PL237113B1

PL237113B1 - Chiralne sole pirolidyniowe z fragmentem naturalnego terpenu i sposób wytwarzania chiralnych soli pirolidyniowych z fragmentem naturalnego terpenu

Info

Publication number: PL237113B1
Application number: PL422399A
Authority: PL
Inventors: Ewa Janus; Marcin Gano
Original assignee: Univ West Pomeranian Szczecin Tech
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2017-07-31
Publication date: 2021-03-22
Also published as: PL422399A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu, która posiada w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu, grupę 2-hydroksyetylową i chiralny podstawnik [(1R-endo)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]metylowy, zaś część anionową stanowi anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy. Zgłoszenie obejmuje też sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej z fragmentem naturalnego terpenu, polegający na reakcji chlorku pirolidyniowego z solą sodową lub potasową lub litową kwasu HPF6 lub HBF4 lub HOSO2CF3 lub HN(SO2CF3)2 lub HN(SO2C2F5)2, lub HOSO2C4F9) w temperaturze od 20°C do 45°C, w czasie od 8 do 24 godzin charakteryzuje się tym, że jako chlorek pirolidyniowy stosuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1R-endo)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]piro-lidyniowy, a sól sodową lub potasową lub litową stosuje się w stosunku molowym do chlorku wynoszącym od 0,9 do 1,12. Reakcję prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie woda/chlorek metylenu lub woda/chloroform, wytwarzając chiralną sól pirolidyniowa o wzorze.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są chiralne sole pirolidyniowe, zawierające w części kationowej fragment naturalnego alkoholu terpenowego i sposób ich wytwarzania. Sole te mogą być zastosowane jako substancje pomocnicze w metodach analitycznych, takich jak chromatografia i elektroforeza w celu poprawy rozdziału enancjomerów.

W literaturze opisane są chiralne sole pirolidyniowe, pochodne optycznie czynnych związków naturalnych. Z SYNLETT 2009, No. 5, pp 0747-0750 znane są chiralne sole pirolidyniowe zbudowane z kationu (3S,4S)-1,1-dibenzylo-3,4-dihydroksypirolidyniowego, (3S,4S)-1-benzylo-1-dodecylo-3,4-dihydroksypirolidyniowego lub (3S,4S)-1,1-dibenylo,-3,4-di(benzyloksy)pirolidyniowego i takich anionów jak bromkowy (Br^-), tetrafluoroboranowy (BF4^-), heksafluorofosforanowy (PF6^-), bis (trifluorometylosulfonylo)imidkowy (NTf2^-), otrzymane na bazie optycznie czynnego kwasu L-(+)-winowego i benzyloaminy. Z kolei z publikacji Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(12), 2525-2628 znane są chiralne sole pirolidyniowe w postaci jodku 4,5-di-O-benzylideno-(3R,4R)-dihydroksy-(2S,5S)-bis(hydroksymetylo)-N,N-dimetylopirolidyniowego, jodku 4,5-di-O-benzylideno-(3R,4R)-dihydroksy-N-(2-hydroksyetylo)-(2S,5S)bis(hydroksymetylo)-N-metylopirolidyniowego i jodku (3R,4R)-dimetoksy-N-(2-hydroksyetylo)-(2S,5S)bis-(metoksymetylo)-N-metylopirolidyniowy, otrzymane zostały na bazie D-mannitolu. Z Journal of Dispersion Science and Technology, 36:831-837, 2015 znane są chiralne bis(trifluorometylosulfonylo)imidki:(S)-1-metylo-1-[(2-pirolidynylo) metylo]pirolidyniowy oraz (S)-1-etylo-1-[(2-pirolidynylo)metylo]pirolidyniowy, otrzymane na bazie optycznie czynnego aminokwasu L-proliny (tj. kwasu (S)-pirolidyno-2- karboksylowego). Z Organie Chemistry International, Volume 2014, Article ID 836126, 9 pages znane są chiralne bromki (2S)-1-alkilo-2-(hydroksymetylo)-1-metylopirolidyniowe uzyskane z L-proliny poprzez N-metylo-L-prolinol. Znane są z Synthetic Communications, 38: 1439-1447, 2008 bromki i jodki 1 -[(1S)-1-hydroksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe i 1 -[(1R)-1-hydroksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe oraz jodki 1-[(1R)-1-alkoksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe i 1-[(1S)-1-alkoksymetylopropylo]-1-alkilopirolidyniowe, do których syntezy, jako substrat użyto chiralny (S)-2-aminobutan-1-ol. Z Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 107-111 znane są chiralne, protonowe sole pirolidyniowe otrzymane w reakcji (S)-2-(1-pirolidylometylo)pirolidyny, (S)-2-(1-piperydylometylo)pirolidyny lub (S)-2-(2-metoksy-2-metyloetylo)pirolidyny z kwasami protonowymi i ich zastosowanie, jako organokatalizatorów.

