DE3782566T2 - Effiziente stereokonservative synthesen von 1-substituierten (s)- und (r)-2-aminomethylpyrrolidinen und zwischenprodukte dazu. - Google Patents

Effiziente stereokonservative synthesen von 1-substituierten (s)- und (r)-2-aminomethylpyrrolidinen und zwischenprodukte dazu.

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DE3782566T2 DE8787850165T DE3782566T DE3782566T2 DE 3782566 T2 DE3782566 T2 DE 3782566T2 DE 8787850165 T DE8787850165 T DE 8787850165T DE 3782566 T DE3782566 T DE 3782566T DE 3782566 T2 DE3782566 T2 DE 3782566T2
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Description

    Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung des (R)-Isomers oder (S)-Isomers von 1-substituierten 2-Aminomethylpyrrolidinen der Formel
  • welche als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Medikamenten, insbesondere Antipsychotika und Antiemetika des substituierten Benzamidtyps, verwendet werden können, und neue Synthesezwischenprodukte.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Zwei Hauptwege wurden verwendet, um die enantiomer reine S-Form des Amins der Formel I und die R-Form des Amins der Formel I zu erhalten, nämlich Trennung von racemischem Amin der Formel I und stereogesteuerte Synthese des optisch aktiven Amins der Formel I aus einem chiralen Ausgangsmaterial. Die Trennungsverfahren werden in der GB 1 207 752 und AU 526 077 beschrieben; diese involvieren jedoch einen wesentlichen Materialverlust und erfordern Trennungsmittel, welche oft teuer sind. Die attraktivsten Verfahren beruhen auf der stereogesteuerten Umwandlung einer geeigneten chiralen Verbindung.
  • Stereogesteuerte Synthesen wurden von Synthelabo in der GB 1 555 890 und von Ravizza in der GB 2 014 990 geoffenbart.
  • Die Verfahren von Synthelabo gehen von den S- oder R-Formen von Prolin (Schema 1), Glutaminsäure bzw. Prolinol aus. Die Verfahren betreffen Verbindungen der Formel I mit verschiedenen Ra- Gruppen, wie Alkyl, Cycloalkyl und substituiertes Phenyl. Das bevorzugte Verfahren, in welchem die S- oder R-Formen von Prolin als Ausgangsmaterial verwendet werden, ist eine Synthese in vier Schritten, welche, wie im Schema 1 dargestellt, aus Veresterung, Aminolyse, Acylierung und Reduktion besteht. Es werden keine Ausbeuten oder optischen Reinheiten außer der optischen Drehung geoffenbart. Schema 1
  • Das Verfahren, welches von der S-Form oder R-Form der Glutaminsäure ausgeht, ist eine Synthese in sechs Schritten, welche Kondensation, Hydrierung, Cyclisierung, Veresterung, Aminolyse und Reduktion involviert. Es wird nicht über Ausbeuten berichtet.
  • Das Ravizza-Patent beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des (S)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidins (die Verbindung der Formel I, worin R¹=CH&sub3;) in vier Schritten, welche, wie im Schema 2 dargestellt, Acetylierung, Reduktion, Chlorierung und Aminierung umfassen. Das Rohamin, welches in einer Ausbeute von etwa 35% aus Prolin erhalten wurde, wird nicht charakterisiert, sondern in Sulpirid übergeführt, welches dann gereinigt wird. Schema 2
  • Die N-Alkylierung von L-Prolin unter Beibehaltung der Stereochemie wird in Beilstein, E III/IV 22, Syst. Nr. 3244, S. 23-24, beschrieben.
  • Die dargestellten Verbindungen in den Reaktionsschemata werden in den oben erwähnten Zitaten des Standes der Technik beschrieben.
  • Aus L-Prolin hergestelltes 1-Methyl-2-pyrrolidincarboxamid wird in der Europäischen Patentanmeldung 0121244 beschrieben. Arch. Pharm. 309 (5), S. 380-385 (1976), beschreibt die Herstellung von Methyl-(-)-1-methyl-2-pyrrolidincarboxylat aus (-)-Prolin durch N-Alkylierung, gefolgt von O-Alkylierung. Die gleiche Zeitschrift, (ibid.) 316 (9), S. 771-781 (1983) beschreibt auch die Herstellung eines 1-substituierten Phenylmethyl-2-pyrrolidin-carboxylats aus Methyl-L-prolin durch N-Alkylierung.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein stereokonservatives Verfahren zur Herstellung eines (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung der Formel I mit mindestens 95% optischer Reinheit
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, eine Niedrigalkinylgruppe mit einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, eine unsubstituierte 3- 6-gliedrige Cycloalkylgruppe
  • worin n 2-5 ist, oder eine Gruppe (CH&sub2;)mPh bedeutet, worin m 0-3 ist, und Ph für eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methylendioxy steht, gekennzeichnet durch die Behandlung des (R)- oder (S)-Prolins der Formel
  • oder eines Salzes davon auf folgende Weise unter Beibehaltung der Stereochemie, durch
  • A. direkte O,N-Dialkylierung (1a) von (R)- oder (S)-Prolin mit R¹CH&sub2;X, worin X eine Abgangsgruppe, wie eine Halogengruppe oder ein Sulfonsäurerest, ist, und R¹ die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers des Esters der Formel II
  • oder eines Salzes davon, worin R¹ und R² gleich sind und die obige Bedeutung von R¹ haben, gefolgt von
  • Aminolyse (2) des Esters der Formel II bei einer Temperatur unterhalb 100ºC in einer alkoholischen Ammoniaklösung in Anwesenheit eines Katalysatoranions oder mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers des Amids der Formel III
  • worin R¹ die obige Bedeutung hat, gefolgt von
  • Reduktion (3) des so gebildeten Amids der Formel III mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung des (R)- oder (S)-Isomers der Verbindung der Formel I mit mindestens 95% optischer Reinheit oder
  • B. O-Aklylierung von (R)- oder (S)-Prolin, auf herkömmliche Weise zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers eines Esters der Formel IV
  • oder eines Salzes davon, gefolgt von N-Alkylierung (1b) mit R¹H&sub2;X in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels oder durch reduktive Alkylierung mit R¹CHO und einem Reduktionsmittel, worin R¹, R² und X die obige Bedeutung haben, gefolgt von
  • Aminolyse (2) des Esters der Formel II bei einer Temperatur unterhalb 100ºC in einer alkoholischen Ammoniaklösung in Anwesenheit eines Katalysatoranions oder mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers des Amids der Formel III
  • worin R¹ die obige Bedeutung hat, gefolgt von
  • Reduktion (3) des so gebildeten Amids der Formel III mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung des (R)- oder (S)-Isomers der Verbindung der Formel I als einer Verbindung mit mindestens 95% optischer Reinheit.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch zwei Synthesezwischenprodukte.
