttaminen antoivat 1,4 g kiteistä ainetta.

Uudelleenkiteytys, joka suoritettiin seoksesta Et20/hek- saani, 1:1, antoi 0,87 g (62 %) puhdasta, otsikon mukaista 90 amidia, sp. 79-82 C; [α]β = +73° (c=0,49, CHC13) ; 22 95028 MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 222 (M, 0,27 %) , 178 (46 %) , 109(100 %); Analyysi, laskettu Ci2Hl5N2OF:He» c» 64,85; H, 6,80; N, 12,60. Määritetty: C, 64,78; H, 6,74, N, 12,59.

Esimerkki 10. (-)-(S)-1-svklopropyylimetyyli-2-Pvrroli-diinikarboksamidi

Sykiopropyylimetyyli-(S)-1-sykiopropyylimetyyli-2-pyrroli-diinikarboksylaattia (6,30 g, 0,028 moolia; esimerkki 4) sekoitettiin 400 ml:ssa 4-molaarista ammoniakkia, joka oli valmistettu metanoliin, huoneenlämpötilassa, 21 päivän ajan. Esimerkin 9 mukainen haihduttaminen ja uuttaminen antoivat 4,0 g (84 %) amidia. Uudelleenkiteyttäminen, joka suoritettiin i-Pr20:sta, antoi puhtaan amidin, sp. 86-88°C.

[a]^ = -93° (c=0,7, CHC13).

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 124(100 %).

Analyysi laskettu CgH^^^O: C, 61,50; H, 10,23; N, 17,93. Määritetty: C, 61,61; H, 10,22; N, 17,93.

Esimerkki 11. (-)-(S)-l-propyyli-2-pyrrolidiinikarboksamidi IIA. Metyyli-(S)-l-propyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaatin (1,8 g, 0,01 moolia; esimerkki 5) sekä NaCN:n (49 mg, 0,001 moolia) seosta 30 ml:ssa 9-molaarista ammoniakkia, joka oli valmistettu metanoliin, kuumennettiin 45°C:ssa, 3 päivän ajan. Vesijaetta uutettiin CH2Cl2:lla, yhdistettyjä orgaanisia kerroksia pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Kuivaus (MgS04) ja haihduttaminen antoivat 1,55 g kiteistä ainetta, joka uudelleenkiteytettiin heksaanista, jotta saatiin 1,23 g (79 %) puhdasta, otsikon mukaista yhdistettä, sp. 110 -112°C. [α]ρ = -117° (C=1,2, CHCI3); MS(CI, NH3): m/z (suht.int.) 157/(M+l, 100 %), 112(32 %). Analyysi, laskettu CgHig^O: lie. C, 61,50; H, 10,32; N, 17,93. Määritetty: C, 61,61; H, 10,22; N, 17,93.

IIB. Metyyli-(S)-l-propyyli-2-pyrrolidiinikarboksylaatin hydrokloridia (22,0 g, 0,1 moolia) sekä NaCN:a (0,50 g, li 23 95028 0,01 moolia) 300 mlrssa 9-molaarista ammoniakkia, joka oli valmistettu metanoliin, kuumennettiin 50°C:ssa 5 päivän ajan autoklaavissa. Haihduttaminen ja tavallinen uuttome-nettely antoivat jäännöksen, joka uudelleenkiteytettiin heksaanista, jota saatiin 10 g (64 %) otsikon mukaista amidia, sp. 112-3°C.

Esimerkki 12. (-)-(S)-2-aminometyyli-l-etyylipyrrolidiini 12A. Seosta, jossa oli (S)-1-etyy1i-2-pyrrolidiinikarboks-amidia (0,50 g, 3,5 mmoolia) sekä LiAlH^a (145 mg, 3,9 mmoolia), palautusjäähdytettiin 25 ml:ssa kuivaa THF:a yön ajan. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä peräkkäin 0,15 ml H20:a, 0,15 ml 15-prosenttista NaOHrn vesiliuosta sekä 0,45 ml H2O:a. Seos suodatettiin, kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin. Pallojäähdyttäjän avulla suoritettu tislaus 22 antoi 0,31 g (69 %) otsikon mukaista amiinia, [a]^ * -92,4° (c-0,9, CHCI3), [afp = -91,4° (c=l,0, DMF) .

Näytteestä valmistettiin johdannainen O-metyylimanteliha-pon kloridin avulla, ja se analysoitiin kapillaari-GLC:n avulla ja havaittiin enantiomeerin suhteen puhtaaksi (se on, 98,7 % S-isomeeriä).

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 128 (M, 1,1 %), 98(100 %).

12B. (S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinikarboksamidia (0,28 g, 2 mmoolia) lisättiin annoksittain, 3 minuutin kuluessa, 14 ml:aan liuosta, jossa oli natrium-bis-(2-metoksietoksi)-alumiinidihydridiä (4,8 mmoolia) tolueenissa, ympäristön lämpötilassa, N2:n alla. Amidin kukin lisäys aiheutti vaahtoamista. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, N2-kehän alla. Lisättiin joitakin millilit-roja vettä, ja seos tehtiin happameksi 2-molaarisella HC1-liuoksella ja sitten alkaliseksi 50-prosenttisella NaOH-liuoksella. Vesijaetta uutettiin kahdesti eetterillä ja sitten kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin (MgSC^), ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, mikä tuotti 240 mg väritöntä öljyä. Otsikon mukaista raakaa amiinia puhdistettiin tislaamalla pallojäähdyt- 24 95028 täjän avulla, jolloin saatiin 150 mg (60 %) haluttua amiinia. Optinen puhtaus määritettiin GC:llä, sen jälkeen kun saadusta amiinista oli valmistettu derivaatteja Mosherin happokloridin avulla, ja (S)-(-)-2-metoksi-a-trifluorime-tyylifenyyliasetyylikloridin osuudeksi saatiin 99 %.

12C. Bis-(2-metoksietoksi)alumiinin dihydridiä (203,4 g, 0,70 moolia, noin 70-prosenttisena liuoksena tolueenissa) sekä tolueenia (80 ml, kuivattu molekyylisiivilöiden (Ä) päällä) pantiin kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon. Pullon sisälämpötilaa nostettiin 40°C:een, ja sitten lisättiin lusikoittain, 45 minuutin kuluessa, (S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinikarboksamidia (21,0 g, 0,147 moolia, puhtaus GC:n perusteella 95 %). Jotta lämpötila säilyisi noin 40°C:ssa, oli välttämätöntä lisätä jäähdytystä lisäyksen aikana. Lämpötila laski alle 10°C:n 55 minuutin kuluttua, sen jälkeen kun lisäys oli päättynyt. Vettä (500 ml) lisättiin 15 minuutin kuluessa, ja pH säädettiin l:ksi lisäämällä 115 ml väkevöityä HCl:a sekä 100 ml vettä. Uuttamisen jälkeen jakeet erotettiin ja vesijakeeseen lisättiin 200 ml CH2Cl2:a. pH säädettiin tämän jälkeen 13-14:ksi lisäämällä NaOH:a (40 %, 50 ml). Orgaaninen jae erotettiin, ja vesijaetta uutettiin lisäerillä CR2^2:3l (200+100 ml). Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin, ne suodatettiin ja niitä väkevöitiin tyhjössä, jotta saatiin 24,8 g raakaa, otsikon mukaista valmistetta (83 %), jonka optinen puhtaus oli > 99 %.

12D. Natriumboorihydridiä (5,0 g, 0,13 moolia) lietettiin 50 ml:aan kuivaa dioksaania. Etikkahappoa (7,4 g, 0,13 moolia) lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen. Seosta palautusjäähdytettiin yli yön (16 tuntia). Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoinen saostuma, joka lietettiin veteen. Liete tehtiin happameksi lisäämällä HCl:a pisaroittain. Sen jälkeen kun kaasun kehittyminen oli lakannut, liuos tehtiin alkalisek-si NaOH-liuoksella ja sitä uutettiin useita kertoja CH2CI2:11a. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSC>4) , ja ne 25 95028 haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin 2,0 g otsikon mukaista valmistetta. Raakaa materiaalia tislattiin, jotta saatiin 1,1 g (65 %) haluttua amiinia. Kp.

50-52°/10 mm Hg (98,1 Pa). Sen jälkeen kun oli muodostettu derivaatti trifluoriasetyyli-L-prolyylikloridin avulla, optinen puhtaus määritettiin käyttämällä GLC:tä puhtauden toteamiseen, ja S-enantiomeerin määräksi saatiin 99,5 %.