Z opisu patentowego US 0,031,875 znana jest chiralna sól pirolidyniowa w postaci bis(trifluorometylosulfonylo)imidku (S)-2-(3-pirydylo)-N-etylo-N-metylopirolidyniowego otrzymana z (S)-nikotyny, tj. (S)-3-[2-(N-metylopirolidylo)]pirydyny, Znane są z HETEROCYCLES, Vol. 83, No. 11, 2011 chiralne sole pirolidyniowe z podstawnikami w pozycjach C2 i C5 pierścienia pirolidyny, zawierające conajmniej dwa centra asymetrii. Wśród tych soli znajdują się jodki (2S,5S)-N,N-dialkilo-2,5-bis(metoksymetylo)pirolidyniowe, w których podstawnik alkilowy jest podstawnikiem metylowym, etylowym, heksylowym, allilowym oraz jodki (2S,5S)-N,N-dimetylo-2,5-bis(propoksymetylo) pirolidyniowe i (2S, 5S)-N,N-dimetylo2,5-bis(benzylosymetylo)pirolidyniowe oraz jodek, tetrafluoroboran i trifluorometanosulfonian 1-[(S)-2hydroksy-2-fenyloetylo]-1-metylo-[(2S,5S)-2,5-bis(metoksymetylo)]pirolidyniowy, otrzymane z odpowiedniej chiralnej 2,5-dipodstawionej pirolidyny.

Sole pirolidyniowe, zawierające fragment naturalnego alkoholu terpenowego, w postaci fragmentu (-)-mentolu znane ze zgłoszeń patentowych P.417180 oraz P.417181, natomiast zawierające fragment (-)-borneolu są znane ze zgłoszeń patentowych P.419123 oraz P.419124. Z opisu zgłoszenia wynalazku P.419123 znana jest chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu, która ma w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu, chiralny podstawnik [(1S, 2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylowy], zawierający fragment (-)-borneolu zaś część anionową stanowi anion heksafluorofosforanowy, tetrafluoroboranowy, trifluorometanosulfonianowy, bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy, bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy. Z opisu tego znany jest sposób wytwarzania tej chiralnej soli pirolidyniowej, w którym chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[( 1S,2R,4S)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksymetylo]pirolidyniowy poddaje się reakcji z solą sodową lub potasową lub litową kwasu HPF6 lub HBF4 lub HOSO2CF3 lub HN(SO2CF3)2 lub HN(SO2C2Fs)2 lub HO S O2C4F9, którą stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze do 5% w stosunku do chlorku. Reakcję prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie woda/chlorek metylenu, w temperaturze 20°C-60°C przez czas od 6 do 24 godziny.

