PL232151B1

PL232151B1 - Chiralne sole pirolidyniowe z fragmentem naturalnego terpenu i sposób otrzymywania chiralnych soli pirolidyniowych z fragmentem naturalnego terpenu

Info

Publication number: PL232151B1
Application number: PL419123A
Authority: PL
Inventors: Ewa Janus; Marcin Gano; Wojciech Schilf
Original assignee: Zachodniopomorski Univ Technologiczny W Szczecinie; Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny W Szczecinie
Priority date: 2016-10-17
Filing date: 2016-10-17
Publication date: 2019-05-31
Also published as: PL419123A1

Description

Przedmiotem wynalazku są chiralne sole pirolidyniowe, zawierające w części kationowej fragment naturalnego alkoholu terpenowego i sposób jej wytwarzania. Sole te mogą być zastosowane jako substancje pomocnicze w metodach analitycznych, takich jak chromatografia i elektroforeza w celu poprawy rozdziału enancjomerycznych związków.

W literaturze opisane są chiralne sole pirolidyniowe, pochodne optycznie czynnych związków naturalnych. Z SYNLETT 2009, No. 5, pp 0747-0750 znane są chiralne sole pirolidyniowe zbudowane z kationu (3S,4S)-1,1-dibenzylo-3,4-dihydroksypirolidyniowego, (3S,4S)-1-benzylo-1-dodecylo-3,4-dihydroksypirolidyniowego lub (3S,4S)-1,1-dibenzylo-3,4-di(benzyloksy)pirolidyniowego i takich anionów jak bromkowy (Br^-), tetrafluoroboranowy (BF4^-), heksafluorofosforanowy (PF6^-), bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy (NTf2^-), otrzymane na bazie optycznie czynnego kwasu L-(+)-winowego i benzyloaminy. Z kolei z publikacji Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(12), 2525-2628 znane są chiralne sole pirolidyniowe w postaci jodku 4,5-di-O-benzylideno-(3R,4R)-dihydroksy-(2S,5S)-bis(hydroksymetylo)-N,N-dimetylopirolidyniowego, jodku 4,5-di-O-benzylideno-(3R,4R)-dihydroksy-N-(2-hydroksy-etylo)-(2S,5S)-bis(hydroksymetylo)-N-metylopirolidyniowego i jodku (3R,4R)-dimetoksy-N-(2-hydroksyetylo)-(2S,5S)-bis-(metoksymetylo)-N-metylopirolidyniowy, otrzymane zostały na bazie D-mannitolu. Z Journal of Dispersion Science and Technology, 36:831-837, 2015 znane są chiralne bis(trifluorometylosulfonylo)imidki: (S)-1-metylo-1-[(2-pirolidynylo)metylo]pirolidyniowy oraz (S)-1-etylo-1-[(2-pirolidynylo)metylo]pirolidyniowy, otrzymane na bazie optycznie czynnego aminokwasu L-proliny (tj. kwasu (S)-pirolidyno-2-karboksylowego). Z Organie Chemistry International, Volume 2014, Article ID 836126, 9 pages znane są chiralne bromki (2S)-1-alkilo-2-(hydroksymetylo)-1-metylopirolidyniowe uzyskane także z L-proliny poprzez N-metylo-L-prolinol. Znane są z Synthetic Communications, 38: 1439-1447, 2008 bromki i jodki 1-[(1S)-1-hydroksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe i 1-[(1R)-1-hydroksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe oraz jodki 1-[(1R)-1-alkoksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe i 1-[(1S)-1-alkoksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe, do których syntezy, jako substrat użyto chiralny (S)-2-aminobutan-1-ol. Z Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 107-111 znane są chiralne, protonowe sole pirolidyniowe otrzymane w reakcji (S)-2-(1-pirolidynometylo)pirolidyny, (S)-2-(1-piperydynometylo)pirolidyny lub (S)-2-(2-metoksy-2-metyloetylo)pirolidyny z kwasami protonowymi i ich zastosowanie, jako organokatalizatorów.