Esimerkki 13. (-)-(S)-l-allYYli-2-aminometyylipyrrolidiini Liuosta, jossa oli (S)-l-allyyli-2-pyrrolidiinikarboksami-dia (1,0 g, 6,5 mmoolia) 5 ml:ssa THF:a, lisättiin pisaroittaan liuokseen, jossa oli natrium-bis-(2-metoksietok-si)alumiinihydridiä (3,7 g, 70-prosenttinen liuos toluee-nissa, 13 millimoolia) sekä 50 millilitraa tolueenia, 70°C:ssa. Neljän tunnin mittaisen kuumennuksen jälkeen re-aktioseos tuhkahdutettiin 2-molaarisella HCl:n vesiliuoksella, ja sitä pestiin kaksi kertaa Et20:lla. Vesijae teh-tiinä alkaliseksi 45-%:isella NaOH:lla, ja sitä uutettiin kaksi kertaa EtOAcrllä. Pallojäähdyttäjän avulla suoritettu tislaus antoi 270 mg (30 %) enantiomeerin suhteen puhdasta (99 % S-isomeeriä) otsikon mukaista amiinia. Uudel-leenkiteytys oksalaattina suoritettiin vettä sisältävästä etanolista, sp. 133-135°C.

MS (EI, 70 eV) : m/z (suht.int.) 140 (M, 0,42 %) , 110(100 %) .

Esimerkki 14. (+)-(R)-2-aminoetwli-l-(4-fluoribentsyvli)- pvrrolidiini

Etikkahappoa (9,5 g, 0,16 moolia), joka oli 20 ml:ssa di-oksaania, lisättiin NaBH^ään (6,0 g, 0,16 moolia), joka oli 50 ml:ssa dioksaania. 0,5 tunnin mittaisen, huoneenlämpötilassa suoritetun sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin +5°C:een, ja sekoittamisen jälkeen lisättiin (R)-1-(4-fluoribentsyyli)-2-pyrrolidiinikarboksamidia (7,0 g, 0,03 moolia) 50 mlrssa dioksaania. Seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan +5°C:ssa, ja sitten sitä palautus jäähdytettiin yli yön. Liuottimen haihduttamisen jälkeen lisättiin 500 ml jäävettä, ja seosta uutettiin kahdesti CHCl3:lla.

Kuivaus (Na2S04) ja haihduttaminen antoivat 6,7 g enantio- 26 95028 meerin suhteen puhdasta (>99,5 %) otsikon mukaista amii-23 nia. [aj^ = +85° (c=0,8, CHCI3). L-tartraattisuola uudel- leenkiteytettiin etanolin vesiliuoksesta, jotta saatiin 8,8 g (55 %, sp. 171-173°C) .

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 208(M, 0,20 %), 178(48 %), 109(100 %).

Analyysi laskettu C20H29F2°12 °»5 H20:lle: C, 46,42; H, 5,84; N, 5,41. Määritetty: C, 46,36; H, 5,62; N, 5,34.

Esimerkki 15. (-)-(S)-2-aminometvyli-l-(svklopropyylme tyyli ) pyrrol idi ini

Seosta, jossa oli (S)-1-syklopropyy1imetyy1i-2-pyrrolidi i -nikarboksamidia (4,0 g, 24 mmoolia) sekä litiumalumiini-hydridiä (0,99 g, 26 mmoolia) 50 ml:ssa THF:a, palautus-jäähdytettiin yön ajan. Sen jälkeen kun oli lisätty peräkkäin 1 ml H20:a, 1 ml 15-prosenttista NaOH:n vesiliuosta sekä 3 ml H20:a, seos suodatettiin, pestiin Et20:lla ja haihdutettiin, jotta saatiin 3,7 g raakaa, otsikon mukaista tuotetta. Pallojäähdyttäjän avulla suoritettu tislaus antoi 2,4 g (65 %) amiinia, kp. 105-110°C/18 mm Hg (= 177 99

Pa) . [a]^ = -67° (c=0,8, CHC13) .

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 154(M, 0,17 %), 124(100 %).

Esimerkki 16. (-)-(S)- 2-aminometyyli-1-propyylipyrrolidiini 16A. (S)-1-propyyli-2-pyrrolidiinikarboksamidia (6,0 g, 0,038 moolia) 100 ml:ssa kuivaa THF:a lisättiin pisaroittaan N2:n alla, jäiden avulla jäähdyttäen, sekoitettuun liuokseen, jossa oli litiumalumiinihydridiä (1,7 g, 0,046 moolia) 150 ml:ssa kuivaa THF:a. Lisäyksen jälkeen lämpötila nostettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, jossa se pidettiin yön yli. Seos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin pisaroittain 11 ml kyllästettyä Na2SC>4:n vesiliuosta. Suodattaminen, suodatuskakun pesu THF:llä ja liuottimen haihduttaminen antoivat jäännöksen, joka tislattiin, jotta saatiin 4,2 g (78 %) puhdasta, otsikon mukaista amiinia,

It 27 95028 kp. 68°C/10 mm Hg (« 98,1 Pa) . [a]D = -93° (c=0,9, CHC13) .

Enantiomeerin puhtaus oli 97 % S-isomeeriä.

MS (EI, 70 eV): m/z (suht.int.) 142(M, 0,2 %), 112(100 %).

16B. (S)-1-propyyli-2-pyrrolidiinikarboksamidia (430 mg, 2,8 mmoolia) lisättiin annoksittain seokseen, jossa oli 2,1 ml bis-(2-metoksietoksi)alumiinidihydridiä (70-%:inen, tolueenissa, 8,1 mmoolia) sekä 10 ml tolueenia, N2:n alla, huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 20 ml 2-mo-laarista HCl:a. Seos tehtiin alkaliseksi 45-prosenttisella NaOH:lla ja kyllästettiin kiinteän NaClm avulla. Uuttaminen EtOAcrllä, kuivaus (MgSC>4) sekä haihduttaminen antoivat öljyn, joka tislattiin pallojäähdyttäjän avulla, jotta saatiin 250 mg (63 %) enantiomeerin suhteen puhdasta amiinia (>99,5 %) .

28 95028

Effektiv stereostruktur bevarande syntes av 1-substituerad (S)- och (R)-aminometylpyrrolidiner och deras mellanpro-dukter Föreliggande uppfinning hänför sig till en ny metod för framstäilning av (R)-isomeren eller (S)-isomeren av l-sub-stituerade 2-aminometylpyrrolidiner med formeln / \ * £ 3-CH2NH2 (I) ch2r1 som kan användas som intermediärer vid framstallning av läkemedel, särskilt antipsykotika och antiemetika av sub-stituerad bensamidtyp och till nya syntesintermediärer.

Tvä principiella metoder har använts för att erhälla den enantiomert rena S-formen av aminen med formeln I och R-formen av aminen med formeln I, dvs upplösning av racemisk amin med formeln I och stereokontrollerad syntes av den optiskt aktiva aminen med formeln I frän ett chiralt startmaterial. Förfaringssätten för upplösningen finns beskrivna i GB-1 207 752 och AU-526 077 men dessa medför betydande förlust av material och de erforderliga upplö-sande medlen är ofta dyrbara. De mest tilltalande till-vägagängssätten är beroende av en stereokontrollerad om-vandling av en lämplig chiral förening.

Stereokontrollerad syntes har beskrivits av Synthelabo i GB-1 555 890 och av Ravizza i GB-2 014 990.

11 29 95028

Synthelabos förfaranden börjar med S- eller R-formen av antingen prolin (Schema 1), glutaminsyra eller prolinol. Förfarandena tacker foreningar med formeln I med oiikä Ra-grupper, säsom alkyl, cykloalkyl och substituerad fenyl.

Den föredragna metoden som använder S- eller R-formen som startmaterial är en fyrstegssyntes som bestär av esteri -fiering, aminolys, acylering och reduktion säsom beskrivs i Schema 1. Inga utbyten eller optiska renheter förutom optisk rotation beskrives.

Schema 1 ^ COOH ► ^ ^—C02AIIc —► / \ CONH2 —» i i r

H h H

conh2 _► / \—CH2NH2 F ? CO-Rtt CHjjR® Förfarandet som startar frän S-formen eller R-formen av glutaminsyra är en sexstegssyntes som innefattar konden-sation, hydrogenering, cyklisering, esterifiering, aminolys och reduktion. Inga utbyten beskrives.