Z Tetrahedon Letters 58, 1061-1065, 2017 znane są sole pirolidyniowe z fragmentem (-)-mentolu w kationie. Są to tetrafluoroborany, heksafluorofosforany, L-mleczany, bis(trifluorometylosulfo

PL 237 113 B1 nylo)imidki N-alkilo-N-(-)-mentoksymetylopirolidyniowe oraz N-alkilo-N-(-)-mentoksykarbonylometylopirolidyniowe a także sposób ich otrzymywania, który składa się z dwóch etapów. W pierwszym - przeprowadza się reakcję odpowiedniej N-alkilopirolidyny z eterem chlorometylowo-(-)-mentylowym lub chlorooctanem (-)-mentylu w acetonitrylu, jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia, przez 48 godzin. W kolejnym etapie anion chlorkowy w otrzymanym chlorku N-alkilo-N-(-)-mentoksymetylopirolidyniowym lub N-alkilo-N-(-)-mentoksy-karbonylometylopirolidyniowym wymienia się na odpowiedni anion (tetrafluoroboranowy, heksafluorofosforanowy, L-mleczanowy, bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy) w reakcji z kwasem HBF4 lub solami KPF6 lub (CF3SO2)2NLi lub L-mleczanem sodu.

Chiralna sól pirolidyniowa o Wzorze z fragmentem naturalnego terpenu, według wynalazku, posiada w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu, grupę 2-hydroksyetylową i chiralny podstawnik [(1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyklo[2,2.1]hept-2-yloksy]metylowy, zaś część anionową stanowi anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylo-sulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy. We Wzorze X oznacza PF6^-, BF4^-, (CF3SO2)2N^-, CF3SO3^-, (C2F5SO2)2N^-, C4F9SO3^-,

Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej z fragmentem naturalnego terpenu, według wynalazku, polegający na reakcji chlorku pirolidyniowego z solą sodową lub potasową lub litową kwasu HPF6 lub HBF4lub HOSO2CF3 lub HN(SO2CF3)2 lub HN(SO2C2F5)2, lub HOSO2C4F9 w temperaturze od 20°C do 45°C, w czasie od 8 do 24 godzin charakteryzuje się tym, że jako chlorek pirolidyniowy stosuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R - endo )-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]piro-lidyniowy, a sól sodową lub potasową lub litową stosuje się w stosunku molowym do chlorku wynoszącym od 0,9 do 1,12. Reakcję prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie woda/chlorek metylenu lub woda/chloroform, wytwarzając chiralną sól pirolidyniową o Wzorze, gdzie X oznacza anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy.

W przypadku prowadzenia reakcji w wodzie, po zakończeniu reakcji produkt oddziela się od wody poprzez filtrację lub odpipetowanie i przemywa wodą dejonizowaną, a następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem.

W przypadku prowadzenia reakcji w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego po zakończeniu reakcji oddziela się warstwę wodną od warstwy rozpuszczalnika organicznego, poprzez dekantację lub odpipetowanie lub rozdzielenie, następnie warstwę organiczną przemywa wodą dejonizowaną i oddestylowuje się rozpuszczalnik a otrzymany produkt suszy pod obniżonym ciśnieniem

Do reakcji stosuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1] hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy otrzymany w reakcji (1 R-endo)-2-chlorometoksy-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]heptanu (uzyskanego z (+)-fencholu) z N-(2-hydroksyetylo)pirolidyną przy ich stosunku molowym wynoszącym od 1,0 do 1,1, w środowisku bezwodnego eteru dietylowego, w temperaturze 15°C30°C, w czasie 8-24 godzin. Korzystnie reakcję otrzymywania chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 Rendo )-1,3,3-trimetylobicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego prowadzi się przez 24 godziny, w temperaturze 25°C, w aparaturze zabezpieczonej przed dostępem wilgoci i w atmosferze gazu obojętnego. Po zakończeniu reakcji, chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]piro-lidyniowy odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i przemywa eterem dietylowym, a następnie krystalizuje z gorącego acetonu lub z mieszaniny chlorek metylenu/heksan lub chloroform/heksan i suszy w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem.

Przedmiot wynalazku został przedstawiony w dokładnych przykładach wykonania, przy czym przykłady I - III odnoszą się wyłącznie do wytwarzania chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyklo[2,2,1 ]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego.

P r z y k ł a d I

Synteza 2-chlorometoksy-(1 R-endo)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]heptanu.