Z opisu patentowego US 0,031,875 znana jest chiralna sól pirolidyniowa w postaci bis(trifluorometylosulfonylo)imidku (S)-2-(3-pirydyno)-N-etylo-N-metylopirolidyniowego otrzymana z (S)-nikotyny, tj. (S)-3-[2-(N-metylopirolidyno)]pirydyny. Znane są z HETEROCYCLES, Vol. 83, No. 11,2011 chiralne sole pirolidyniowe z podstawnikami w pozycjach C2 i C5 pierścienia pirolidyny, zawierające co najmniej dwa centra asymetrii. Wśród tych soli znajdują się jodki (2S,5S)-N,N-dialkilo-2,5-bis(metoksymetylo)pirolidyniowe, w których podstawnik akilowy jest podstawnikiem metylowym, etylowym, heksylowym, allilowym oraz jodki (2S,5S)-N,N-dimetylo-2,5-bis(propoksymetylo)pirolidyniowe i (2S,5S)-N,N-dimetylo-2,5-bis(benzyloksymetylo)pirolidyniowe oraz jodek, tetrafluoroboran i trifluorometanosulfonian 1-[(S)-2-hydroksy-2-fenyloetylo]-1-metylo-[(2S,5S)-2,5-bis(metoksymetylo)]pirolidyniowy, otrzymane z odpowiedniej chiralnej 2,3-dipodstawionej pirolidyny.

Ze zgłoszenia patentowego P.417180 i P.417181 znane są chiralne sole pirolidyniowe, zawierające fragment naturalnego alkoholu terpenowego (-)-mentolu w kationie oraz sposób ich otrzymywania.

Znane są sole pirolidyniowe i imidazoliowe, zawierające fragment (-)-borneolu, które opisano w Tetrahedon Letters 49, 1652-1655, 2008. Sposób otrzymywania tych soli polega na reakcji (-)-borneolu z kwasem chlorooctowym w dichlorometanie w temperaturze początkowo 0°C, a następnie pokojowej, przez 12 godzin w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu oraz 4-dimetyloaminopirydyny, z utworzeniem chlorooctanu (-)-bornylu, który następnie poddaje się reakcji z 1-butyloimidazolem lub N-metylopirolidyną. W wyniku otrzymano chlorek, tetrafluoroboran, heksafluorofosforan 1-(-)-bornyloksykarbonylometylo-3-metyloimidazoliowy lub 1-(-)-bornyloksykarbonylometylo-1-metylopirolidyniowy. Z Tetrahedron Asymm. 27, 448-453, 2016 znane są chiralne sole benzimidazoliowe zawierające w kationie, przy azocie podstawnik (-)-bornyloksykarbonylometylowy, który otrzymany został z (-)-borneolu jako prekursora. Proces otrzymywania tych soli polegał na reakcji (-)-borneolu z kwasem chlorooctowym w dichlorometanie, w obecności heksahydratu chloranu(VII) żelaza(III), z utworzeniem chlorooctanu (-)-bornylu, który następnie poddawano reakcji z 1-metylobenzimidazolem w środowisku acetonitrylu, jako rozpuszczalnika, uzyskując chlorek 1 -[(-)-bornyloksykarbonylometylo]-3-metylobenzimidazoliowy.

PL 232 151 B1

Chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu, według wynalazku, o wzorze 1 ma w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu, chiralny podstawnik [(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylowy], zawierający fragment (-)-borneolu zaś część anionową stanowi anion heksafluorofosforanowy, tetrafluoroboranowy, trifluorometanosulfonianowy, bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy, bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy. We wzorze 1, X oznacza PF6^-, BF4^-, CF3SO3^-, (CF3SO2)2N^-, (C2F5SO2)2N^-, C4F9SO3^-.

Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej z fragmentem naturalnego terpenu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowy poddaje się reakcji z solą sodową lub potasową lub litową kwasu HPF6 lub HBF4 lub HOSO2CF3 lub HN(SO2CFs)2 lub HN(SO2C2F5)2 lub HOSO2C4F9, którą stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze do 5% w stosunku do chlorku. Reakcję prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie woda/chlorek metylenu, w temperaturze 20-60°C przez czas od 6 do 24 godzin, wytwarzając chiralną sól pirolidyniową o wzorze 1, gdzie X oznacza anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy.

W przypadku prowadzenia reakcji w wodzie, otrzymany produkt, mający postać ciała stałego, odfiltrowuje się, przemywa wodą dejonizowaną, a następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem.