Ravizza-patentet beskriver en metod för framställning av (S)-2-aminomety1-1-etyl-pyrrolidin (föreningen med formeln I väri R1=CH3) i fyra steg som innefattar acetylering, reduktion, klorering och aminering sä som beskrives i Schema 2. Den obearbetade aminen, som erhälles med cirka 35 % utbyte frän prolin, karakteriseras inte men omvandlas till sulpirid som sedan upprenas.

Schema 2 30 95028 0- COOH —♦· / \-*cOOH —► / \-*CH2OH —►

N N N

I I I

H COCHg CHgCHg o CH2CI —► o- CH2NH2 —►

N N

I I

ch2ch2 ch2ch3 o OCH3 CH2CH3 su I pi rid N-alkylering av L-prolin med bibehällande av stereokemin finns beskriven i Beilstein, E III/IV 22, Syst. No. 3244, s. 23-24.

De i reaktionsschemana angivna föreningarna finns beskriv-na i den ovannämnda teknikens ständpunkt.

1- metyl-2-pyrrolidinkarboxamid framställd frdn L-prolin finns beskriven i den europeiska patentansökan 0121244.

Arch. Pharm. 309 (5), s. 380-85 (1976) beskriver fram-ställningen av metyl(-)-1-metyl-2-pyrrolidinkarboxylat frän (-)-prolin genom N-alkylering följd av O-alkylering.

Arch. Pharm. 316 (9), s. 771-81 (1983) beskriver ocksä framstäilningen av ett 1-substituerat fenylmetyl-2-pyrro-1idinkarboxylat frän metyl-L-prolin genom N-alkylering.

Publikationen FR-A-2 452 482 beskriver den stereospecifika syntesen av 1-substituerade 2-aminometylpyrrolidiner, näm-ligen 1-trifluormetyl-2-aminometylpyrrolidin, vari L-pro- it 3i 95028

Iin (S) används som startmaterial. Detta förfarande bestär av esterifiering, N-alkylering, aminolys och reduktion. Missförhällandet av detta förfarande är att härrörande av reaktionsbetingelser bäde det kemiska utbytet av N-alkyle-ringsteg och den optiska renheten är däliga.

Publikationen Arch. Pharm., 316 (9), s. 773-781 (1983) presenterar föreningen (14b), bensylester av N-(3,4-di-metoxibensyl)-2 -pyrrolidinkarboxylsyra.

Föreliggande uppfinning hänför sig tili en metod för fraxn-ställning av en (R)- eller (S)-isomer av en 2-aminometyl-pyrrodiner med formeln I

/ \ * V. 3-CH2NH2 (I) ch2r1 Förfarandet enligt föreliggande uppfinning innebär en kort och effektiv syntes som startar frän endera av prolinenan-tiomererna. Syntes frän (S)-prolin kommer att bilda (S)-iso-meren av 1-substituerad 2-aminometylpyrrolidin med formeln

/ \/H

v/^^^CH2NH2

| (S) - I

ch2r1 32 95028 och (R)-prolin kommer att bilda (R)-isomeren av 1-substi-tuerad 2-aminometylpyrrolidin med formeln ,/////ch2nh2 ΐΓ

(R) - I

ch2r1

Det nya förfarandet är allmänt tillämpligt för 2-aminome-tylpyrrolidiner som innehäller en mängfald av substituen-ter i 1-position.

R1 i formlerna I, (S)-I och (R)-I ovan, kan var för sig ha följande betydelse: R1 är en väteatom, en mättad eller omättad lägre alkyl-grupp, en osubstituerad cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer eller en fenylgrupp som möjligtvis är substituerad med en eller flera halogrupper, trifluormetyl, lägre alkyl, hydr-oxi, metoxi eller etoxi eller som möjligtvis är subsitue-rad med metylendioxi.

Mättade lägre alkylgrupper i formlerna är raka eller grenade alkylgrupper med 1-4 kolatomer t ex metyl, etyl, n-propyl, n-butyl och i-butyl.

Omättade lägre alkylgrupper i formlerna är lägre alkenyl-grupper som har en rak eller grenad kolvätekedja med 2-3 och en dubbelbindning, t ex vinyl, allyl eller isopro-penyl, eller lägre alkynylgrupper som har en kolvätekedja med 2-3 kolatomer med en trippelbindning, dvs. -C^CH, -CH2-C=CH och -OCCH3.

33 95028

Cykloalkylgrupper i formlerna är osubstituerade cyklomety-lengrupper -CH^JCH2)n, väri n är 2-5, med 3-6 medlemmar.

Substituerad fenyl i formlerna är en fenylgrupp substitue-rad med en eller flera halogrupper säsom fluor, klor, brom, trifluormetyi, lägre alkyl sä som metyl, etyl, hydr-oxi, metoxi eller etoxi i orto-, meta- eller parapositio-ner eller substituerad med metylendioxi.

De väsentliga kännetecknen av forfarandet enligt förelig-gande uppfinning, i vilket utgäende frän prolin framställs en förening med formeln I, anförs i kannetecknande del av patentkrav 1.

I forfarandet enligt föreliggande uppfinning fortgär fram-ställandet i tre steg som bestär av O,N-dialkylering, ami-nolys och reducering i enlighet med Reaktionsschema 3 och 4. Reaktionerna utförs med full kontroll och bibehällande av stereokemin, dvs. pä ett stereokonservativt sätt. Det tOtala utbytet frän prolin är högt och aminerna enligt formlerna (S)-I och (R)-I erhälles med mycket hög renhet. Uttrycket "en optiskt ren förening" betyder enligt föreliggande uppfinning material som innehäller ätminstone 95 % av antingen (S)- eller (R)-isomeren. L-prolin är . identisk med (S)-prolin och D-prolin med (R)-prolin.

Uppfinningen avser ocksä ett förfarande för framställning av en förening med formeln I utgäende frän 0,N-dialkylerad prolin och de väsentliga kännetecknen av detta förfarande anförs i den kännetecknande delen av patentkrav 2.

Reaktionaschema 3 34 95028 y— C00H (S)- eller (R)-prolin Ί

H

Θ Ψ / V- C00CH2R2 (II) ' N ' d^R1 Θ Ψ ( y— conh2 dii) i^R1 | Θ / Vch2nh2 ? 1 CH2r' R2 är identisk med R1 Sctsom definierats ovan.

Reaktionsschema 4 35 95028 \ C00H (s)- eller (R)-prolin

XN X I

H GB 1 555 890 e * o c

.X

/ COOCH2R2 (IV)

Nr

H

© / Vcooch/ (ii) \ N X I 1 ch2r' I© ^ ^)—C0NH2 (III) I 1 CH2R' 0Θ Ο “Λ (Sh^1 R2 definieras som R1 ovan och R1 och R2 kan vara lika efter olika.

36 9 5 0 2 8

Reaktionsstegen beskrivs mera i detalj i det följande.

Steg 1. O.N-dialkvlerina

Steg 1 inbegriper en O,N-dialkylering av (S)- och (R) -prolin som ger den chirala estern med formeln II i optiskt ren form. Denna reaktion kan utföras direkt, utan iso-lering av nägon intermediär monoalkyleringsprodukt, vilket ger föreningen med formeln II, vari Rl=R2. Alternativt kan reaktionen utföras som en stegvis monoalkylering med-förande isolering av en intermediär O-alkylerad produkt £ )-cooch2r2 X|\l

V

H

vilken sedan omvandlas till den chirala estern med formeln II, väri R1 och R2 kan vara identiska eller olika.

£ 3-C00CH2R2

II

ch2r1

Syntes av föreningen med formeln V är känd. Den totala stereokonservativa omvandlingen av (S)- eller (R)-prolin till den chirala estern med formeln II representerar dock en ny och effektiv process. I detta reaktionssteg omvandlas pyrrolidinkvävet direkt till en N-alkylerad intermediär. Sälunda undviks den stegvisa acylering-reduktion- 37 95028 sekvensen som beskrives i förfarandena enligt Synthelabo och Ravizza i Schema 1 resp. 2.

Steq la. Direkt O.N-dialkvlerina

Direkt Ο,Ν-dialkylering med R1CH2X, väri X är en lämnande grupp t ex en halogengrupp säsom klor (-C1), brom (-Br), eller en sulfonsyrarest säsom toluensulfonyl (-OTs) eller metansulfonyl (-OMs).