W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml, zaopatrzonej w termometr oraz magnetyczny element mieszający i umieszczonej na łaźni lodowej wprowadza się 200 ml toluenu, 100 g (+) fencholu, a także 19,5 g paraformaldehydu. Mieszaninę intensywnie mieszając ochładza się do temperatury poniżej 5°C i rozpoczyna dozowanie gazowego chlorowodoru, które kontynuuje się aż do uzyskania klarownego roztworu, utrzymując jednocześnie temperaturę poniżej 10°C. Następnie całość przenosi się do rozdzielacza o pojemności 500 ml i oddziela fazę wodną od organicznej. W kolejnym etapie przez warstwę toluenową przepuszcza się strumień argonu, w celu pozbycia się nieprzereagowanego chlorowodoru, po czym dodaje się bezwodnego siarczanu(VI) magnezu i pozostawia na 24 godziny w temperaturze poniżej 10°C. Następnie po odsączeniu środka suszącego, oddestylowuje

PL 237 113 B1 się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i pozostałość poddaje destylacji próżniowej. Produkt (1 R-endo)-2-chlorometoksy-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]heptan odbiera się w temperaturze 85°C pod ciśnieniem 370-390 Pa. Tak otrzymany (1 R-endo )-2-chlorometoksy-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]heptan stosuje się w syntezie chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]piro-lidyniowego.

W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w nasadkę do wprowadzania gazu oraz magnetyczny element mieszający, rozpuszcza się 1,15 g (0,010 mola) N-(2-hydroksyetylo)pirolidyny w 50 cm³ bezwodnego eteru dietylowego i całość przepłukuje argonem. Następnie odcina się dopływ gazu i zamyka kolbę gumowym korkiem przez igłę, wprowadza się małymi porcjami 2,25 g (0,01 1 mola) (1 R-endo )-2-chlorometoksy-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]heptanu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Produkt wydziela się w postaci ciała stałego, które przesącza się próżniowo i przemywa trzykrotnie porcjami po 30 cm³ eteru dietylowego. Produkt krystalizuje się z gorącego acetonu i suszy w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Otrzymuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy z wydajnością 85%. Temperatura topnienia otrzymanego związku wynosi 136,6°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰= +8,3 (c=1% (m/v) w MeOH), temperatura początku rozkładu, wyznaczona na podstawie analizy termograwimetrycznej 164,8°C.

1H NMR i ¹³C NMR oraz HRMS potwierdziły strukturę chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1 ]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego

1H NMR (400 MHz, CDC1s): δ w ppm: 5,44-5,57 (m, 2H); 3,33 (d, J=1,96 Hz, 1H); 1,59-1,73 (m, 3H); 1,46-1,50 (m, 1H); 1,38-1,46 (m, 1H); 1,15 (d, J =1,71 Hz, 1H); 1,09 (m, J = 6,97, 6H); 0,96-1,05 (m, 1H); 0,86 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCI3) δ w ppm: 93,14; 84,14; 48,76; 48,34; 41,21; 39,03; 30,80; 25,93; 25,92; 21,12; 19,43

HRMS (TOF MS ES+): wartość zmierzona 282,2453 (wartość obliczona dla C17H34NO2: 282,2428).

P r z y k ł a d II

Do kolby Schlenka o pojemności 250 cm³, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający dodano 100 cm³ eteru dietylowego. Całość przepłukano argonem i kolbę zamknięto gumowym korkiem. Następnie przez septę z użyciem strzykawki z igłą dozowano 3,45 g (0,030 mola) N-(2-hydroksyetylo)pirolidyny oraz 6,26 g (0,031 mola) (1 R-endo )-2-chlorometoksy-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]heptanu. Reakcję prowadzono w temperaturze 30°C przez 8 godzin. Produkt wypadał w postaci białego ciała stałego, które odsączono i trzykrotnie przemyto na sączku porcjami po 20 cm³ eteru dietylowego, a następnie suszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem przez 24 godziny. Produkt krystalizowano z mieszaniny chloroform/heksan i suszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem przez 24 godziny. Otrzymano chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy z wydajnością 80%. Temperatura topnienia otrzymanego związku wynosiła 136,6°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰= +8,3 (c=1% (m/v) w MeOH), temperatura początku rozkładu, wyznaczona na podstawie analizy termograwimetrycznej 164,8°C.