W przypadku prowadzenia reakcji w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, po zakończeniu reakcji oddziela się warstwę wodną od warstwy rozpuszczalnika organicznego, poprzez dekantację lub odpipetowanie lub rozdzielenie, warstwę organiczną przemywa wodą dejonizowaną, a następnie usuwa się (np. oddestylowuje się) rozpuszczalnik i otrzymany produkt suszy pod obniżonym ciśnieniem.

Stosuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowy otrzymany w reakcji (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu (uzyskanego z (-)-borneolu) z N-(2-hydroksyetylo)pirolidyną przy ich stosunku molowym wynoszącym od 1,0 do 1,1, w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 15-50°C w czasie 6-24 godzin.

Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się eter dietylowy lub toluen lub heksan. Korzystnie prowadzi się reakcję w eterze dietylowym przez 24 godziny w temperaturze 15°C, w aparaturze zabezpieczonej przed dostępem wilgoci i w atmosferze gazu obojętnego.

Po zakończeniu reakcji otrzymywania chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowego, produkt odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i przemywa rozpuszczalnikiem identycznym jak stosowany w reakcji, a następnie krystalizuje z gorącego acetonu lub z mieszaniny chlorek metylenu/heksan lub chloroform/heksan i suszy w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem.

Przedmiot wynalazku został przedstawiony w dokładnych przykładach wykonania, przy czym Przykłady I i II odnoszą się wyłącznie do wytwarzania chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

P r z y k ł a d I

Do kolby Schlenka o pojemności 250 cm³, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający wprowadzono 100 cm³ bezwodnego eteru dietylowego i całość przepłukano argonem. Następnie, przez igłę zadozowano 3,45 g (0,030 mola) N-(2-hydroksyetylo)pirolidyny oraz 6,28 g (0,031 mola) (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu. Reakcję prowadzono w temperaturze 15°C przez 24 godziny. Produkt w postaci białego ciała stałego odsączono i trzykrotnie przemyto na sączku porcjami po 20 cm³ eteru dietylowego, a następnie suszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z mieszaniny chloroform/heksan i suszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem przez 24 godziny. Otrzymano chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowy z wydajnością 95%. Temperatura topnienia otrzymanego związku wynosiła 130,4°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰ = -17,25 (c = 1% (m/v) w MeOH).

¹H NMR i ¹³C NMR potwierdziły strukturę chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ w ppm: 5,99 (t, 1H), 4,83 (dd, 2H); 4,00 (br s, 2H); 3,93 (d,

J = 9,16 Hz, 1H); 3,80 (m, 4H); 3,63 (m, 2H); 2,23 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,09 (m, 2H); 1,75 (m, 1H);

1,68 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,15 (m, 1H); 1,01 (dd, 1H); 0,83 (m, 3H); 0,79 (s, 6H).

¹³C NMR (CDCla) δ w ppm: 87,54; 85,32; 61,53; 60,63; 56,09; 49,67; 47,91; 44,82; 35,90; 28,06;

26,65; 22,41; 22,34; 19,58; 18,80; 13,94.

PL 232 151 B1

P r z y k ł a d II

W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w nasadkę do wprowadzania gazu, chłodnicę zwrotną z nasadką ze środkiem suszącym oraz magnetyczny element mieszający, rozpuszczono 1,15 g (0,010 mola) N-(2-hydroksyetylo)pirolidyny w 50 cm³ bezwodnego eteru dietylowego i całość przepłukano argonem. Następnie igłą, przez septę wprowadzono małymi porcjami 2,25 g (0,011 mola) (1 S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu. Reakcję prowadzono w temperaturze 30°C przez 8 godzin. Produkt wytrącał się w postaci ciała stałego, które przesączono próżniowo i przemyto trzykrotnie porcjami po 20 cm³ eteru dietylowego. Następnie, produkt krystalizowano z gorącego acetonu i suszono w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosiła 96%.