Reaktionen utförs i ett lampiigt lösningsmedel, säsom dime-tylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), hexametylfosfor- (5)-triamid (HMPT), diklormetan, triklormetan, etanol eller aceton, i närvaro av en lämplig organisk eller oorganisk bas, säsom CO32·, OH", F", tetrametylpiperidin, trialkyl-amin, 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]-non-5-en (DBN) eller 1,8-di-azabicyklo-[4,3,0]-undek-7-en (DBU), utan eller med en ka-talysator säsom jod (I") eller en fas-transfer katalysator säsom kvaternära ammoniumsalter (t ex Bu4N+HS04) och kron-etrar t ex (18-kron-6) med eller utan bärare.

Stecrvis alkvlering

Steg Ib. O-alkylering genom kända metoder säsom esterifie-ring av (R)- eller (S)-prolin med R2CH20H och syrakataly-sator säsom väteklorid eller tionylklorid eller genom reaktion med ett reaktivt prolinderivat sdsom prolylkloridhydro-klorid med R2CH20H eller genom alkylering med R2CH2X för att erhälla den kända intermediären med formeln V följt av N-alkylering genom kända metoder säsom reduktiv alkylering med den motsvarande aldehyden R1CHO och ett reduktionsmedel säsom NABH3CN, HCOOH eller H2Pd/C i konventionella lösningsmedel eller alkylering med R^-C^X säsom beskrivs i steg la : för att erhälla (R)- eller (S)-isomeren av föreningen med formeln II. R1, R2 och X är säsom definieras ovan.

Reaktionstemperaturen i det direkta Ο,Ν-dialkyleringsste-get säväl som i de stegvisa monoalkyleringsstegen är under kokpunkten av det använda lösningsmedlet, företrädesvis under 50°C.

3β 95028

Steq 2a. Aminolys

Steg 2a medför aminolys av (R)- eller (S)-isomeren av es-tern med formeln II vilket ger amiden med formeln III genom konventionella metoder säsom reaktion med ammoniak i hydroxi innehällande lösningsmedel eller genom reaktion med Me2ÄlNH2, Reaktionen kan företrädesvis göras i en alkoholisk ammoniaklösning vid förhöjd temperatur i en tryckflaska eller vid lägre temperatur vid atmosfärstryck. Reaktionen kan göras utan eller med en lampiig katalysator säsom oorganiskt salt och särskilt föredragna anjoner är jodid och cyanid. Cyanid är den mest föredragna. Reaktionen bör utföras vid temperaturer under 100°C.

Racemiseringen minskar vid sjunkande temperatur och är praktiskt taget borta vid omkring 50°C, vilken är den föredragna temperaturen för optimala förhällanden.

Steq 3. Reduktion

Reduktion av (R)- eller (S)-isomeren av amid III kan utföras med användande av en hydridreagent säsom L1AI4,

NaBH4 med eller utan tillsats av en katalysator t ex A1C13> BF3, TiCl4, C0C12, CH3COOH och CF3COOH eller me-tallhydridkomplex säsom NaAlH2 (OCH2CH2OCH21) 2, NaBH2S3 eller boran och borankomplex säsom B2H5 och BH3S(CH3)2·

Dessa reduktioner utföres vid frän 0°C till äterloppskok-ningstemperatur i inerta lösningsmedel säsom kolväten t ex bensen, toluen, etrar eller cykliska etrar säsom dietyl-eter, tetrahydrofuran (THF), dioxan, och glykolalkyletrar. Amiderna kan ocksä reduceras genom katalytisk hydrogene-ring vid förhöjd temperatur och förhöjt tryck med användande av katalysatorer säsom kopparkromit i lösningsmedel säsom dioxan.

Reduktionen kan utföras genom omvandling av amiderna till reaktiva intermediärer säsom iminoetrar, iminoklorider, nitriler med användande av t ex (C2H5)3OBF4, PCI5, P0C13, eller dehydrerande medel i inerta lösningsmedel t ex 39 9 5 0 2 8 CH2CI2. Dessa intermediärer isoleras företrädesvis inte utan reduceras direkt med hydridreagens eller metaller t ex Zn i alkoholiska lösningsmedel.

Intermediärer Nägra av de ovannämnda intermediärerna eller startmateria-len är kända liksom framstäilningen av dessa. Vissa typer av intermediärer är dock nya och utgör en ytterligare as-pekt av uppfinningen. I en aspekt hänför sig uppfinningen sälunda till nya (R)- eller (S)-föreningar med följande formeln III med ätminstone 95 % optisk renhet 4 3-CONH2 (III) ch2r1 säväl som tili salter av nämnda foreningar, väri R1 är säsom definierats ovan. Särskit föredragna (R)- eller (S)-isomerer av foreningar enligt uppfinningen med formel III är de väri R1 är metyl, etyl, vinyl eller halofenyl, särskilt 4-fluorofenyl.

Ocksä (R)- eller (S)-isomerer med formeln II med ätminstone 95 % optisk renhet Γ3 ch2r1 (II) 40 9 5 0 2 8 väri R1 och R2 är lika eller olika och representerar en väteatom, en mättad eller omättad lägre alkylgrupp, en osubstituerad cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer eller en fenylgrupp som raöjligtvis är substituerad med en eller flera halo, trifluormetyl, lägre alkyl, hydroxi, metoxi eller etoxi eller som möjligtvis är substituerad med me-tylenoxid, med det villkoret att, när R2 är väte sä är R1 och R2 olika och med det ytterligare villkoret att när R2 är väte eller en osubstituerad fenylgrupp eller en ovan definierad substituerad fenylgrupp, R1 är en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp som är substituerad med en eller flera halo, trifluormetyl, hydroxi, lägre alkyl eller etoxi eller metylendioxi, och salter därav utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Särskilt föredragna föreningar är de väri R1 är metyl, etyl, cyklopropyl, vinyl eller halofenyl, särskilt 4-fluorofenyl.

Salter

Godtagbara salter av föreningar enligt uppfinningen fram-ställs med kända metoder. Salterna är nya föreningar och utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Metallsalter kan framställas genom att man bringar en metallhydroxid att reagera med en sur förening enligt uppfinningen.

Exempel pä metallsalter som kan framställas pä detta sätt är salter som innehäller Li+, Na+, K+ och Ca2+. Ett mindre lösligt metallsalt kan fällas ut frän en lösning av ett mer lösligt sait genom tillsats av en lämplig metallföre-ning. Ocksä aminsalter t ex trialkylamin eller oniumsal-ter t ex Bu4N+, Ph3P+ kan framställas. Syrasalter kan framställas genom behandling av en förening enligt uppfin-ningen med en syra säsom HC1, HBr, H2SC>4, eller en orga-nisk sulfonsyra, karboxylsyra, fenoler säsom pikrinsyra.

Uppfinningen kommer i det följande att illustreras av ett antal utföringsexempel utan att vara begränsad tili dessa.

li 4i 95028

Exempel 1. Etvl(-) - (S) -1-etyl-2 -pyrrolidinkarboxvlat IA. Etyljodid (80,3 ml, 1 mol) sattes droppvis till en omrörd suspension av L-prolin (57,5 g, 0,5 mol) och K2CO3 (138 g, 1 mol) i 500 ml torr dimetylformaniid (DMF) under 3 h vid rumstemperatur. Omrörningen fick fortsätta over nat-ten. Reaktionsblandningen halides pä isvatten och extra-herades med eter. De kombinerade eterskikten tvättades flera gdnger med vatten och torkades med saltlosning och MgS04. Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck vid 50°C vilket gav en ljusgul olja. Destination av räprodukten gav 60,6 g (71 %) av den rubricerade estern. Kokpunkt 85-87°C/15 mm. [a]^ = -88° (c=0,6, CHC13) . Ren- heten kontrollerades med GLC-analys och fanns vara 95 %.

MS (El, 70 eV) : m/z (rel.int) 171 (M, 1,1 %), 98(100 %), 70(11 %).

IB. L-prolin (11,5 g, 0,10 mol), K2C03 (27,6 g, 0,20 mol) och Nai (4,5 g, 0,03 mol) blandades i 100 ml torr DMF.

Brometan (27,2 g, 0,25 mol) sattes droppvis under 45 min till den omrörda uppslamningen vid 30°C. Omrörningen fick fortsätta under 25 h vid 30°C. Reaktionsblandningen halides i 300 ml vatten och extraherades med Et20 (3x100 ml). De sammanslagna organiska faserna tvättades med vatten, torkades (MgSC^) och indunstades, vilket gav 12,3 g (66 %) av den obearbetade rubricerade estern (92 % renhet enligt GLC) .

