PL232152B1

PL232152B1 - Chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu i sposób jej otrzymywania

Info

Publication number: PL232152B1
Application number: PL419124A
Authority: PL
Inventors: Ewa Janus; Marcin Gano; Wojciech Schilf
Original assignee: Zachodniopomorski Univ Technologiczny W Szczecinie; Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny W Szczecinie
Priority date: 2016-10-17
Filing date: 2016-10-17
Publication date: 2019-05-31
Also published as: PL419124A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest chiralna sól pirolidyniowa, zawierająca w części kationowej fragment naturalnego alkoholu terpenowego. Sól ta może być zastosowana jako substancja pomocnicza w metodach analitycznych, takich jak chromatografia i elektroforeza w celu poprawy rozdziału enancjomerycznych związków.

W literaturze opisane są chiralne sole pirolidyniowe, pochodne optycznie czynnych związków naturalnych. Z SYNLETT 2009, 5, 0747-0750 znane są chiralne sole pirolidyniowe zbudowane z kationu (3S,4S)-1,1-dibenzylo-3,4-dihydroksypirolidyniowego, (3S,4S)-1-benzylo-1-dodecylo-3,4-dihydroksypirolidyniowego lub (3S,4S)-1,1-dibenzylo-3,4-di(benzyloksy)pirolidyniowego i takich anionów jak bromkowy (Br^-), tetrafluoroboranowy (BF4^-), heksafluorofosforanowy (PF6^-), bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy (NTf2^-), otrzymane na bazie optycznie czynnego kwasu F-(+)-winowego i benzyloaminy.

Z kolei z publikacji Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(12), 2525-2628 znane są chiralne sole pirolidyniowe w postaci jodku 4,5-di-O-benzylideno-(3R,4R)-dihydroksy-(2S,5S)-bis(hydroksymetylo)-N,N-dimetylopirolidyniowego, jodku 4,5-di-O-benzylideno-(3R,4R)-dihydroksy-N-(2-hydroksyetylo)-(2S,5S)-bis(hydroksymetylo)-N-metylopirolidyniowego i jodku (3R, 4R)-dimetoksy-N-(2-hydroksyetylo)-(2S,5S)-bis-(metoksymetylo)-N-metylopirolidyniowy, otrzymane zostały na bazie D-mannitolu.

Z Journal of Dispersion Science and Technology, 36:831-837, 2015 znane są chiralne bis(trifluorometylosulfonylo)imidki: (S)-1-metylo-1-[(2-pirolidynylo)metylo]pirolidyniowy oraz (S)-1-etylo-1-[(2-pirolidynylo)metylo]pirolidyniowy, otrzymane na bazie optycznie czynnego aminokwasu L-proliny (tj. kwasu (S)-pirolidyno-2-karboksylowego). Z Organic Chemistry International, Volume 2014, Article ID 836126, 9 pages znane są chiralne bromki (2S)-1-alkilo-2-(hydroksymetylo)-1-metylo-pirolidyniowe uzyskane także z L-proliny poprzez N-metylo-L-prolinol.

Znane są z Synthetic Communications, 38: 1439-1447, 2008 bromki i jodki 1-[(1S)-1-hydroksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe i 1 -[(1 R)-1-hydroksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe oraz jodki 1 -[(1 R)-1-alkoksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe i 1 -[(1S)-1-alkoksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe, do których syntezy, jako substrat użyto chiralny (S)-2-aminobutan-1-ol.

Z Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 107-111 znane są chiralne, protonowe sole pirolidyniowe otrzymane w reakcji (S)-2-(1-pirolidynometylo)pirolidyny, (S)-2-(1-piperydynometylo)pirolidyny lub (S)-2-(2-metoksy-2-metyloetylo)pirolidyny z kwasami protonowymi i ich zastosowanie, jako organokatalizatorów.

Z opisu patentowego US 0,031,875 znana jest chiralna sól pirolidyniowa w postaci bis(trifluorometylosulfonylo)imidku (S)-2-(3-pirydyno)-N-etylo-N-metylopirolidyniowego otrzymana z (S)-nikotyny, tj. (S)-3-[2-(N-metylopirolidyno)]pirydyny.

Znane są z HETEROCYCLES, Vol. 83, No. 11, 2011 chiralne sole pirolidyniowe z podstawnikami w pozycjach C2 i C5 pierścienia pirolidyny, zawierające co najmniej dwa centra asymetrii. Wśród tych soli znajdują się jodki (2S,5S)-N,N-dialkilo-2,5-bis(metoksymetylo)pirolidyniowe, w których podstawnik akilowy jest podstawnikiem metylowym, etylowym, heksylowym, allilowym oraz jodki (2S,5S)-N,N-dimetylo-2,5-bis(propoksymetylo)pirolidyniowe i (2S,5S)-N,N-dimetylo-2,5-bis(benzyloksymetylo)pirolidyniowe oraz jodek, tetrafluoroboran i trifluorometanosulfonian 1-[(S)-2-hydroksy-2-fenyloetylo]-1-metylo-[(2S,5S)-2,5-bis(metoksymetylo)]pirolidyniowy, otrzymane z odpowiedniej chiralnej 2,3-dipodstawionej pirolidyny.