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung betrifft eine kurze und ergiebige Synthese, welche jeweils von einem der beiden Prolin-Enantiomere ausgeht. Die Synthese aus (S)-Prolin wird das (S)-Isomer der 1-substituierten 2-Aminomethylpyrrolidine der Formel
  • ergeben, und (R)-Prolin wird das (R)-Isomer von 1-substituierten 2-Aminomethylpyrrolidinen der Formel
  • ergeben.
  • Das neue Verfahren ist auf 2-Aminomethylpyrrolidine, welche eine breite Vielfalt von Substituenten in Position 1 enthalten, allgemein anwendbar.
  • R kann in den obigen Formeln I, (S)-I und (R)-I jeweils die folgende Bedeutung haben:
  • R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, eine Niedrigalkinylgruppe mit einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, eine unsubstituierte 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe
  • worin n 2-5 ist, oder eine Gruppe (CH&sub2;)mPh, worin m 0-3 ist, und Ph für eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methylendioxy steht.
  • Beispiele für gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und i-Butyl.
  • Beispiele für Niedrigalkenylgruppen mit geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung sind Vinyl, Allyl oder Isopropenyl und für Niedrigalkinylgruppen mit Kohlenwasserstoffketten mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung sind -C CH, -CH&sub2;-C CH und -C CCH&sub3;.
  • Substituiertes Phenyl in den Formeln steht für eine Phenylgruppe, welche durch eine oder mehrere Halogengruppen wie Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Niedrigalkyl, wie Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy in den ortho-, meta- oder para-Stellungen, oder durch Methylendioxy substituiert ist.
  • Im Verfahren der vorliegenden Erfindung geht die Herstellung in drei Schritten gemäß den Reaktionsschemata 3 und 4 vor sich. Die Umsetzungen werden mit vollständiger Steuerung und Beibehaltung der Stereochemie, d. h. auf stereokonservative Weise, durchgeführt. Die Gesamtausbeute aus Prolin ist hoch, und die Amine der Formeln (S)-I und (R)-I werden mit sehr hohen optischen Reinheiten erhalten. Der Ausdruck deine optisch reine Verbindung" bedeutet in der vorliegenden Erfindung Material, welches mindestens 95% des (S)--bzw. des (R)-Isomers enthält. L-Prolin ist mit dem (S)-Prolin und D-Prolin mit dem (R)-Prolin identisch. Reaktionsschema 3
  • R² ist mit dem wie oben definierten R¹ identisch. Reaktionsschema 4
  • R² hat die gleiche Bedeutung wie R¹ oben, und R¹ und R² können gleich oder verschieden sein.
  • Die Reaktionsschritte werden im folgendenden genauer beschrieben
    • Schritt 1. O,N-Dialkylierung
  • Schritt 1 involviert eine O,N-Dialkylierung des (S)- und (R)- Prolins, wobei der chirale Ester der Formel II in optisch reiner Form erhalten wird. Diese Umsetzung kann ohne Isolierung irgendeines Monoalkylierungszwischenprodukts direkt durchgeführt werden, wobei die Verbindung der Formel II, worin R¹=R², erhalten wird. Wahlweise kann die Umsetzung als eine schrittweise Monoalkylierung durchgeführt werden, welche die Isolierung eines O-alkylierten Zwischenprodukts
  • involviert, welches dann in den chiralen Ester der Formel II, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können, übergeführt Die Synthese der Verbindung der Formel IV ist im stand der Technik bekannt. Jedoch repräsentiert die gesamte stereokonservative Überführung des (S)- oder (R)-Prolins in den chiralen Ester der Formel II ein neues und ergiebiges Verfahren. In diesem Reaktionsschritt wird der Pyrrolidinstickstoff direkt in ein N-alkyliertes Zwischenprodukt übergeführt. Auf diese Weise wird die, jeweils in den Synthelabo- und Ravizza- Verfahren in Schemata 1 und 2 beschriebene, schrittweise Acylierungs-/Reduktionssequenz vermieden.
    • Schritt 1a. Direkte O,N-Dialkylierung
  • Direkte O,N-Dialkylierung mit R¹CH&sub2;X, worin X eine Abgangsgruppe, z. B. eine Halogengruppe wie Chlor (-Cl), Brom (-Br), oder ein Sulfonsäurerest, wie Toluolsulfonyl (-OTs) oder Methansulfonyl (-OMs), ist.
  • Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Dichlormethan, Trichlormethan, Ethanol oder Aceton, in Anwesenheit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, wie CO&sub3;²&supmin;, OH&supmin;, F&supmin;, Tetramethylpiperidin, Trialkylamin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-on (DEN) oder 1,8- Diazabicyclo[4,3,O]undec-7-en (DBU) ohne oder mit einem Katalysator, wie Iod (I&supmin;), oder einem phasen-Transfer-Katalysator, wie quaternären Ammoniumsalzen (z. B. Bu&sub4;N&spplus;HSO&sub4;) und Kronenethern (z. B. 18-Krone-6) mit oder ohne Polymerunterstützung durchgeführt.
    • Schrittweise Alkylierung Schritt 1b
  • O-Alkylierung mittels bekannter Verfahren wie Veresterung von (R)- oder (S)-Prolin mit R²CH&sub2;OH und Säurekatalysator, wie Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, oder durch Umsetzung eines reaktiven Prolinderivats, wie Prolylchloridhydrochlorid mit R²CH&sub2;OH oder durch Alkylierung mit R²CH&sub2;X, wobei das bekannte Zwischenprodukt der Formel IV erhalten wird, gefolgt von N-Alkylierung mittels bekannter Verfahren, wie reduktiver Alkylierung mit dem entsprechenden Aldehyd R¹CHO und einem Reduktionsmittel, wie NaBH&sub3;CN, HCOOH oder H&sub2;-Pd/C in herkömmlichen Lösungsmitteln oder Alkylierung mit R¹CH&sub2;X, wie im Schritt 1a beschrieben, wobei das (R)- oder (S)-Isomer der Verbindung der Formel II erhalten wird. R¹, R² und X haben die obige Bedeutung. Die Reaktionstemperatur im direkten O,N-Dialkylierungsschritt bzw. in den schrittweisen Monoalkylierungsschritten liegt unter dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise unter 50ºC.