GC-MS (El, 70 eV) studier under reaktionen visade närvaro av de tvä monoetylerade intermediärerna, dvs. etyl-2-pyr-rolidinkarboxylat som har MS: m/z (rel.int.) 143(M, 1,3 %) 70(M-CO2Et, 100 %) och 1-ety]-2-pyrrolidinkarboxylsyra som har MS: m/z (rel.int.) 98(M-C02H, 100 %).

IC. Exempel IB upprepades med det enda undantaget att DMF innehällande ca 1% vatten användes som losningsmedel. Sam- 42 95028 ma upparbetning gav 11,1 g (60 %) obearbetad rubricerad ester med 92 % renhet.

ID. Brometan (3,3 g, 31 mmol) sattes tili en blandning av etyl-(S)-2-pyrrolidinkarboxylat-hydroklorid (5,0 g, 28 mmol), K2CO3 (7,7 g, 56 mmol), trietylamin (0,14 g, 1,4 mmol) och 50 ml acetonitril vid rumstemperatur under 30 min. Omrörningen fick fortsätta över natten. Ytterligare en portion brometan (0,3 g, 2,8 mmol) och trietylamin (10,07 g, 0,7 mmol) tillsattes och reaktionen fortsatte under 3 h vid rumstemperatur. Vatten tillsattes och pH justerades tili omkring 13 och blandningen extraherades tvä gänger med CH2CI2· Det organiska skiktet torkades (MgSC>4) och indunstades, vilket gav 4,2 g (86 %) obearbetad rubricerad ester (97 % renhet enligt GLC).

IE. Brometan (27,2 g, 0,25 mol) sattes under 1 h tili en omrörd suspension av L-prolin (11,5 g, 0,1 mol), kalium-karbonat (27,6 g, 0,2 mol), och tris-(3,6-dioxaheptyl)amin (TDA-1) (6,5 g, 0,02 mol) i diklormetan (90 ml) vid 25°C.

Reaktionsblandningen omrördes under ytterligare 43 h vid 26-27°C. Vatten (100 ml) tillsattes och efter omrörning en kort stund vid rumstemperatur, separerades de tvä homogena fasema. Vattenfasen extraherades med ytterligare en portion diklormetan (150 ml). De sammanslagna organiska fa-serna torkades (MgSC>4) , filtrerades och indunstades, vilket gav 14,4 g av en gul vätska.

Destination av räprodukten under reducerat tryck gav 6,2 g (48 % utbyte frän L-prolin) av en färglös vätska (kokpunkt 26-27°C/0,6 mm Hg) , med 99,8 % renhet enligt GLC.

Exempel 2. Allyl (S)-1-allyl-2-pyrrolidinkarboxylat L-prolin (21,3 gr 0,185 mol) och K2CO3 (60,8 g, 0,44 mol) suspenderades i 150 ml DMSO. Allylbromid (36 ml, 0,43 mol) i 50 ml DMSO tillsattes droppvis under 3 h vid 0°C. Tempe-raturen fick stiga tili rumstemperatur och omrörningen fortsatte över natten. Blandningen hälldes i 1200 ml NaCl li 43 95028 i vattenlösning och extraherades tvä gänger med Et20. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades (Na2S04) och indunstades, vilket gav 25,9 g (72 %) av obearbetad rubricerad ester. Kromatografi pä S1O2 med iPr20 som elue-ringsmedel gav 17,7 g (49 %) av den rubricerade föreningen med en renhet av 95 % enligt GLC.

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int) 195(M, 1,2 %), 110(100 %).

Bxempel 3. 4-fluorobensvl-(R)-1-(4-fluorobensyl)-2-pyrro-1idinkarboxylat D-prolin (9,0 g, 0,078 mol) och K2CO3 (23,5 g, 0,17 mol) suspenderades i 100 ml DMSO och 4-fluorobensylbromid (30,2 g, 0,16 mol) i 50 ml DMSO tillsattes droppvis under 3 h vid rumstemperatur. Blandningen omrördes under natten och hälldes i 100 ml isvatten och extraherades tvä gänger med Et20. Et20-faserna slogs samman, tvättades med vatten, torkades (Na2S04) och indunstades, vilket gav 22,6 g (87 %) av obearbetad rubricerad ester.

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 331(M, 0,10 %), 178(73 %), 109 (100 %) .

Exempel 4, Cyklopropylmetvl- (-) -(S) -1-cyklopropvlmetyl-2 -pyrrolidinkarboxylat L-prolin (12,5 g, 0,11 mol), K2CO3 (33,2 g, 0,24 mol) och KI (60 mg) suspenderades i 150 ml DMSO. (Cyklopropylme-tyl)klorid (20,7 g, 0,23 mol) i 50 ml DMSO tillsattes droppvis under 1 h vid 0°C. Temperaturen fick stiga till omgivningens temperatur och blandningen omrördes under tre dagar. Blandningen hälldes i 500 ml isvatten och extraherades tvä gänger med Et20. Det organiska skiktet extraherades med 0,5 M vattenhaltig HC1. Den sura fasen tvättades med Et20, gjordes basisk och extraherades med Et20. Torkning (Na2S04) och indunstning gav 6,45 g (27 %) vä-sentligen ren rubricerad ester (>99,7 % enligt GLC). [a]j^ = -61° (c=0,12, CHCI3).

MS (El, 70 eV) : m/z (rel.int.) 223 (M, 0,69 %) , 124(100 %) .

44 95028

Exempel 5. Me tyl- (-) - (S) -1-propyl-2 -pyrrolidinkarboxvlat 5A. Tionylklorid (65 ml, 0,89 mol) sattes droppvis vid iskylning under 45 min till en loaning av L-prolin (57,6 g, 0,50 mol) i 500 ml MeOH. Temperaturen fick stiga till äter-loppskokning och efter 4 h avdunstades lösningsmedlet under vakuum. MeOH sattes till äterstoden och avdunstades sedan upprepade gänger, vilket gav 86 g obearbetad metyl-(S)-2-pyrrolidinkarboxylat hydroklorid (99,6 % renhet enligt GLC) som en tjock sirap. Estern (16,5 g, 0,10 mol) överfördes till en kolv som innehöll propionaldehyd (36 ml, 0,50 mol), 10 % Pd/C (1,5 g) och 100 ml MeOH. Blandningen skakades i en Parr-apparat over natten och vid ett vätgastryck pä 379 Pa vid rumstemperatur. Filtrering och indunstning under vakuum gav 22,0 g av den obearbetade rubricerade estern (94 % renhet enligt GLC) som ett hydrokloridsalt, vilket användes i aminolysen i exempel 11B.

5B. Metyl-(S)-2-pyrrolidinkarboxylat-hydroklorid (1,65 g, 0,01 mol) sattes till en hydrogeneringskolv, som innehöll en blandning av propionaldehyd (2,4 g, 0,04 mol), 5 % Pd/C (0,3 g) och 30 ml MeOH. Blandningen skakades i en Parr-apparat vid 276 Pa vätgastryck under 2 h vid rumstemperatur. Efter filtrering och indunstning blandades äterstoden med 10 ml 2M HC1 och 40 ml isvatten och extraherades sedan . tvä gänger med Et20. Fast NaCl sattes till vattenfasen som gjordes basisk med 20 ml 2M NH3 under tillsats av is. Extraktion med Et20 tvä gänger, torkning (MgSO^ och indunstning gav 1,8 g av den rubricerade föreningen, vilken 25 användes direkt i exempel 11A. [a]^ = -85° (c=l,3, CHCI3).

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 171(M, 1,9 %), 112(100 %).

Exempel 6. Metyl-(S)-l-etvl-2-pvrrolidinkarboxvlat 6A. Tionylklorid (65 ml, 0,89 mol) sattes droppvis under iskylning under 45 min till en lösning av L-prolin (57,6 g, 0,50 mol) i 500 ml MeOH. Temperaturen fick stiga till äterloppskokning. Efter 4 h äterloppskokning kyldes blandningen och lösningsmedlet avdunstades under vakuum.

li 45 95028

MeOH sattes till och avdunstades frdn dterstoden tre ganger, vilket gav 86 g obearbetad metyl-(S)-2-pyrrolidin-karboxylat-hydroklorid (99,6 % renhet enligt GLC) sorti en tjock sirap. Estern (1,65 g, 0,01 mol) överfördes till en kolv som innehöll acetaldehyd (2,21 g, 0,05 mol), 10 %

Pd/C (0,15 g) och 15 ml MeOH. Blandningen skakades i en Parr-apparat vid 379 Pa vätgastryck under 4 h vid rumstem-peratur, filtrerades och indunstades vilket gav 2,1 g obearbetad hydroklorid av den rubricerade estern. (91 % renhet enligt GLC). Detta material blev föremäl för aminolys i exempel 7D.