P r z y k ł a d III

Do okrągłodennej kolby o pojemności 50 ml, wprowadzono 3,2 g (0,010 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowego (otrzymanego według przykładu I) i dodano 20 cm³ wody dejonizowanej. Następnie, wprowadzono 1,85 g (0,011 mola) heksafluorofosforanu sodu rozpuszczonego w 5 cm³ wody dejonizowanej. Reakcję wymiany prowadzono w temperaturze 25°C przez 24 godziny, intensywnie mieszając. Produkt w postaci ciała stałego przesączono próżniowo. Następnie, produkt kilkakrotnie przemyto porcjami po 10 cm³ wody dejonizowanej o temperaturze 40°C, odsączając po każdym przemyciu.

Przemywanie prowadzono do momentu, w którym w warstwach wodnych z przemycia nie stwierdzono obecności jonów chlorkowych. Otrzymany produkt suszono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność heksafluorofosforanu N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosiła 90%. Temperatura topnienia 65,6°C, skręcalność właściwa [oJd²⁰ = -13,06 (c = 1% (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset = 201,9°C.

¹H NMR i ¹³C NMR potwierdziły strukturę heksafluorofosforanu N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ w ppm: 4,63 (s, 2H), 4,05 (br s, 2H); 3,95 (dt, 1H); 3,63 (m, 4H); 3,52 (m, 2H); 2,91 (br s, 1H); 2,25 (m, 3H); 2,15 (m, 2H); 1,81 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,30 (m, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,08 (dd, 1H); 0,90 (s, 3H); 0,85 (d, 6H).

¹³C NMR (CDCls) δ w ppm: 88,01; 86,2; 61,18; 60,46; 56,78; 49,66; 47,93; 44,80; 35,59; 28,04; 26,64; 22,40; 22,36; 19,62; 18,66; 13,75.

P r z y k ł a d IV

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml, rozpuszczono w wodzie dejonizowanej 1,6 g (0,0050 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego, (który otrzymano według przykładu II). Następnie, dodano 0,93 g (0,0055 mola) tetrafluoroboranu sodu rozpuszczonego w 5 cm³ wody. Reakcję prowadzono przez 6 godzin w temperaturze 40°C. Następnie, mieszaninę umieszczono w łaźni lodowej i po ochłodzeniu odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przemyto pięciokrotnie wodą dejonizowaną i suszono próżniowo w temperaturze 60°C. Tetrafluoroboran N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego otrzymano z wydajnością 93%. Temperatura topnienia wynosi 101,8°C, skręcalność właściwa [oJd²⁰ = -15,30 (c = 1% (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset = 225,4°C.

¹H NMR i ¹³C NMR potwierdziły strukturę tetrafluoroboranu N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ w ppm: 4,67 (s, 2H), 4,05 (m, 2H); 3,96 (dt, 1H); 3,66 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 3,51 (t, 1H); 2,26 (m, 3H); 2,15 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,30 (m, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,08 (dd, 1H); 0,90 (s, 3H); 0,86 (d, 6H).

¹³C NMR (CDCls) δ w ppm: 87,82; 85,96; 61,21; 60,39; 56,72; 49,65; 47,92; 44,81; 35,65; 28,05;

26,65; 22,45; 22,41; 19,62; 18,71; 13,78.

P r z y k ł a d V

Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający wprowadzono 6,36 g (0,020 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego (otrzymanego jak w przykładzie I, przy czym produkt krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/heksan) oraz 3,27 g (0,021 mola) trifluorometanosulfoPL 232 151 B1 nianu litu rozpuszczonego w wodzie. Reakcję prowadzono przez 24 godziny, w temperaturze 20°C intensywnie mieszając. Produkt - trifluorometanosulfonian N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowy wytrącał się z mieszaniny w postaci ciała stałego, które odsączono i przemywano pięciokrotnie wodą dejonizowaną i po każdym przemyciu wodę oddzielano przez sączenie. Następnie, produkt wysuszono pod ciśnieniem 4 hPa w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność wynosiła 91%. Temperatura topnienia wynosi 172,7°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰ = -12,67 (c = 1% (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset = 198,1°C.

¹H NMR i ¹³C NMR potwierdzają strukturę trifluorometanosulfonianu N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ w ppm: 4,70 (s, 2H), 4,32 (t, 1H); 4,02 (d, 2H); 3,95 (dt, 1H); 3,68 (m, 4H); 3,56 (t, 2H); 2,26 (m, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,81 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,30 (m, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,07 (dd, 1H); 0,89 (s, 3H); 0,85 (d, 6H).