Ze zgłoszenia patentowego P.417180 i P.417181 znane są chiralne sole pirolidyniowe, zawierające w kationie podstawnik (1R,2S,5R)-(-)-2-izopropylo-5-metylocykloheks-1-yloksymetylowy, otrzymany na bazie naturalnego alkoholu terpenowego (-)-mentolu oraz sposób ich otrzymywania.

Fragment (-)-borneolu, zawierają sole pirolidyniowe i imidazoliowe, znane z Tetrahedon Letters 49, 1652-1655, 2008. Sposób otrzymywania tych soli polega na reakcji (-)-borneolu z kwasem chlorooctowym w dichlorometanie w temperaturze początkowo 0°C, a następnie pokojowej, przez 12 godzin w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu oraz 4-dimetyloaminopirydyny, z utworzeniem chlorooctanu (-)-bornylu, który następnie poddaje się reakcji z 1-butyloimidazolem lub N-metylopirolidyną. W wyniku otrzymuje się chlorek, tetrafluoroboran, heksafluorofosforan 1-(-)-bornyloksykarbonylometylo-3-metyloimidazoliowy lub 1-(-)-bornyloksykarbonylometylo-1-metylopirolidyniowy.

Z Tetrahedron Asymm. 27, 448-453, 2016 znane są chiralne sole benzimidazoliowe zawierające w kationie, przy azocie podstawnik (-)-bornyloksykarbonylometylowy, który otrzymany został z (-)-borneolu jako prekursora. Proces otrzymywania tych soli polegał na reakcji (-)-borneolu z kwasem chlorooctowym w dichlorometanie, w obecności heksahydratu chloranu(VII) żelaza(III), z utworzeniem chlorooctanu (-)-bornylu, który następnie poddawano reakcji z 1-metylobenzimidazolem w środowisku acetonitrylu, jako rozpuszczalnika, uzyskując chlorek 1-[(-)-bornyloksykarbonylometylo]-3-metylobenzimidazoliowy.

PL 232 152 B1

Chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu, według wynalazku, o wzorze 1 ma w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu, chiralny podstawnik [(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylowy], zawierający fragment (-)-borneolu zaś część anionową stanowi anion chlorkowy.

Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej z fragmentem naturalnego terpenu, według wynalazku charakteryzuje się tym, prowadzi się reakcję (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu (otrzymanego z (-)-borneolu) z N-(2-hydroksyetylo)pirolidyną, przy ich stosunku molowym wynoszącym od 1,0 do 1,1, w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 15-50°C w czasie 6-24 godzin otrzymując chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowy.

Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się eter dietylowy lub toluen lub heksan. Korzystnie prowadzi się reakcję w eterze dietylowym przez 24 godziny w temperaturze 15°C, w aparaturze zabezpieczonej przed dostępem wilgoci i w atmosferze gazu obojętnego.

Po zakończeniu reakcji produkt odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i przemywa rozpuszczalnikiem identycznym, jak stosowany w reakcji, a następnie krystalizuje z gorącego acetonu lub z mieszaniny chlorek metylenu/heksan lub chloroform/heksan i suszy w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem.

Stosuje się (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu, który jest produktem reakcji (-)-borneolu z chlorowodorem i paraformaldehydem, w środowisku bezwodnego toluenu.

Przedmiot wynalazku został przedstawiony w dokładnych przykładach wykonania.

P r z y k ł a d I

W kolbie dwuszyjnej okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający i umieszczonej na łaźni lodowej, umieszcza się 100 ml toluenu, 50 g (-)-borneolu, a także 9,75 g paraformaldehydu. Mieszaninę ochładza się do temperatury poniżej 10°C i nasyca gazowym chlorowodorem do zaniku zawiesiny paraformaldehydu. Następnie, całość umieszcza się w rozdzielaczu i oddziela fazę wodną od organicznej. W kolejnym etapie fazę toluenową przemywa się argonem w celu pozbycia się nieprzereagowanego chlorowodoru. Fazę organiczną osusza się bezwodnym siarczanem^) magnezu, pozostawia na 12 godzin w temperaturze poniżej 10°C. W kolejnym etapie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i pozostałość poddaje destylacji próżniowej. Produkt (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptan odbiera się w temperaturze 89°C przy ciśnieniu 133 Pa.