¹H NMR i ¹³C NMR oraz HRMS potwierdziły strukturę chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1R-endo-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego.

P r z y k ł a d III

Sposób wykonania analogiczny jak w przykładzie I, przy czym reakcję prowadzono w temperaturze 22°C przez 16 godzin Otrzymano chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy z wydajnością 80%.

P r z y k ł a d IV

Do okrągłodennej kolby o pojemności 50 ml, wprowadzono 3,18 g (0,010 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[(1 R-endo)-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)-metylo]pirolidyniowego (otrzymanego według przykładu II) i dodano 20 cm³ wody dejonizowanej. Następnie wprowadzono 1,85 g (0,011 mola) heksafluorofosforanu sodu w postaci nasyconego wodnego roztworu. Reakcję wymiany prowadzono w temperaturze 25°C przez 16 godzin, intensywnie mieszając. Wytrącony produkt przesączono próżniowo. Następnie produkt rozpuszczono w chlorku metylenu i kilkakrotnie przemywano porcjami po 10 cm³ wody dejonizowanej. Przemywanie prowadzono aż w warstwach wodnych z przemycia nie stwierdzano obecności jonów chlorkowych. Następnie oddestylowano chlorek metylenu a otrzymany w postaci białego ciała stałego produkt suszono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C przez

PL 237 113 B1 godziny. Wydajność heksafluorofosforanu N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo)-1,3,3-trimetylobicyclo[2,2,1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego wynosiła 95%. Temperatura topnienia 114,8°C, skręcalność właściwa [(a]D²⁰= +6,510 (c=1% (m/v) w MeOH).

1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 4,58-4,73 (dd, 2H), 4,05 (q, J = 4,65 2H); 3,55-3,72 (m, 4H); 3,45-3,55 (m, 2H); 3,31 (d, J = 1,71 Hz, 1H); 2,86 (t, J = 4,89 Hz, 7H); 2,08-2,33 (m, 4H); 1,57-1,73 (m, 3H); 1,40-1,56 (m, 2H); 1,02-1,18 (m, 8H); 0,92 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCls) δ w ppm: 96,20; 86,65; 60,70; 60,20; 56,84; 49,47; 48,28; 41,25; 40,07; 30,69; 25,99; 25,85; 22,25; 22,19; 20,91; 18,95.

P r z y k ł a d V

W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml, rozpuszczono w wodzie dejonizowanej 1,59 g (0,0050 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo)-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy) metylo]pirolidyniowego, który otrzymano zgodnie z metodyką opisaną w przykładzie I. Następnie dodano 0,93 g (0,0055 mola) tetrafluoroboranu sodu rozpuszczonego w 5 cm³ wody. Reakcję prowadzono przez 8 godzin w temperaturze 30°C. Następnie mieszaninę umieszczono w łaźni lodowej na 1 godzinę. Po tym czasie odsączono wykrystalizowany produkt na lejku Buechnera i przemyto pięciokrotnie wodą dejonizowaną a następnie suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C. Tetrafluoroboran N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy trzymano z wydajnością 96%. Temperatura topnienia wynosi 125,3°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰= +7,566 (c=1% (m/v) w MeOH).

1H NMR (400 MHz, CDCls) δ w ppm: 4,61-4,79 (m, 2H), 4,04 (d, J=4,40 Hz, 2H); 3,60-3,75 (m, 4H); 3,46-3,60 (m, 3H); 3,32 (d, J =1,47 Hz, 1H); 2,21-2,34 (m, 2H); 2,07-2,21 (m, 2H); 1,57-1,74 (m, 3H); 1,53 (dd, J =10,51, 1,47 Hz, 1H); 1,36-1,50 (m, 1H); 1,03-1,18 (m, 8H); 0,92 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCI3) δ w ppm: 95,99; 86,46; 60,75; 60,13; 56,74; 49,46; 48,28; 41,25; 40,06; 30,73; 26,02; 25,85; 22,29; 22,23; 20,94; 20,00.