    • Schritt 2. Aminolyse
  • Schritt 2 involviert Aminolyse des (R)- oder (S)-Isomers des Esters der Formel II, wobei das Amid der Formel III mittels herkömmlicher Verfahren, wie der Umsetzung mit Ammoniak in hydroxylischen Lösungsmitteln oder der Umsetzung mit Me&sub2;AlNH&sub2;, erhalten wird. Die Umsetzung kann vorzugsweise in einer alkoholischen Ammoniaklösung bei erhöhter Temperatur in einer Druckflasche oder bei niedriger Temperatur bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Die Umsetzung kann mit oder ohne geeigneten Katalysator, wie anorganischem Salz, durchgeführt werden, und besonders bevorzugte Anione sind Iodid und Cyanid. Insbesondere wird Cyanid bevorzugt. Die Umsetzung sollte bei einer Temperatur unter 100ºC durchgeführt werden. Die Racemisierung nimmt mit abnehmender Temperatur ab und ist bei etwa 50ºC, der bevorzugten Temperatur bei optimalen Bedingungen, praktisch eliminiert.
    • Schritt 3. Reduktion
  • Die Reduktion des (R)- oder (S)-Isomers des Amids III kann durch Verwendung eines Hydridreagens, wie LiAlH&sub4;, NaBH&sub4;, mit oder ohne Zusetzen eines Katalysators, wie z. B. AlCl&sub3;, BF&sub3;, TiCl&sub4;, CoCl&sub2;, CH&sub3;COOH und CF&sub3;COOH, oder von Metallhydridkomplexen, wie NaAlH&sub2;(OCH&sub1;CH&sub2;OCH&sub3;)&sub2;, NaBH&sub2;S&sub3;, oder Boran und Borankomplexen, wie B&sub2;H&sub6; und BH&sub3;SCH&sub3;)&sub2;, durchgeführt werden.
  • Diese Reduktionen werden bei 0ºC bis Rückflußtemperatur in inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Ethern oder cyclischen Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Glyme, durchgeführt.
  • Die Amide können auch durch katalytische Hydrierungsverfahren bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck unter Verwendung von Katalysatoren, wie Kupferthromit, in Lösungsmitteln, wie Dioxan, reduziert werden.
  • Die Reduktion kann durch Überführen der Amide in reaktive Zwischenprodukte, wie Iminoether, Iminochloride, Nitrile, durchgeführt werden, wobei z. B. (C&sub2;H&sub5;)&sub3;OBF&sub4;, PCl&sub5;·POCl&sub3; oder Dehydratisierungsmittel in inerten Lösungsmitteln, z. B. CH&sub2;Cl&sub2;, verwendet werden. Diese Zwischenprodukte werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern mit Hydridreagentien oder Metallen, z. B. Zn, in alkoholischen Lösungsmitteln direkt reduziert.
    • Zwischenprodukte
  • Einige der Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien, welche oben erwähnt wurden, und die Herstellung derselben sind bekannt. Jedoch sind zwei Arten von Zwischenprodukten neu und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. So betrifft die Erfindung in einem Aspekt neue (R)- oder (S)-Verbindungen der Formel
  • bzw. Salze dieser Verbindungen, worin R¹ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, eine Niedrigalkinylgruppe mit einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, eine unsubstituierte 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe
  • worin n 2-5 ist, oder eine Gruppe (CH&sub2;)mPh, worin in 0-3 ist, bedeutet.
  • Ph steht für eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, welche durch eine oder mehrere Halogengruppen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methylendloxy substltuiert ist. Die (R)- oder (S)-Isomere der Verbindungen der Formel III mit mindestens 95% optischer Reinheit sind die besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Insbesondere bevorzugte (R)- und (S)-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III sind jene, worin R¹ für Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Vinyl oder Halogenphenyl, besonders für 4-Fluorphenyl, steht.
  • Ebenso stellen die (R)- oder (S)-Isomere der Formel II mit mindestens 95% optischer Reinheit
  • worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, eine Niedrigalkinylgruppe mit einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, eine unsubstituierte 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe
  • worin n 2-5 ist, oder eine Gruppe (CH&sub2;)mPh, worin m 0-3 ist, und Ph für eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe steht, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R¹ und R² verschieden sind, wenn R² Wasserstoff bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R² Wasserstoff oder unsubstituiertes Phenyl ist, und R¹ für eine Gruppe (CH&sub2;)mPh steht, worin m O ist, Ph unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Ethoxy oder Methylendioxy ist, und Salze hievon einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R¹ für Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Vinyl oder Halogenphenyl, besonders 4-Fluorphenyl, steht.
    • Salze
  • Annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt. Die Salze sind neue Verbindungen und umfassen einen weiteren Aspekt der Erfindung. Metallsalze können durch Umsetzen eines Metallhydroxids mit einer sauren erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt werden. Beispiele für Metallsalze, welche auf diesem Weg hergestellt werden können, sind Salze, welche Li&spplus;, Na&spplus;, K&spplus; und Ca²&spplus; enthalten. Ein geringer lösliches Metallsalz kann aus einer Lösung eines besser löslichen Salzes durch Hinzufügen einer geeigneten Metallverbindung ausgefällt werden. Auch Aminsalze, z. B. Trialkylamin, oder Oniumsalze, z. B. Bu&sub4;N&spplus;, Ph&sub3;P&spplus;, können hergestellt werden. Säuresalze können durch Behandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Säure, wie HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4;, oder einer organischen Sulfonsäure, Carbonsäure, Phenolen, wie Pikrinsäure, hergestellt werden.
  • Die Erfindung wird nachstehend mittels einer Anzahl von Arbeitsbeispielen dargestellt, ohne darauf beschränkt zu sein.