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 157(M, 2,4 %), 98(100 %).

6B. Brometan (6,0 g, 55 mmol) sattes till en suspension av metyl-(S)-2-pyrrolidinkarboxylat-hydroklorid (8,3 g, 50 mmol), K2CO3 (13,8 g, 100 mmol) och trietylamin (0,25 g, 2,5 mmol) i 75 ml CH2CI2 vid rumstemperatur under 20 min. Blandningen omrördes over natten och mera brometan (1,1 g, 10 mmol) och trietylamin (0,07 g, 0,7 mmol) tillsattes och temperaturen höjdes till 30°C. Efter omrörning över natten tillsattes ytterligare 1,1 g brometan och reaktionen fick fortsätta under 4 h. Vatten tillsattes och pH justerades till omkring 12. Efter separation extraherades vattenskik-tet med CH2CI2. Torkning (MgS04) och indunstning av de or-ganiska skikten gav 6,6 g (80 %) av obearbetad rubricerad ester.

Exempel 7. (-) - (S) -1-etyl-2-pyrrolidinkarboxamid 7A. En blandning av etyl-(S)-1-etyl-2-pyrrolidinkarboxylat (6,00 g, 35 mmol) och NaCN (70 mg, 3,5 mmol) i 100 ml 9M ammoniak i metanol värmdes upp till 45°C i en förseglad glaskolv under 40 h. Blandningen indunstades och dtersto-den lostes i 250 ml CH2CI2 och tvättades med 100 ml H2O. Vattenfasen extraherades med 200 ml CH2Cl2· De organiska faserna slogs samman, torkades (MgS04) och indunstades vilket gav 4,78 g (96 %) av amid med 98 % renhet. Omkris-tallisation frän hexan/iPr20 (5:1) gav 3,58 g (72%) av ren 46 9 5 0 2 8 25 rubricerad amid, smältpunkt 110-111°C. [α]^) = -123° (c=0,8, CHCI3). Den enantiomera renheten bestämdes genom kromato-grafi pä en chiral GLC-pelare (Chiracil-Val, 25 m) och fanns vara 99,4 % S-isomer.

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 142 (M, 0,2 %) , 98 (100 %) , 70 (21 %) .

7B. Etyl-(-) -(S)-l-etyl-2-pyrrolidinkarboxylat (3,4 g, 0,02 mol) sattes till en kyld loaning av MeOH (10 ml) och vätskeformig NH3 (10 ml) i en reaktionsflaska av rostfritt stäl som inneholl 3 g av 3 A molekylsikt. Flaskan upphet-tades till 50°C under 20 h. Efter kylning fick lösnings-medlet avdunsta. Produkten löstes i torr MeOH, filtrerades och filtratet indunstades under reducerat tryck, vilket gav den rubricerade föreningen som vita kristaller i ett kvantitativt utbyte (2,8 g). Omkristallisation frän n- hexan gav 2,5 g (88 %) av amiden, smältpunkt 107-108°C 25 \p-\Q = -119° (c=0,5 MeOH). Den enantiomera renheten bestamdes till 99,7 % S-isomer.

7C. Obearbetat etyl-(S)-l-etyl-2-pyrrolidinkarboxylat (13,6 g, 0,07 mol), NaCN (0,34 g, 7 mmol), 100 ml MeOH och 29 g NH3 blandades i en autoklav och upphettades till 50°C under 64 h. Vanlig upparbetning gav 9,7 g (96 %) av den rubricerade amiden säsom en vit till gulvit massa med en enantiomer renhet av 99,3 %.

7D. Obearbetad metyl-(S)-l-etyl-2-pyrrolidinkarboxylat hydroklorid (2,1 g, 0,01 mol; exempel 6A) och NaCN (50 mg, 0,001 mol) vid 30 ml 9M NH3 i MeOH upphettades till 45°C i en förseglad glaskolv under 2 dagar. GLC visade en omvand-ling av 95 % och vanlig upparbetning gav 0,9 g (63 %) av den rubricerade föreningen.

Exempel 8. (- ) -(S) -allyl-2-pyrrolidinkarboxamid 8A. Allyl-(S)-1-allyl-2-pyrrolidinkarboxylat (17,6 g, 0,090 mol; exempel 2) omrördes i 1500 ml 6 M ammoniak i

II

47 9 5 0 2 8 metanol vid rumstemperatur under 5 dagar. Avdunstning gav 14,5 g som omkristalliserades frän 70 ml i-P^O vilket gav 9,4 g (67 %) av den rubricerade föreningen; smältpunkt 79-81°C; [afp = -107°C (c=0,9, CHC13) .

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 154(M, 1,7 %), 110(100 %).

8B. Allyl-(S)-l-allyl-2-pyrrolidinkarboxylat (2,5 g, 12,8 mmol) och NaCN (64 mg, 1,3 mmol) i 50 ml 9 M ammoniak i metanol omrördes vid 35°C under 27 h. GLC visade en total omvandling. Efter avdunstning löstes äterstoden i Et20 och tvättades med salt. Torkning (Na2SC>4) , indunstning och om-kristallisering gav 1,6 g (81 %) av den rubricerade ami-den, identisk med den som gjordes i exempel 8A.

Exempel 9. ( + ) -(R)-1-(4-fluorbensyl)-2-pyrrolidinkarbox- amid

Obearbetat 4-fluorbensyl-(R)-l-(4-fluorbensyl)-2-pyrroli-dinkarboxylat (2,10 g, 6,3 mmol; exempel 3) omrördes i 25 ml 4 M ammoniak i metanol vid rumstemperatur under 4 dagar. Efter indunstning löstes äterstoden i Et20 och extraherades med 0,5 M HC1. Vattenfasen gjordes basisk med ammoniak och extraherades med Et20 tvä gänger. Torkning (Na2SC>4) och indunstning gav 1,4 g kristallint material.

Omkristallisation frän Et20/hexan 1:1 gav 0,87 g (62 %) av 20 den rena rubricerade amiden, smältpunkt 79-82°C. [a]^ = +73° (c-0,49, CHCI3).

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 222(M, 0,27 %), 178(46 %), 109(100 %).

Beräknad analys för Ci2Hi5N2OF: c» 64/85; H, 6,80; N, 12,60. Funnen: C, 64,78; H, 9,74; N, 12,59.

Exempel 10. (-) -(S)-l-cvklopropylmetyl-2-pyrrolidinkarbox-amid

Cyklopropylmetyl-(S)-l-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinkar-boxylat (6,30 g, 0,028 mol; exempel 4) omrördes i 400 ml 4 M ammoniak i metanol vid rumstemperatur under 21 dagar.

48 95028

Indunstning och extraktion enligt exempel 9 gav 4,0 g (84 %) amid. Omkristallisation frän i-P^O gav ren amid, smältpunkt 86-88°C. [a]p = -93° (c=0,7, CHC13).

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 124(100 %).

Beräknad analys för CgHig^O: C, 61,50; H, 10,23; N, 17.93. Funnen: C, 61,61; H, 10,22; N, 17,93.

Exempel 11. (- ) -(S)-l-propvl-2-pyrrolidinkarboxamid IIA. En blandning av metyl-(S)-1-propyl-2-pyrrolidinkarb-oxylat (1,8 g, 0,01 mol; exempel 5) och NaCN (49 mg, 0,001 mol) i 30 ml 9 M ammoniak i metanol upphettades till 45°C under 3 dagar. Efter indunstning löstes äterstoden i CH2CI2 och tvättades med saltlösning. Vattenskikten extra-herades med CH2CI2 och de sammanslagna organiska skikten tvättades med saltlösning. Torkning (MgS04) och indunstning gav 1,55 g kristallint material som omkristallisera-des frän hexan vilket gav 1,23 g (79 %), av den rena rub-ricerade föreningen, smaltpunkt 110-112°C. [a]^ = -117° (c=l,2, CHCI3).

MS(Cl, NH3): m/z (rel.int.) 157(M+1, 100 %) 112(32 %).

Beräknad analys för CgHig^O: C, 61,50; H, 10,32; N, 17.93. Funnen: C, 61,61; H, 10,22; N, 17,93.

IIB. En blandning av metyl-(S)-1-propyl-2-pyrrolidinkarb-oxylat-hydroklorid (22,0 g, 0,1 mol) och NaCN (0,50 g, 0,01 mol) i 300 ml 9 M ammoniak i metanol upphettades till 50°C under 5 dagar i en autoklav. Indunstning och vanlig extraktiv upparbetning gav en äterstod som omkristallise-rades frän hexan, vilket gav 10 g (64 %) av den rubricera-de amiden, smaltpunkt 112-3°C.