¹³C NMR (CDCls) δ w ppm: 87,83; 85,90; 61,21; 60,46; 56,47; 49,65; 47,91; 44,80; 35,67; 28,03; 22,40; 22,35; 19,60; 18,64; 13,76.

P r z y k ł a d VI

W zakręcanej fiolce o pojemności 25 ml zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający, umieszczono 1,59 g (0,005 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego (otrzymanego według przykładu II, przy czym reakcję prowadzono w bezwodnym toluenie w temperaturze 50°C przez 6 godzin), 10 cm³ wody destylowanej oraz 5 cm³ chlorku metylenu. Następnie, dodano 1,41 g (0,005 mola) bis(trifluorometylosulfonylo)imidku litu rozpuszczonego w 1 cm³ wody destylowanej. Fiolkę zakręcono i prowadzono reakcję przez 24 godziny w temperaturze 25°C, zapewniając intensywne mieszanie. Po rozdzieleniu faz, górną warstwę wodną odpipetowano, a do pozostałej warstwy organicznej dodano 5 cm³ wody dejonizowanej i intensywnie mieszano przez 30 minut. Następnie, pozostawiono do rozdzielenia faz i odpipetowano warstwę wodną. Proces przemywania warstwy organicznej wodą dejonizowaną prowadzono do momentu, gdy w warstwach wodnych z przemycia nie stwierdzano obecności jonów chlorkowych. Następnie, z warstwy organicznej oddestylowano chlorek metylenu na wyparce rotacyjnej pod obniżonym ciśnieniem. Powstały produkt w postaci lepkiej bezbarwnej cieczy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C, przez 24 godziny. Bis(trifluorometylosulfonylo)imidek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowy otrzymano z wydajnością 90%. Temperatura zeszklenia Tg = -57,5°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰ = -9,89 (c = 1% (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset = 221,4°C.

Analiza NMR potwierdziła strukturę bis(trifluorometylosulfonylo)imidku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

¹H NMR (600 MHz, CDCla) δ w ppm: 4,63 (dd, 2H), 4,01 (m, 2H); 3,94 (dt, 1H); 3,63 (m, 4H); 3,51 (m, 2H); 3,24 (t, 1H); 2,23 (m, 3H); 2,15 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,71 (t, 1H); 1,30 (m, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,05 (dd, 1H); 0,89 (s, 3H); 0,85 (d, 6H).

¹³C NMR (CDCla) δ w ppm: 122,91; 120,79; 118,66; 87,97; 86,05; 61,06; 60,59; 60,56; 56,59; 49,63; 47,60; 44,48; 35,56; 27,98; 26,58; 22,26; 22,20; 19,57; 18,52; 13,65.

P r z y k ł a d VII

W kolbce okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający umieszcza się 6,34 g (0,02 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego (otrzymanego według przykładu II, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 40°C w bezwodnym heksanie przez 24 godziny) oraz 20 cm³ wody destylowanej i 10 cm³ chlorku metylenu. Intensywnie mieszając dodaje się 8,5 g (0,022 mola) bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidku litu, w postaci nasyconego, wodnego roztworu. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Następnie, odpipetowuje się górną warstwę wodną, a do pozostałej warstwy organicznej dodaje wodę dejonizowaną i intensywnie miesza przez 15 minut. Przemywanie warstwy organicznej wodą prowadzono, aż do stwierdzenia braku jonów chlorkowych w warstwach wodnych z dwóch ostatnich ekstrakcji. Następnie, oddestylowuje się chlorek metylenu na wyparce rotacyjnej, pod obniżonym ciśnieniem, a lepką bezbarwną ciecz suszy pod obniżonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego wynosi 89%. Temperatura zeszklenia Tg = -51,1°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰ = -8,20 (c = 1 % (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset = 220,9°C.