    • Arbeitsbeispiele Beispiel 1. Ethyl-(-)-(S)-1-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat
  • 1A. Ethyliodid (80,3 ml, 1 Mol) wurde einer gerührten Suspension von L-Prolin (57,5 g, 0,5 Mol) und K&sub2;CO&sub3; (138 g, 1 Mol) in 500 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) während 3 Stunden bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis-Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Wasser mehrere Male gewaschen und mit Salzlösung und MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck bei 50ºC abgedampft, wobei ein hellgelbes Öl zurückblieb. Destillation des Rohprodukts ergab 60,6 g (71%) des Titelesters. Kp. 85-87ºC/15 mm Hg. [α]D25 = -88º (c = 0,6, CHCl&sub3;). Die Reinheit wurde mittels GLC-Analyse überprüft und wurde mit 95% bestimmt. MS (EI, 70 ev): m/z (rel. Int.) 171 (M, 1,1%), 98 ,(100%), 70 (11%).
  • 1B. L-Prolin (11,5 g, 0,10 Mol), K&sub2;CO&sub3; (27,6 g, 0,20 Mol) und NaI (4,5 g, 0,03 Mol) wurden in 100 ml trockenem DMF gemischt. Bromethan (27,2 g, 0,25 Mol) wurde während 45 Minuten zu der gerührten Aufschlämmung bei 30ºC tropfenweise hinzugefügt. Rühren wurde während 25 Stunden bei 30ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Wasser gegossen und mit Et&sub2;O (3·100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 12,3 g (66%) des rohen Titelesters (92% Reinheit gemäß GLC) erhalten wurden.
  • GC-MS (EI, 70 eV) Untersuchungen während der Umsetzung zeigten die Anwesenheit der beiden monoethylierten Zwischenprodukte, d. h. Ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, welches MS: m/z (rel. Int.) 143 (Mg 1,3%), 70 (M-CO&sub2;Et, 100%) aufwies und 1-Ethyl-2-pyrrolidincarbonsäure, welche MS: m/z (rel. Int.) 98 (M-CO&sub2;H, 100%) aufwies.
  • 1C. Das Beispiel 1B wurde mit der einzigen Ausnahme, daß etwa 1% Wasser enthaltendes DMF als Lösungsmittel verwendet wurde, wiederholt. Die gleiche Aufarbeitung ergab 11,1 g (60%) des rohen Titelesters mit 92% Reinheit.
  • 1D. Bromethan (3,3 g, 31 mMol) wurde zu einer Mischung von Ethyl-(S)-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (5,0 g, 28 mMol), K&sub2;CO&sub3; (7,7 g, 56 mMol), Triethylamin (0,14 g, 1,4 mMol) und 50 ml Acetonitril bei Raumtemperatur während 30 Minuten hinzugefügt. Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Eine weitere Portion Bromethan (0,3 g, 2,8 mMol) und Triethylamin (10,07 g, 0,7 mMol) wurden zugesetzt, und die Umsetzung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wasser wurde zugesetzt, und der pH- Wert auf etwa 13 eingestellt, und die Mischung wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 4,2 g (86%) roher Titelester (97% Reinheit gemäß GLC) erhalten wurden.
  • 1E. Bromethan (27,2 g, 0,25 Mol) wurde während 1 Stunde zu einer gerührten Suspension von L-Prolin (11,5 g, 0,1 Mol), Kaliumcarbonat (27,6 g, 0,2 Mol) und Tris-(3,6-dioxaheptyl)-amin (TDA-1) (6,5 g, 0,02 Mol) in Dichlormethan (90 ml) bei 25ºC hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 43 Stunden bei 26- 27ºC gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und nach kurzzeitigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die beiden homogenen Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde mit einer weiteren Portion Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei 14,4 g einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden.
  • Die Destillation des Rohprodukts bei verringertem Druck ergab 6,2 g (48% Ausbeute aus L-Prolin) einer farblosen Flüssigkeit (Kp. 26-27ºC/0,6 mm Hg) mit 99,8% Reinheit gemäß GLC.
    • Beispiel 2. Allyl-(S)-1-allyl-2-pyrrolidincarboxylat
  • L-Prolin (21,3 g, 0,185 Mol) und K&sub2;CO&sub3; (60,8 g, 0,44 Mol) wurden in 150 ml DMSO suspendiert. Allylbromid (36 ml, 0,43 Mol) in 50 ml DMSO wurde während 3 Stunden bei 0ºC tropfenweise hinzugefügt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Mischung wurde in 1200 ml wässerige NaCl gegossen und zweimal mit Et&sub2;O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei 25,9 g (72%) des rohen Titelesters erhalten wurden. Chromatographie auf SiO&sub2; mit iPr&sub2;O als Eluierungsmittel ergab 17,7 g (49%) der Titelverbindung mit einer Reinheit von 95% gemäß GLC.
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 195 (M, 1,2%), 110 (100%).
    • Beispiel 3. 4-Fluorbenzyl-(R)-1-(4-fluorbenzyl)-2- pyrrolidin-carboxylat
  • D-Prolin (9,0 g, 0,078 Mol) und K&sub2;CO&sub3; (23,5 g, 0,17 Mol) wurden in 100 ml DMSO suspendiert, und 4-Fluorbenzylbromid (30,2 g, 0,16 Mol) in 50 ml DMSO wurden während 3 Stunden bei Raumtemperatur tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und in 1000 ml Eis-Wasser gegossen und zweimal mit Et&sub2;O extrahiert. Die Et&sub2;O-Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei 22,6 g (87%) roher Titelester erhalten wurden.
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 331 (M, 0,10%), 178 (73%), 109 (1,00%).
    • Beispiel 4. Cyclopropylmethyl-(-)-(S)-1-cyclopropylmethyl-2- pyrrolidincarboxylat
  • L-Prolin (12,5 g, 0,11 Mol), K&sub2;CO&sub3; (33,2 g, 0,24 Mol) und KI (60 mg) wurden in 150 ml DMSO suspendiert. (Cyclopropylmethyl)chlorid (20,7 g, 0,23 Mol) in 50 ml DMSO wurden während 1 Stunde bei 0ºC tropfenweise hinzugesetzt. Die Temperatur wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, und die Mischung wurde während 3 Tagen gerührt. Die Mischung wurde in 500 ml Eis-Wasser gegossen und zweimal mit Et&sub2;O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 0,5 M wässeriger HCl extrahiert. Die saure Phase wurde mit Et&sub2;O gewaschen, alkalisch gemacht und mit Et&sub2;o extrahiert. Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen ergab 6,45 g (27%) im wesentlichen reinen Titelester (> 99,7% gemäß GLC).[α]D22 = -61º (c = 0,12, CHCl&sub3;). MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 223 (M, 0,69%), 124 (100%).