Exempel 12. (- ) -(S) -2-aminometyl-1-etvlpyrrolidin 12A. En blandning av (S)-1-etyl-2-pyrrolidinkarboxamid (0,50 g, 3,5 mmol) och LiAlH4 (145 mg, 3,9 mmol) dter-loppskokades i 25 ml torr THF över natten. Reaktionen av-

I

49 95028 bröts genom tillsats av i tur och ordning 0,15 ml H20, 0,15 ml 15 % NaOH-vattenlösning och 0,45 ml H2O.

Blandningen filtrerades, torkades (MgSC>4) och indunstades. Kugelrohr-destination gav 0,31 g (69 %) av den rubri- cerade aminen. [a]-— = -92,4° (c=0,9, CHCI3) . [a]^ = -91,4° (c=l,0, DMF). Ett prov derivatiserades med 0-metyl mandel-syraklorid och analyserades genom kapillär GLC och befanns vara enantiomert ren (dvs. 98,7 % S - isomer).

MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 128(M, 1,1 %), 98(100 %).

12B. (S)-1- etyl-2 -pyrrolidinkarboxamid (0,28 g, 2 mmol) sattes portionsvis under 3 min tili 14 ml av en lösning av natriumbis(2-metoxietoxi)aluminiumdihydrid (4,8 mmol) i toluen vid rumstemperatur under N2. Varje tillsats av amiden orsakade skumbildning. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur under ett hölje av N2. Nägra ml vatten tillsattes och blandningen surgjordes med 2 M HC1-lösning och gjordes sedan basisk med 50 % NaOH-lösning. Vat-tenfasen extraherades tvä gänger med eter och sedan tvä gänger med diklormetan. De sammanslagna organiska fasema torkades (MgS04) och lösningsmedlen avdunstades under vakuum, vilket gav 240 mg av en färglös olja. Den obearbe-tade rubricerade aminen renades genom Kugelrohr-destillation vilket gav 150 mg (60 %) av den önskade aminen. Den optiska renheten bestämdes med hjälp av GC efter derivatisering med Moshers syraklorid (S)-(-)-2-metoxi-a-trifluormetylfenyl-acetylklorid tili att vara >99 %.

12C. Bis-(2-metoxietoxi)aluminiumdihydrid (203,4 g 0,70 mol, ca 70 % lösning i toluen) och toluen (80 ml, torkad över molekylsikt Ä) sattes tili en trehalsad rundbottnad kolv. Temperaturen i koiven ökades tili 40°C och därefter tillsattes (S)-1-etyl-2-pyrrolidinkarboxamid (21,0 g, 0,147 mol, 95 % renhet pä GC) skedvis under 45 min. För att kunna bibehälla temperaturen vid ca 40°C var kylning nödvändig under tillsatsen. Temperaturen sanktes tili 5c 95028 under 10°C 55 min efter slutförd tillsats. Vatten (500 ml) tillsattes under 15 min och pH justerades till 1 genom tillsats av 115 ml koncentrerad HC1 och 100 ml H2O. Efter extraktion separerades faserna och 200 ml CH2CI2 tillsattes vattenfasen. pH justerades sedan till 13-14 genom tillsats av NaOH (40 %, 50 ml). Den organiska fasen separerades och vattenfasen extraherades med ytterligare por-tionen av CH2CI2 (200+100 ml). De sammanslagna organiska faserna torkades, filtrerades och koncentrerades under vakuum vilket gav 24,8 g av den obearbetade rubricerade produkten (83 %) med en optisk renhet > 99 %.

12D. Natriumborhydrid (5,0 g, 0,13 mol) suspenderades i 50 ml torr dioxan. Ättiksyra (7,4 g, 0,13 mol) tillsattes droppvis under omrörning. Blandningen iterloppskokades over natten (16 h). Efter nedkylning avdunstades lösnings-mediet under vakuum vilket gav en vit fallning som suspenderades i vatten. Suspensionen surgjordes genom tillsats av HC1 droppvis. Efter det att gasutvecklingen hade avta-git, gjordes lösningen basisk med NaOH-lösning och extraherades flera ganger med CH2CI2. De kombinerade extrakten torkades (MgSO^ och indunstades under reducerat tryck vilket gav 2,0 g av den rubricerade föreningen. Rimateria-let destillerades, vilket gav 1,1 g (65 %) av den önskade aminen. Kokpunkt 50-52°/10 mm Hg. Den optiska renheten bestämdes efter derivatisering med trifluoracetyl-L-pro-pylklorid med hjälp av kapillir GLC och befanns vara 99,5 % av S-enantiomeren.

Exempel 13. (-) -(S)-allvl-2-aminometvlpyrrolidin

En lösning av (S)-l-allyl-2-pyrrolidinkarboxamid (1,0 g, * ’ 6,5 mmol) i 5 ml THF sattes droppvis till en lösning av natrium-bis-(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid (3,7 g, 70 % lösning i toluen, 13 mmol) och 50 ml toluen vid 70°C.

Efter upphettning under 4 h avbröts reaktionen i blandningen med 2 M vattenhaltig HC1 och tvättades med Et2<0 tva ginger. Vattenfasen gjordes basisk med 45 % NaOH och extraherades tvi ginger med EtOAc. Kugelrohr-destination 11 5i 95028 gav 270 mg (30 %) enantiomert ren (>99 % S-isomer) av den rubricerade aminen. Den omkristalliserades som oxalat frdn vattenhaltig etanol, smältpunkt 133-135°C.

MS (El, 70 eV): m/z (rel.int.) 140(M, 0,42 %), 110(100 %).

Exempel 14. (+)-(R)-2-aminoetvl-l-(4-fluorbensvl)pyrrolidin Ättiksyra (9,5 g, 0,16 mol) i 20 ml dioxan tillsattes tili

NaBH4 (6,0 g, 0,16 mol) i 50 ml dioxan. Efter omrörning

under 0,5 h vid rumstemperatur kyldes blandningen tili 5°C

och (R)-1-(4-fluorbensyl)-2-pyrrolidinkarboxamid (7,0 g, 0,03 mol) i 50 ml dioxan tillsattes. Blandningen omrördes under 0,5 h vid +5°C och upphettades sedan till äterlopps- kokning over natten. Efter avdunstning av lösningsmedlet tillsattes 500 ml isvatten och blandningen extraherades 2 gdnger med CHCI3. Torkning (Na2SC>4) och indunstning gav 23 6,7 g enantiomert ren (>99,5 %) av rubricerad amin. [ot]^ = +85° (c=0,8, CHCI3). L-tartratsaltet omkristalliserades frdn vattenhaltig etanol, vilket gav 8,8 g (55 %, smalt-punkt 171-173°C) .

MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 208 (M, 2,20 %) , 178(48 %), 109(100 %).

Beräknad analys för C20H29FN2°12 °'5 H20: c» 46,42; H, 5,84; N, 5,41. Funnen: C, 46,36; H, 5,62; N, 5,34.

Exempel 15. (-)-(S)-2 -aminometvl-1-(cvklopropylmetvl)- pyrrolidin

En blandning av (S)-1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinkarboxamid (4,0 g, 24 mmol) och litiumaluminiumhydrid (0,99 g, 26 mmol) i 50 ml THF dterloppskokades över natten. Efter tillsats av i tur och ordning 1 ml H2O, 1 ml 15 % vattenhaltig NaOH och 3 ml H2O filtrerades blandningen, tvätta-des med Et20 och indunstades, vilket gav 3,7 g av den obe-arbetade rubricerade produkten. Kugelrohr-destillation gav 2,4 g (65 %) amin, kokpunkt 105-110°C/18 mm Hg (= 177 Pa).

[a]p = -67° (c=0,8, CHCI3).

MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 154(M, 0,17 %), 124(100 %).

52 95028

Exempel 16. (-) - (S) -2-aminometvl-1-propvlpvrroiidin 16A. (S)-1-propyl-2-pyrrolidinkarboxamid (6,0 g, 0,038 mol) i 100 ml torr THF tillsattes droppvis under kväve vid iskylning till en omrörd loaning av litiumaluminiumhydrid (1,7 g, 0,046 mol) i 150 ml torr THF. Efter tillsatsen höjdes temperaturen tili dterloppskokning, vilken bibe-hölls över natt. Blandningen kyldes och 11 ml av en mättad vattenlösning av Na2S04 tillsattes droppvis. Filtrering, tvätt av filterkakan med THF och avdunstning av lösnings-medlet gav en rest, vilken destillerades för att ge 4,2 g (78 %) av den rena rubricerade aminen, kokpunkt 68°C/10 mm Hg (= 98,1 Pa). [a]^ -93° (c=0,9, CHCI3). Den enantiomera renheten var 97 % av S-isomeren.

MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 142(M, 0,2 %) 112(100 %).

16B. (S)-1-propyl-2-pyrrolidinkarboxamid (430 mg, 2,8 mmol) sattes portionsvis tili 2,1 ml av bis-(2-metoxi-etoxi) aluminiumdihydrid (70 % i toluen, 8,1 mmol) och 10 ml toluen under N2 vid rumstemperatur. Blandningen omrör-des över natten vid rumstemperatur. Efter kylning tillsattes 20 ml 2 M HC1. Blandningen tvättades med Et20, gjordes basisk med 45 % NaOH och mättades med fast NaCI. Extrak-tion med EtOAc, torkning (MgS04) och indunstning gav en oija, vilken blev föremäl för Kugelrohr-destillation, vil-ket gav 250 mg (63 %) enantiomert ren rubricerad amin (>99,5 %).

11

Claims (14)

1. Stereorakenteen säilyttävä menetelmä seuraavan kaavan I mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)- isomeerin valmistamiseksi isomeerin optisen puhtauden ollessa vähintään 95 % / Vch2nh2 (I) ch2r‘ jossa kaavassa R1 on vetyatomi, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alempi aikyyliryhmä, 3-6 hiiliatomia sisältävä substituoima-ton sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, tri-fluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä, hydroksilla, nietoksilla tai etoksilla tai joka mahdollisesti on substituoitu metyleenidioksilla, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan mukaista (R)- tai (S)-proliinia ^ ^-COOH N / H tai sen suolaa käsitellään seuraavin tavoin säilyttäen yhdisteen stereokemia: A. (R)- tai (S)-proliini Ο,Ν-dialkyloidaan (la) suoraan R'C^X:llä, jossa X on poistuva ryhmä, kuten halogeeniryhmä tai sulfonihappotähde, ja R1 on edellä esitetyn määritelmän mukainen ryhmä, emäksen läsnäollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on liuottimen kiehumispisteen alapuolella, jotta muodostuu seuraavan kaavan II mukaisen esterin (R)- tai (S)-isomeeri *« 95028 / Vcooch2r2 (II) 'n ' ch2r* tai sen suola, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat sama ryhmä ja ne ovat määritellyt kuten R1 edellä, mitä seuraa kaavan II mukaisen esterin aminolyysi (2a) lämpötilassa, joka on 100°C:n alapuolella, alkoholia sisältävässä ammoniak-kiliuoksessa, anionikatalysaattorin läsnäollessa tai tavanomaisin menetelmin, jotta muodostuu seuraavan kaavan III mukaisen amidin (R)- tai (S)-isomeeri l \-CONH2 (III) N / CHjR1 • i • i jossa kaavassa R1 on edellä esitetyn määritelmän mukainen ryhmä, mitä seuraa täten muodostuneen kaavan III mukaisen amidin pelkistys (3) tavanomaisin menetelmin kaavan I mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)- isomeerin muodostamiseksi yhdisteenä, jonka optinen puhtaus on ainakin 95 %, tai B. (R)- tai (S)-proliini O-alkyloidaan tavanomaiseen tapaan kaavan V mukaisen esterin (R)- tai (S)- isomeerin <^COOCH2R2 (V) N H 11 ^ 95028 tai sen suolan muodostamiseksi, jota seuraa N-alkylointi (Ib) R'CH2X:llä, emäksen läsnäollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on liuottimen kiehumispisteen alapuolella, tai pelkistävä alkylointi, joka suoritetaan R^HOin ja pelkistimen kanssa, jolloin R1 ja R2 sekä X ovat edellä esitetyn määritelmän mukaisia ryhmiä, jota seuraa kaavan II mukaisen esterin aminolyysi (2a) lämpötilassa, joka on 100°C:n alapuolella, alkoholia sisältävässä ammoni-akkiliuoksessa, anionikatalysaattorin läsnäollessa, tai tavanomaisin menetelmin, jotta muodostuu kaavan III mukaisen amidin (R)- tai (S)-isomeeri / Vconh2 (III) CHjR1 jossa kaavassa R1 on edellä esitetyn määritelmän mukainen : : ryhmä, mitä seuraa » I täten muodostuneen kaavan III mukaisen amidin pelkistys (3) tavanomaisin menetelmin, jotta muodostuu kaavan I mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)-isomeeri yhdisteenä, jonka optinen puhtaus on vähintään 95 %.

2. Stereorakenteen säilyttävä menetelmä seuraavan kaavan I mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)- isomeerin valmistamiseksi isomeerin optisen puhtauden ollessa vähintään 95 % . ( \-CH2NH2 (I) I , ch2r' jossa kaavassa R1 on vetyatomi, tyydyttynyt tai tyydyttämätön alempi alkyyliryhmä, 3-6 hiiliatomia sisältävä substituoima- 56 95028 ton sykioalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, tri-fluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä, hydroksilla, metok-silla tai etoksilla tai joka mahdollisesti on substituoitu metyleenidioksilla, tunnettu siitä, että suoritetaan kaavan II mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)- isomeerin aminolyysi (2a) alle 100°C:n lämpötilassa / Vcooch2r2 (II) TT CHjR1 jossa kaavassa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ryhmiä ja ne ovat määritellyt kuten R1 edellä, alkoholia sisältävässä ammoniakkiliuoksessa, anionikatalysaattorin läsnäollessa, jotta muodostuu seuraavan kaavan III mukaisen amidin (R)-tai (S)-isomeeri • « ( VcONHj (III) Nisr ch2r' mitä seuraa täten muodostuneen amidin pelkistys (3) tavanomaisin menetelmin, jotta muodostuu kaavan I mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)-isomeeri yhdisteenä, jonka optinen puhtaus on ainakin 95 %.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aminolyysissä käytetty anioni on syanidi-ioni.

4. Kaavan III mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)-isomeeri, jonka optinen puhtaus on vähintään 95 % li ” 95028 / VcONH2 (III) 'ΚΓ CHjR1 jossa kaavassa R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymäton alempi alkyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä substituoimaton sykloal-kyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substitu-oitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylil-lä, alemmalla alkyylillä, hydroksilla, metoksilla tai etok-silla tai joka mahdollisesti on substituoitu metyleenidiok-silla, ja sen suolat.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on metyyli, etyyli, syklopropyyli, vinyyli tai halogeenit enyyli.

: : 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, • I • että se on (S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinin karboksamidi.

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on (S)-1-propyyli-2-pyrrolidiinin karboksamidi.

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on (R)-1-(4-fluoribentsyyli)-2-pyrrolidiinin karboksamidi .

9. Kaavan II mukaisen yhdisteen (R)- tai (S)- isomeeri, jonka optinen puhtaus on ainakin 95 % * · · / Vcooch2r2 (II) ''n I , ch2r se 95028 jossa kaavassa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ryhmiä ja ne merkitsevät vetyatomia, tyydyttynyttä tai tyydyttymä-töntä alempaa aikyyliryhmää, 3-6 hiiliatomia sisältävää substituoimatonta sykloalkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä, hydrok-silla, metoksilla tai etoksilla tai joka mahdollisesti on substituoitu metyleenidioksilla, ja sen suolat, edellyttäen, että kun R2 on vety, silloin R1 ja R2 ovat erilaisia, ja edellyttäen edelleen, että kun R2 on vety tai substituoimaton fe-nyyliryhmä ja R1 merkitsee substituoimatonta fenyyliryhmää tai edellä määriteltyä substituoitua fenyyliryhmää, silloin R1 on substituoimaton fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluori-metyylillä, hydroksilla, alemmalla alkyylillä tai etoksilla tai metyleenidioksilla.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on metyyli, etyyli, syklopropyyli, vinyyli tai halo-geenifenyyli.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on 4 - fluori fenyyli .

12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, tunnettu sii-i . tä, että se on etyyli-(S)-l-etyyli-2-pyrrolidiinikarboksy- laatti.

13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on metyyli-(S)-l-propyyli-2-pyrrolidiinikarbok-sylaatti. • t 4

14. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 4-fluoribentsyyli-(R)-1-(4-fluoribentsyyli)-2-pyrrolidiinikarboksylaatti. n 59 9 5 0 2 8