P r z y k ł a d VI

Do kolby okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający wprowadzono 6,35 g (0,020 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego (otrzymanego jak w przykładzie III) oraz 3,95 g (0,021 mola) trifluorometanosulfonianu potasu rozpuszczonego w wodzie. Reakcję prowadzono przez 24 godziny, w temperaturze 25°C intensywnie mieszając. Produkt - trifluorometanosulfonian N-(2-hydroksyetylo)N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy wytrącał się z mieszaniny w postaci ciała stałego, które odsączano i następnie rozpuszczano w 20 cm³ chloroformu. Uzyskany roztwór przemywano kilkakrotnie porcjami po 10 cm³ wody dejonizowanej aż do stwierdzenia braku obecności jonów chlorkowych w fazie wodnej z przemycia za pomocą roztworu AgNOa. Następnie oddestylowano chloroform i otrzymany produkt umieszczono w suszarce próżniowej, w temperaturze 60°C na 24 godziny w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika i wilgoci. Uzyskano 7,93 g (wydajność 92%) trifluorometanosulfonianu N-(2-hydroksyetylo)-N-[((R-endo)-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1] hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego. Jego temperatura topnienia wynosiła 146,7°C, skręcalność właściwa [(a]D²⁰= +6,322 (c=1% (m/v) w MeOH).

1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ w ppm: 4,64-4,80 (dd, 2H), 4,36 (t, J=5,38 Hz, 1H); 3,98-4,10 (m, 2H); 3,68-3,78 (m, 4H); 3,50-3,62 (m, 2H); 3,31 (d, J =1,71 Hz, 7H); 2,21-2,38 (m, 2H); 2,15 (dd, J=7,46, 4,52 Hz, 2H); 1,57-1,75 (m, 3H); 1,39-1,57 (m, 2H); 1,02-1019 (m, 8H); 0,92 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCI3) δ w ppm: 96,09; 86,30; 60,82; 60,20; 56,52; 49,46; 48,25; 41,25; 40,08; 30,75; 25,99; 25,84; 22,26; 22,19; 20,97; 20,02.

P r z y k ł a d VII

W okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający oraz gumowy korek wprowadzono 4,77 g (0,015 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego (otrzymanego według metodyki opisanej w przykładzie II), 30 cm³ wody dejonizowanej oraz 15 cm³ chlorku metylenu. Następnie dodano 4,61 g (0,016 mola) bis(trifluorometylosulfonylo)imidku litu rozpuszczonego w 3 cm³ wody dejonizowanej. Reakcję prowadzono przez 24 godziny w temperaturze 20°C, zapewniając intensywne mieszanie. Po reakcji mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia faz i górną warstwę wodną odpipetowano, a do pozostałej warstwy organicznej dodano 15 cm³ wody dejonizowanej i intensywnie mieszano przez 60 minut i ponownie pozostawiono do rozdzielenia faz i odpipetowano warstwę wodną. Proces przemywania warstwy organicznej wodą dejonizowaną prowadzono do momentu, gdy w warstwach wodnych z prze