    • Beispiel 5. Methyl-(-)-(S)-1-propyl-2-pyrrolidincarboxylat
  • 5A. Thionylchlorid (65 ml, 0,89 Mol) wurde unter Eiskühlung während 45 Minuten einer Lösung von L-Prolin (57,6 g, 0,50 Mol) in 500 ml MeOH tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Rückfluß erhöht, und nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dem Rückstand wurde MeOH zugesetzt und wiederholt abgedampft, wobei 86 g rohes Methyl-(S)-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (99,6% Reinheit gemäß GLC) als dicker Sirup erhalten wurden. Der Ester (16,5 g, 0,10 Mol) wurde in einen Kolben überführt, welcher Propionaldehyd (36 ml, 0,50 Mol), 10% Pd/C (1,5 g) und 100 ml MeOH enthielt. Die Mischung wurde in einnem Parr-Apparat über Nacht bei einem Wasserstoffdruck von 55 psi bei Raumtemperatur geschüttelt. Filtrieren und Eindampfen im Vakuum ergab 22,0 g des rohen Titelesters (94% Reinheit gemäß GLC) als Hydrochloridsalz, welches in der Aminolyse im Beispiel 11B verwendet wurde.
  • 5B. Methyl-(S)-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (1,65 g, 0,01 Mol) wurde in einen Hydrierungskolben, welcher eine Mischung von Propionaldehyd (2,4 g, 0,04 Mol), 5% Pd/C (0,3 g) und 30 ml MeOH enthielt, gegeben. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat bei 40 psi Wasserstoffdruck während 2 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand mit 10 ml 2 M HCl und 40 ml Eis-Wasser gemischt und dann zweimal mit Et&sub2;O extrahiert. Festes NaCl wurde der wässerigen Phase zugesetzt, welche mit 20 ml 2M NH&sub3; alkalisch gemacht wurde, während Eis zugegeben wurde. Zweimaliges Extrahieren mit Et&sub2;O, Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen ergaben 1,8 g der Titelverbindung, welche im Beispiel 1A direkt verwendet wurde.
  • [α]D25 = -85º (c = 1,3, CHCl&sub3;); MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 171 (M, 1,9%), 112 (100%).
    • Beispiel 6. Methyl-(S)-1-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat
  • 6A. Thionylchlorid (65 ml, 0,89 Mol) wurde unter Eiskühlung während 45 Minuten einer Lösung von L-Prolin (57,6 g, 0,50 Mol) in 500 ml MeOH tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Rückfluß erhöht. Die Mischung wurde nach vier Stunden Rückfluß abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. MeOH wurde dem Rückstand zugesetzt und dann wiederholt dreimal abgedampft, wobei 86 g rohes Methyl-(S)-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (99,6% Reinheit gemäß GLC) als dicker Sirup erhalten wurden. Der Ester (1,65 g, 0,01 Mol) wurde in einen Kolben überführt, welcher Acetaldehyd (2,21 g, 0,05 Mol), 10% Pd/C (0,15 g) und 15 ml MeOH enthielt. Die Mischung wurde in einem Parr-Apparat bei 55 psi Wasserstoffdruck während 4 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und eingedampft, wobei 2,1 g rohes Hydrochlorid des Titelesters erhalten wurden. (91% Reinheit gemäß GLC). Dieses Material wurde im Beispiel 7D der Aminolyse unterworfen.
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 157 (M, 2,4%), 98 (100%).
  • 6B. Bromethan (6,0 g, 55 mMol) wurde einer Aufschlämmung von Methyl-(S)-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (8,3 g, 50 mMol), K&sub2;CO&sub3; (13,8 g, 100 mMol) und Triethylamin (0,25 g, 2,5 mMol) in 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur während 20 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und weiteres Bromethan (1,1 g, 10 mMol) und Triethylamin (0,07 g, 0,7 mMol) wurden hinzugefügt, und die Temperatur stieg auf 30ºC. Nach dem Rühren über Nacht wurden weitere 1,1 g Bromethan zugegeben, und die Umsetzung wurde während 4 Stunden fortgesetzt. Wasser wurde zugesetzt, und der PH-Wert wurde auf etwa 12 eingestellt. Nach dein Abtrennen wurde die Wasserschicht mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen der organischen Schichten ergaben 6,6 g (80%) rohen Titelester.
    • Beispiel 7. (-)-(S)-1-Ethyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • 7A. Eine Mischung von Ethyl-(S)-1-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat (6,00 g, 35 mMol) und NaCN (70 mg, 3,5 mMol) in 100 ml 9 M Ammoniak in Methanol wurde in einem versiegelten Glaskolben während 40 Stunden auf 45ºC erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 100 ml H&sub2;O gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 4,78 g (96%) Amid mit 98% Reinheit erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Hexan/iPr&sub2;o (5 : 1) ergab 3,58 g (72%) reines Titelamid, Fp. 110-111ºC. [α]D20 = -123º (c = 0,8, CHCl&sub3;). Die enantiomere Reinheit wurde mittels Chromatographie auf einer chiralen GLC-Säule bestimmt (Chiracil-Val, 25 in) und mit 99,4% S-Isomer gefunden.
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 142 (M, 0,2%), 98 (100%), 70 (21%).
  • 7B. Ethyl-(-)-(S)-1-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat (3,4 g, 0,02 Mol) wurde zu einer gekühlten Lösung von MeOH (10 ml) und flüssigem NH&sub3; (10 ml) in einer Reaktionsflasche aus rostfreiem Stahl, enthaltend 3 g 3 Å Molekularsiebe, hinzugefügt. Die Flasche wurde bei 50ºC während 20 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdampfen gelassen. Das Produkt wurde in trockenem MeOH gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle in quantitativer Ausbeute (2,8 g) erhalten wurde. Die Umkristallisation aus n-Hexan ergab 2,5 g (88%) des Amids, Fp. 107-108ºC. [α]D25 = -119º (c = 0,5, MeOH). Die enantiomere Reinheit wurde mit 99,7% S-Isomer bestimmt.
  • 7C. Rohes Ethyl-(S)-1-ethyl-2-pyrrolidincarboxylat (13,6 g, 0,07 Mol), NaCN (0,34 g, 7 mMol), 100 ml MeOH und 29 g NH&sub3; wurden in einem Autoklaven gemischt und auf 50ºC während 64 Stunden erhitzt. Das übliche Aufarbeiten ergab 9,7 g (96%) des Titelamids als weißen bis beinahe weißen Feststoff mit einer enantiomeren Reinheit von 99,3%.