Do kolby Schlenka o pojemności 250 cm³, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający wprowadzono 100 cm³ bezwodnego eteru dietylowego i całość przepłukano argonem. Następnie przez igłę zadozowano 3,45 g (0,030 mola) N-(2-hydroksyetylo)pirolidyny oraz 6,28 g (0,031 mola) (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu. Reakcję prowadzono w temperaturze 15°C przez 24 godziny. Produkt w postaci białego ciała stałego odsączono i trzykrotnie przemyto na sączku porcjami po 20 cm³ eteru dietylowego, a następnie suszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z mieszaniny chloroform/heksan i suszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem przez 24 godziny. Otrzymano chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1] hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowy z wydajnością 95%. Temperatura topnienia otrzymanego związku wynosiła 130,4°C, skręcalność właściwa [a]o²⁰ = -17,25 (c = 1% (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset = 149,7°C; Tdecomp5% = 162,4°C.

¹H NMR i ¹³C NMR potwierdziły strukturę chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowego.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ w ppm: 5,99 (br s, 1H), 4,85 (dd, 2H); 4,00 (br s, 2H); 3,93 (d, J = 9,16 Hz, 1H); 3,80 (m, 4H); 3,63 (m, 2H); 2,23 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,09 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,15 (m, 1H); 1,01 (dd, 1H); 0,83 (m, 3H); 0,79 (s, 6H).

¹³C NMR (CDCI3) δ w ppm: 87,54; 85,32; 61,53; 60,63; 56,09; 49,67; 47,91; 44,82; 35,90; 28,06; 26,65; 22,41; 22,34; 19,58; 18,80; 13,94.

P r z y k ł a d II

W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w nasadkę do wprowadzania gazu, chłodnicę zwrotną z nasadką ze środkiem suszącym oraz magnetyczny element mieszający, rozpuszczono 1,15 g (0,010 mola) N-(2-hydroksyetylo)pirolidyny w 50 cm³ bezwodnego eteru dietylowego i całość przepłukano argonem. Następnie igłą, przez septę wprowadzono małymi porcjami

2,25 g (0,011 mola) (1 S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu. Reakcję prowa4

PL 232 152 B1 dzono w temperaturze 30°C przez 8 godzin. Produkt wytrącał się w postaci ciała stałego, które przesączono próżniowo i przemyto trzykrotnie porcjami po 20 cm³ eteru dietylowego. Następnie, produkt krystalizowano z gorącego acetonu i suszono w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosiła 96%.

P r z y k ł a d III

Sposób wykonania analogiczny jak w przykładzie II, przy czym reakcję prowadzi się w bezwodnym toluenie w temperaturze 50°C przez 6 godzin. Produkt reakcji odsącza się próżniowo i przemywa dwukrotnie porcjami po 10 cm³ toluenu. Wydajność chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosiła 78%.

P r z y k ł a d IV

Sposób wykonania analogiczny jak w przykładzie I, przy czym produkt krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/heksan i suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C przez 24 godziny. Wydajność chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosiła 91%.

P r z y k ł a d V

Sposób wykonania analogiczny jak w przykładzie II, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 40°C w bezwodnym heksanie przez 24 godziny. Gotowy produkt w postaci ciała stałego sączy się próżniowo, przemywa dwukrotnie heksanem i suszy próżniowo przez 24 godziny w temperaturze 40°C. Wydajność chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosiła 82%.

P r z y k ł a d VI

Sposób wykonania analogiczny jak w przykładzie I, przy czym do reakcji użyto 3,45 g (0,03 mola) N-(2-hydroksyetylo)pirolidyny oraz 6,08 g (0,03 mola) (1 S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu. Wydajność chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosiła 85%.

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu o wzorze 1 zawiera w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu chiralny podstawnik [(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylowy], zawierający fragment naturalnego (-)-borneolu zaś część anionową stanowi anion chlorkowy.

2. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej z fragmentem naturalnego terpenu, znamienny tym, że prowadzi się reakcję (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu z N-(2-hydroksyetylo)pirolidyną przy ich stosunku molowym wynoszącym od 1,0 do 1,1 w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 15-50°C w czasie 6-24 godzin otrzymując chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowy.

3. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się eter dietylowy lub toluen lub heksan.

4. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu reakcji produkt odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i przemywa rozpuszczalnikiem identycznym, jak stosowany w reakcji, a następnie krystalizuje z gorącego acetonu lub z mieszaniny chlorek metylenu/heksan lub chloroform/heksan i suszy w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem.

5. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu, który jest produktem reakcji (-)-borneolu z chlorowodorem i paraformaldehydem, w środowisku bezwodnego toluenu.