PL 237 113 B1 mycia nie stwierdzano obecności jonów chlorkowych. Następnie warstwę organiczną suszono nad sitami molekularnymi przez 24h, po czym zdekantowano roztwór z nad sit i oddestylowano chlorek metylenu na wyparce rotacyjnej pod obniżonym ciśnieniem. Powstały produkt w postaci lepkiej bezbarwnej cieczy suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C, przez 24 godziny. Bis(trifluorometylosulfonylo)imidek N-(2-hydroksyetylo)-N-[(( 1R-endo)-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy otrzymano w ilości 8,18 g, z wydajnością 97%. Temperatura zeszklenia Tg= -57,2°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰= +4,749 (c=1% (m/v) w MeOH), lepkość η(25°C)=1,8709 Pa-s; gęstość d(25°C)=1,34854 g-cm^-3; temperatura początku rozkładu Tonset= 224°C.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ w ppm: 4,56-4,74 (dd, 2H), 4,02 (m, 2H); 4,02 (d, J=4,40 Hz, 2H); 3,57-3,72 (m, 4H); 3,44-3,56 (m, 2H); 3,23-3,34 (m, 2H); 2,07-2,32 (m, 4H); 1,57-1,75 (m, 3H); 1,35-1,57 (m, 2H); 0,96-1,18 (m, 8H); 0,92 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCI3) δ w ppm: 121,37; 118,18; 96,28; 86,62; 77,39; 77,08; 76,76; 60,65; 60,33; 56,64; 49,46; 48,25; 41,23; 40,06; 30,67; 25,94; 25,83; 22,16; 22,10; 20,90; 19,91.

P r z y k ł a d VIII

W kolbce okrągłodennej o pojemności 50 cm³, zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający umieszcza się 6,35 g (0,020 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego (otrzymanego według przykładu I) oraz 25 cm³ wody destylowanej i 10 cm³ chloroformu. Intensywnie mieszając dodaje się 8,67 g (0,0224 mola) bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidku litu, w postaci nasyconego, wodnego roztworu. Reakcję prowadzi się przez 16 godzin w temperaturze 35°C. Następnie odpipetowuje się górną warstwę wodną, a pozostałą warstwę organiczną przemywa się kilkakrotnie wodą dejonizowaną, aż do stwierdzenia braku jonów chlorkowych w warstwach wodnych z dwóch ostatnich ekstrakcji. Następnie oddestylowuje się chloroform na wyparce rotacyjnej, pod obniżonym ciśnieniem, a lepką bezbarwną ciecz suszy pod obniżonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1R-endo)-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego wynosi 94%. Temperatura zeszklenia Tg= -53,8°C, skręcalność właściwa [a]D²⁰= +3,5 75 (c=1% (m/v) w MeOH); lepkość η(25°C)=3,0322 Pa-s; gęstość d(25°C)=1,41436 g-cm^-3; temperatura początku rozkładu Tonset =226°C.

1H NMR (400 MHz, CDCb) δ w ppm: 4,57-4,72 (m, 2H), 4,02 (d, J=4,40 Hz, 2H); 3,57-3,73 (m, 2H); 3,46-3,57 (m, 2H); 3,28 (d, J = 1,71 Hz, 1H); 3,23 (t, J=5,01,1H); 2,22-2,33 (m, 2H); 2,05-2,19 (m, 2H); 1,56-1,75 (m, 3H); 1,41-1,55 (m, 2H); 1,09-1,20 (m, 5H); 0,97-1,09 (m, 4H); 0,91 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCls) δ w ppm: 96,39; 86,48; 77,35; 77,04; 76,72; 60,72; 60,26; 56,65; 49,45; 48,22; 41,22; 40,06; 30,69; 25,94; 25,85; 22,71; 22,16; 22,10; 20,90; 19,91.

P r z y k ł a d IX

W zakręcanej fiolce o pojemności 24 ml zaopatrzonej w magnetyczny element mieszający umieszczono 1,65 g (0,0055 mola) chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowego (otrzymanego według przykładu II) oraz 10 cm³ wody destylowanej. Następnie dodano 1,7 g (0,005 mola) perfluorobutanosulfonianu potasu. Fiolkę zakręcono i prowadzono reakcję przez 8 godzin w temperaturze 45°C, zapewniając intensywne mieszanie. Po reakcji uzyskiwano dwie fazy: górną wodną i dolną organiczną, którą stanowił produkt perfluorobutanosulfonian N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy. Górną warstwę wodną odpipetowano, a do pozostałej warstwy organicznej dodano 5 cm³ wody dejonizowanej i intensywnie mieszano przez 15 minut w celu usunięcia nieprzereagowanego chlorku N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]-pirolidyniowego. Następnie pozostawiono do rozdzielenia faz i odpipetowano warstwę wodną. Proces przemywania warstwy organicznej wodą dejonizowaną prowadzono do momentu, gdy w warstwach wodnych z przemycia nie stwierdzano obecności jonów chlorkowych. Następnie z warstwy organicznej usunięto wodę na wyparce rotacyjnej pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany produkt w postaci białego ciała stałego suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C, przez 24 godziny. Perfluorobutanosulfonian N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo )-1,3,3-trimetylo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy otrzymano z wydajnością 92%. Temperatura topnienia Tt=49°C; skręcalność właściwa [a]D²⁰= +4,610 (c=1% (m/v) w MeOH); temperatura początku rozkładu Tonset=198,8°C