  • 7D. Rohes Methyl-(S)-1-ethyl-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (2,1 g, 0,01 Mol; Beispiel 6A) und NaCN (50 mg, 0,001 Mol) in 30 ml 9 M NH&sub3; in MeOH wurden in einem versiegelten Glaskolben während 2 Tagen auf 45ºC erhitzt. GLC zeigte eine Umwandlung von 95% und das übliche Aufarbeiten ergab 0,9 g (63%) der Titelverbindung.
    • Beispiel 8. (-)-(S)-Allyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • 8A. Allyl-(S)-1-allyl-2-pyrrolidincarboxylat (17,6 g, 0,090 Mol; Beispiel 2) wurde in 1500 ml 6 M Ammoniak in Methanol bei Raumtemperatur während 5 Tagen gerührt. Eindampfen ergab 14,5 g, die, aus 70 ml iPr&sub2;O umkristallisiert wurden, wobei 9,4 g (67%) der Titelverbindung erhalten wurden; Fp. 79-81ºC; [α]D20 = -107ºC (c = 0,9, CHCl&sub3;).
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 154 (M, 1,7%), 110 (100%).
  • 8B. Allyl-(S)-1-allyl-2-pyrrolidincarboxylat (2,5 g, 12,8 mMol) und NaCN (64 mg, 1,3 mMol) in 50 ml 9 M Ammoniak in Methanol wurden bei 35ºC während 27 Stunden gerührt. GLC zeigte eine vollständige Umwandlung. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Et&sub2;O gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;), Eindampfen und Umkristallisation ergaben 1,6 g (81%) des Titelamids, welches mit dem im Beispiel 8A hergestellten identisch war.
    • Beispiel 9. (+)-(R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • 9. Rohes 4-Fluorbenzyl-(R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2,10 g, 6,3 mMol; Beispiel 3) wurde in 25 ml 4 M Ammoniak in Methanol bei Raumtemperatur während 4 Tagen gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Et&sub2;O gelöst und mit 0,5 M HCl extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Et&sub2;O zweimal extrahiert. Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen ergaben 1,4 g kristallines Material. Umkristallisation aus Et&sub2;o/Hexan (1 : 1) ergab 0,87 g (62%) reines Titelamid, Fp. 79-82ºC. [α]D20 = +73º (c = 0,49, CHCl&sub3;);
  • MS (EI, 70, ev): m/z (rel. Int.) 222 (M, 0,27%), 178 (46%), 109 (100%);
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub2;OF: C, 64,85; H, 6,80; N, 12,60.
  • Gefunden: C, 64,78; H, 6,74; N, 12,59.
    • Beispiel 10. (-)-(S)-1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • Cyclopropylmethyl-(S)-1-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidincarboxylat (6,30 g, 0,028 Mol; Beispiel 4) wurde in 400 ml 4 M Ammoniak in Methanol bei Raumtemperatur während 21 Tagen gerührt. Eindampfen und Extrahieren gemäß Beispiel 9 ergaben 4,0 g (84%) Amid. Umkristallisation aus i-Pr&sub2;O ergab reines Amid, Fp. 86-88ºC. [α]D22 = -93º (c = 0,7, CHCl&sub3;).
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 124 (100%).
  • Analyse: Berechnet für C&sub9;N&sub1;&sub6;N&sub2;O: C, 61,50; H, 10,23; N, 17,93.
  • Gefunden: C, 61,61; H, 10,22, N, 17,93.
    • Beispiel 11. (-)-(S)-1-Propyl-2-pyrrolidincarboxamid
  • 11A. Eine Mischung von Methyl-(S)-1-propyl-2-pyrrolidincarboxylat (1,8 g, 0,01 Mol; Beispiel 5) und NaCN (49 mg, 0,001 Mol) in 30 ml 9 M Ammoniak in Methanol wurde bei 45ºC während 3 Tagen erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen ergaben 1,55 g kristallines Material, welches aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei 1,23 g (79%) reine Titelverbindung, Fp. 110-112ºC, erhalten wurden. [α]D22 = -117º (c = 1,2, CHCl&sub3;); MS (Cl, NH&sub3;): m/z (rel. Int.) 157 (M+1, 100%), 112 (32%).
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;O: C, 61,50; H, 10,32; N, 17,93.
  • Gefunden: C, 61,61; H, 10,22; N, 17,93.
  • 11B. Eine Mischung von Methyl-(S)-1-propyl-2-pyrrolidincarboxylathydrochlorid (22,0 g, 0,1 Mol) und NaCN (0,50 g, 0,01 Mol) in 300 ml 9 M Ammoniak in Methanol wurde bei 50ºC während 5 Tagen in einem Autoklaven erhitzt. Eindampfen und übliches extraktives Aufarbeiten ergaben eine Rückstand, welcher aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei 10 g (64%) Titelamid, Fp. 112- 113ºC, erhalten wurden.
    • Beispiel 12. (-)-(S)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin
  • 12A. Eine Mischung von (S)-1-Ethyl-2-pyrrolidincarboxamid (0,50 g, 3,5 mMol) und LiAlH&sub4; (145 mg, 3,9 mMol) wurde in 25 ml trockenem THF über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Umsetzung wurde durch sequentielle Zugaben von 0,15 ml H&sub2;O, 0,15 ml 15% wässeriger NaOH und 0,45 ml H&sub2;O gestoppt. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Kugelrohr-Destillation ergab 0,31 g (69% des Titelamins [α]D22 = -92,4º (c = 0,9, CHCl&sub3;), [α]D22 = -91,4º (c = 1,0, DMF). Eine Probe wurde mit O-Methylmandelsäurechlorid derivatisiert und mittels Kapillar-GLC analysiert und enantiomer rein gefunden (d. h. 98,7% S-Isomer). MS (EI, 70 eV). m/z (rel. Int.) 128 (M, 1,1%), 98 (100%).