PL 232 151 B1

Widma ¹H NMR i ¹³C NMR potwierdziły strukturę bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ w ppm: 4,62 (dd, 2H), 4,01 (m, 2H); 3,91 (dt, 1H); 3,64 (m, 4H); 3,51 (m, 2H); 3,19 (t, 1H); 2,24 (m, 3H); 2,14 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,71 (m, 1H); 1,31 (m, 1H); 1,22 (m, 1H); 1,05 (dd, 1H); 0,88 (s, 3H); 0,84 (d, 6H).

¹³C NMR (CDCls) δ w ppm: 88,01; 85,98; 61,10; 60,55; 60,53; 56,60; 49,65; 47,92; 44,78; 35,57; 27,99; 26,59; 22,27; 22,20; 19,57; 18,48; 13,65.

P r z y k ł a d VIII

W kolbce o pojemności 100 cm³ zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 1,66 g (0,0052 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowego (otrzymanego według przykładu II, przy czym reakcję prowadzi się w bezwodnym toluenie w temperaturze 50°C przez 6 godzin) oraz 50 cm³ wody destylowanej. Następnie, dodano 1,7 g (0,005 mola) perfluorobutanosulfonianu potasu. Prowadzono reakcję przez 14 godzin w temperaturze 60°C, zapewniając intensywne mieszanie. Produkt w postaci ciała stałego odsączano pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto na sączku gorącą wodą. Następnie, produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C, przez 24 godziny. Perfluorobutanosulfonian N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowy otrzymano z wydajnością 93%. Temperatura topnienia Tt = 87,5°C; skręcalność właściwa [a]D²⁰ = -10,4 (c = 1% (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset = 193,1 °C.

Widma ¹H NMR i ¹³C NMR potwierdziły strukturę perfluorobutanosulfonianu N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowego.

¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ w ppm: 4,68 (t, 2H), 4,31 (br s, 1H); 4,00 (br s, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,67 (d, 4H); 3,54 (m, 2H); 2,24 (m, 3H); 2,14 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,69 (m, 1H); 1,21 (m, 2H); 1,04 (dd, J = 13,45, 3,18 Hz, 1H); 0,85 (m, 9H).

¹³C NMR (CDCls) δ w ppm: 87,81; 85,90; 61,20; 60,49; 56,50; 49,66; 47,93; 44,84; 35,68; 28,04; 26,64; 22,39; 22,34; 19,62; 18,57; 13,72.

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu o wzorze 1 ma w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu, chiralny podstawnik [(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylowy, zaś część anionową stanowi anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy.

2. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej z fragmentem naturalnego terpenu, znamienny tym, że chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 S,2R,4S)-1,7,7-trimelylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowy poddaje się reakcji z solą sodową lub potasową lub litową kwasu HPF6 lub HBF4 lub HOSO2CF3 lub HN(SO2CFs)2 lub HN(SO2C2F₅)2, lub HOSO2C4F9 zastosowaną w ilości równomolowej lub z nadmiarem do 5% molowych w środowisku wody lub w mieszaninie wody i chlorku metylenu, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 20-60°C, w czasie od 6 do 24 godzin, wytwarzając chiralną sól pirolidyniową o wzorze 1, gdzie X oznacza anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy.

3. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji w środowisku wody produkt odfiltrowuje się, przemywa wodą, a następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem.

4. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji w środowisku mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego oddziela się warstwę wodną od warstwy rozpuszczalnika organicznego, warstwę organiczną przemywa wodą, a następnie usuwa się rozpuszczalnik i otrzymany produkt suszy pod obniżonym ciśnieniem.

5. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]-pirolidyniowy otrzymany w reakcji (1S,2R,4S)-2-chlorometoksy-1,7,7-trimetylobicyclo-[2.2.1]heptanu z N-(2-hydroksyetylo)pirolidyną przy ich stosunku molowym wynoszącym od

PL232 151 Β1

1 do 1,1 w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego w temperaturze 25-60°C w czasie 6-24 godzin, w aparaturze zabezpieczonej przed dostępem wilgoci.

6. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się eter dietylowy lub heksan lub toluen.

7. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 5, znamienny tym, że po zakończeniu reakcji produkt odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i przemywa rozpuszczalnikiem zastosowanym w reakcji, a następnie krystalizuje z wrzącego acetonu lub z mieszaniny chlorek metylenu/heksan lub chloroform/heksan i suszy w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem.

Rysunek