  • 12B. (S)-1-Ethyl-2-pyrrolidincarboxamid (0,28 g, 2 mMol) wurde während 3 Minuten zu 14 ml einer Lösung von Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid (4,8 mMol) in Toluol bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; portionsweise hinzugefügt. Jedes Zusetzen des Amids bewirkte Schaumbildung. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer N&sub2;-Decke gerührt. Einige ml Wasser wurden zugesetzt, und die Mischung wurde mit 2 M HCl-Lösung angesäuert und dann mit 50% NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ether und dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 240 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Das rohe Titelamin wurde durch Kugelrohr-Destillation gereinigt, wobei 150 mg (60%) des gewünschten Amins erhalten wurden. Die optische Reinheit wurde nach Derivatisierung mit Mosher's Säurechlorid, (S)-(-)-2-Methoxy-α-trifluormethylphenylacetylchlorid, mittels GC als > 99% bestimmt.
  • 12C. Bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid (203,4 g, 0,70 Mol, etwa 70% Lösung in Toluol) und Toluol (80 ml, getrocknet über Molekularsieben Å) wurden in einen Dreihals-Rundboden- Kolben gegeben. Die Temperatur im Kolben wurde auf 40ºC erhöht, und dann wurde (S)-1-Ethyl-2-pyrrolidincarboxamid (21,0 g, 0,147 Mol, 95% Reinheit gemäß GC) löffelweise während 45 Minuten hinzugefügt. Zur Beibehaltung der Temperatur bei etwa 40ºC war während des Zusetzens Kühlung erforderlich. Die Temperatur wurde 55 Minuten nach Beenden des Zusetzens auf unter 10ºC herabgesetzt. Wasser (500 ml) wurde während 15 Minuten hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zusetzen von 115 ml konzentrierter HCl und 100 ml H&sub2;O auf 1 eingestellt. Nach dem Extrahieren wurden die Phasen getrennt, und 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden der Wasserphase zugesetzt. Der pH-Wert wurde dann durch Zusetzen von NaOH (40%, 50 ml) auf 13 bis 14 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die Wasserphase wurde mit weiteren Portionen von CH&sub2;Cl&sub2; (200 + 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 24,8 g rohes Titelprodukt (83%) mit einer optischen Reinheit von > 99% erhalten wurden.
  • 12D. Natriumborhydrid (5,0 g, 0,13 Mol) wurde in 50 ml trockenem Dioxan suspendiert. Essigsäure (7,4 g, 0,13 Mol) wurde unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht (16 h) unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde, welcher in Wasser suspendiert wurde. Die Suspension wurde durch tropfenweises Zusetzen von HCl angesäuert. Nachdem die Bildung von Gas nachgelassen hatte, wurde die Lösung mit NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mehrere Male mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und bei verringertem Druck eingedampft, wobei 2,0 g des Titelprodukts erhalten wurden. Das Rohmaterial wurde destilliert, wobei 1,1 g (65%) des gewünschten Amins erhalten wurden. Kp. 50-52ºC/10 mm Hg. Die optische Reinheit wurde nach Derivatisierung mit Trifluoracetyl-L-prolylchlorid unter Einsatz von Kapillar-GLC bestimmt und mit 99,5% des S-Enatiomers gefunden.
    • Beispiel 13. (-)-(S)-1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin
  • Eine Lösung von (S)-1-Allyl-2-pyrrolidincarboxamid (1,0 g, 6,5 mMol) in 5 ml THF wurde einer Lösung von Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (3,7 g, 70% Lösung in Toluol, 13 mMol) und 50 ml Toluol bei 70ºC tropfenweise zugesetzt. Nach vierstündigem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung mit 2 M wässeriger HCl gestoppt und mit Et&sub2;O zweimal gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 45% NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc zweimal extrahiert. Kugelrohr-Destillation ergab 270 mg (30%) enantiomer reines (> 99% S-Isomer) Titelamin. Umkristallisiert als Oxalat aus wässerigem Ethanol, Fp. 133-135ºC.
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 140 (M, 0,42%), 110 (100%).
    • Beispiel 14. (+ )-(R)-2-Aminoethyl-1-(4-fluorbenzyl)pyrrolidin
  • Essigsäure (9,5 g, 0,16 Mol) in 20 ml Dioxan wurde zu NaBH&sub4; (6,0 g, 0,16 Mol) in 50 ml Dioxan hinzugefügt. Nach Rühren während einer halben Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf +5ºC abgekühlt und (R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-pyrrolidincarboxamid (7,0 g, 0,03 Mol) in 50 ml Dioxan wurde zugesetzt. Die Mischung wurde während einer halben Stunde bei +5ºC gerührt und dann über Nacht am Rückfluß gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 500 ml Eis-Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde zweimal mit CHCl&sub3; extrahiert. Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen ergaben 6,7 g enantiomer reines (> 99,5%) Titelamin. [α]D23 = +85º (c = 0,8, CHCl&sub3;). Das L-Tartratsalz wurde aus wässerigem Ethanol umkristallisiert, wobei 8,8 g (55%, Fp. 171-173ºC) erhalten wurden.
  • MS (EI, 70 ev): in/z (rel. Int.), 208 (M, 0,20%), 178 (48%), 109 (100%)
  • Analyse: Berechnet für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;FN&sub2;O&sub1;&sub2; 0,5 H&sub2;O: C, 46,42; H, 5,84; N, 5,41. Gefunden: C, 46,36; H, 5,62; N, 5,34.
    • Beispiel 15. (-)-(S)-2-Aminomethyl-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin
  • Eine Mischung von (S)-1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidincarboxamid (4,0 g, 24 mMol) und Lithiumaluminiumhydrid (0,99 g, 26 mMol) in 50 ml THF wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Nach sequentiellem Zusetzen von 1 ml H&sub2;O, 1 ml 15% wässeriger NaOH und 3 ml H&sub2;O wurde die Mischung filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und eingedampft, wobei 3,7 g des rohen Titelprodukts erhalten wurden. Kugelrohr-Destillation ergab 2,4 g (65%) Amin, Kp. 105-110ºC/18 mm Hg. [α]D22 = -67º (c = 0,8, CHCl&sub3;).
  • MS (EI, 70 ev): m/z (rel. Int.) 154 (M, 0,17%), 124 (100%).
    • Beispiel 16. (-)-(S)-2-Aminomethyl-1-propylpyrrolidin
  • 16A. (S)-1-Propyl-2-pyrrolidincarboxamid (6,0 g, 0,038 Mol) in 100 ml trockenem THF wurden unter N&sub2; bei Eiskühlung einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1,7 g, 0,046 Mol) in 150 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zusetzen wurde die Temperatur auf Rückfluß erhöht, welcher über Nacht beibehalten wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, und 11 ml gesättigte wässerige Na&sub2;SO&sub4; wurden tropfenweise zugesetzt. Filtrieren, Waschen des Filterkuchens mit THF und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben einen Rückstand, welcher destilliert wurde, wobei 4,2 g (78%) reines Titelamin, Kp. 68ºC/10 mm Hg, erhalten wurden. [α]D22 = -93º (c = 0,9, CHCl&sub3;). Die enantiomere Reinheit betrug 97% des S-Isomers.
  • MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 142 (M, 0,2%), 112 (100%).
  • 16B. (S)-1-Propyl-2-pyrrolidincarboxamid (430 mg, 2,8 mMol) wurden zu 2,1 ml Bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid (70% in Toluol, 8,1 mMol) und 10 ml Toluol unter N&sub2; bei Raumtemperatur portionsweise hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 20 ml 2 M HCl zugesetzt. Die Mischung wurde mit Et&sub2;O gewaschen, mit 45% NaOH alkalisch gemacht und mit festem NaCl gesättigt. Extrahieren mit EtOAc, Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen ergaben ein Öl, welches Kugelrohr-Destillation unterworfen wurde, wobei 250 mg (63%) enantiomer reines Titelamin (> 99,5%) erhalten wurden.

Claims (14)

1. Stereokonservatives Verfahren zur Herstellung eines (R)- oder (S)-Isomers einer Verbindung der Formel I mit mindestens 95% optischer Reinheit
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, eine Niedrigalkinylgruppe mit einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, eine unsubstituierte 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe
worin n 2-5 ist, oder eine Gruppe (CH&sub2;)m Ph bedeutet, worin m 0-3 ist und Ph für eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert durch eine oder mehrere Halogenagruppen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methylendioxy steht, gekennzeichnet durch die Behandlung des (R)- oder (S)-Prolins der Formel
oder eines Salzes davon auf folgende Weise unter Beibehaltung der Stereochemie, durch
A. direkte O,N-Dialkylierung (1a) von (R)- oder (S)-Prolin mit R¹CH&sub2;X, worin X eine Abgangsgruppe, wie eine Halogengruppe oder ein Sulfonsäurerest, ist und R¹ die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers des Esters der Formel II
oder eines Salzes davon, worin R¹ und R² gleich sind und die obige Bedeutung von R¹ haben, gefolgt von
Aminolyse (2) des Esters der Formel II bei einer Temperatur unterhalb 100ºC in einer alkoholischen Ammoniaklösung in Anwesenheit eines Katalysatoranions oder mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers des Amids der Formel III
worin R¹ die obige Bedeutung hat, gefolgt von
Reduktion (3) des so gebildeten Amids der Formel III mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung des (R)- oder (S)-Isomers der Verbindung der Formel 1 mit mindestens 95% optischer Reinheit, oder
B. O-Alkylierung von (R)- oder (5)-Prolin auf herkömmliche Weise zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers eines Esters der Formel IV
oder eines Salzes davon, gefolgt von N-Alkylierung (1b) mit R¹CH&sub2;X in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels, oder durch reduktive Alkylierung mit R¹CHO und einem Reduktionsmittel, worin R¹, R² und X die obige Bedeutung haben, gefolgt von
Aminolyse (2) des Esters der Formel II bei einer Temperatur unterhalb 100ºC in einer alkoholischen Ammoniaklösung in Anwesenheit eines Katalysatoranions oder mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers des Amids der Formel III
worin R¹ die obige Bedeutung hat, gefolgt von
Reduktion (3) des so gebildeten Amids der Formel III mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung des (R)- oder (S)-Isomers der Verbindung der Formel I mit mindestens 95% optischer Reinheit.
2. Stereokonservatives Verfahren zur Herstellung eines (R)- oder (S)-Isomers der Verbindung der Formel I mit mindestens 95% optischer Reinheit
worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, gekennzeichnet durch Aminolyse (2) des (R)- oder (S)-Isomers des Esters der Formel 11 bei einer Temperatur unterhalb 100ºC
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und die obige Bedeutung für R¹ haben, in einer alkoholischen Ammoniaklösung in Anwesenheit eines Katalysatoranions zur Bildung eines (R)- oder (S)-Isomers des Amids der Formel III
gefolgt von der Reduktion (3) des so gebildeten Amids mittels herkömmlicher Verfahren zur Bildung des (R)- oder (S)-Isomers der Verbindung der Formel I als Verbindung mit mindestens 95% optischer Reinheit.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei das in der Aminolyse verwendete Anion ein Cyanidion ist.
4. (R)- oder (S)-Isomer der Verbindung der Formel III mit mindestens 95% optischer Reinheit
worin R¹ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, eine Niedrigalkinylgruppe mit einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, eine unsubstituierte 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe
worin n 2-5 ist, oder eine Gruppe (CH&sub2;)m Ph bedeutet, worin m 0-3 ist und Ph für eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methylendioxy steht, und Salze davon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Vinyl oder Halogenphenyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 4, welche (S)-1-Ethyl-2- pyrrolidincarboxamid ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, welche (S)-1-Propyl-2- pyrrolidincarboxamid ist.
8. Verbindung nach Anspruch 4, welche (R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2- pyrrolidincarboxamid ist.
9. (R)- oder (S)-Isomer der Verbindung der Formel II mit mindestens 95% optischer Reinheit
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Xohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, eine Niedrigalkinylgruppe mit einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, eine unsubstituierte 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe -CH(CH&sub2;)n, worin n 2-5 ist, oder eine Gruppe (CH&sub2;)m Ph bedeutet, worin m 0-3 ist und Ph für eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß R¹ und R² verschieden sind, wenn R² Wasserstoff bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß Ph unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Ethoxy oder Methylendioxy ist, wenn R² Wasserstoff oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet und R¹ für eine Gruppe (CH&sub2;)mPh steht, worin m 0 ist, und Salze davon.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Vinyl oder Halogenphenyl bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹ 4-Fluorphenyl bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 9, welches Ethyl-(S)-1-ethyl-2- pyrrolidincarboxylat ist.
13. Verbindung nach Anspruch 9, welche Methyl-(S)-1-propyl-2- pyrrolidincarboxylat ist.
14. Verbindung nach Anspruch 9, welche 4-Fluorbenzyl-(R)-1-(4- fluorbenzyl)-2-pyrrolidincarboxylat ist.
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