1H NMR (400 MHz, CDCls) δ w ppm: 4,68-4,78 (dd, 2H), 4,36 (t, J=5,38 Hz, 1H); 4,04 (m,.7=4,16 Hz, 2H); 3,64-3,78 (m, 4H); 3,55-3,62 (m, 2H); 3,30 (d, J =1,71 Hz, 7H); 2,20-2,35 (m, 2H); 2,14 (dd, J=7,34, 4,65 Hz, 2H);1,57-1,75 (m, 3H); 1,41-1,56 (m, 2H); 1,03-1,19 (m, 8H), 0,92 (s, 3H).

PL 237 113 B1 ¹³C NMR (CDCI3) δ w ppm: 96,16; 93,39; 93,11; 90,64; 86,17; 60,88; 60,19; 56,54; 49,45; 48,24; 41,22; 40,06; 30,72; 25,98; 25,83; 22,25; 22,28; 20,95; 19,98.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Chiralna sól pirolidyniowa z fragmentem naturalnego terpenu o Wzorze ma w części kationowej, przy czwartorzędowym atomie azotu, chiralny podstawnik [(1 R-endo )-1,3,3-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy]metylowy, zaś część anionową stanowi anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy.
2. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej z fragmentem naturalnego terpenu, polegający na reakcji chlorku pirolidyniowego z solą sodową lub potasową lub litową kwasu HPF6 lub HBF4 lub HOSO2CF3 lubHN(SO2CF3)2 lub HN(SO2C2F5)2 lub HOSO2C4F9, w temperaturze od 20°C do 45°C, w czasie od 8 do 24 godzin, znamienny tym, że jako chlorek pirolidyniowy stosuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo)-1,3,3-trimetylobicyclo [2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]-pirolidyniowy, a sól sodową lub potasową lub litową stosuje się w stosunku molowym do chlorku wynoszącym od 0,9 do 1,12, zaś reakcję prowadzi się w środowisku wody lub w mieszaninie wody i chlorku metylenu lub w mieszaninie wody i chloroformu, wytwarzając chiralną sól pirolidyniową Wzorze, gdzie X oznacza anion heksafluorofosforanowy lub tetrafluoroboranowy lub trifluorometanosulfonianowy lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowy lub bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidkowy lub perfluorobutanosulfonianowy.
3. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji w środowisku wody produkt oddziela się od fazy wodnej poddaje oczyszczeniu poprzez przemycie wodą, lub rozpuszczenie w rozpuszczalniku organicznym i przemycie wodą, a następnie usuwa się rozpuszczalnik i produkt suszy pod obniżonym ciśnieniem.
4. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że po reakcji w środowisku mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego oddziela się warstwę wodną od warstwy rozpuszczalnika organicznego, warstwę organiczną przemywa wodą, a następnie usuwa się rozpuszczalnik i otrzymany produkt suszy pod obniżonym ciśnieniem.
5. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się chlorek N-(2-hydroksyetylo)-N-[((1 R-endo)-1,7,7-trimetylobicyclo[2.2.1]hept-2-yloksy)metylo]pirolidyniowy otrzymany w reakcji 2-chlorometoksy-(R-endo-)-1,3,3-trimetylobicyklo [2.2.1]he ptanu z N-(2-hydroksyetylo)pirolidyną przy ich stosunku molowym wynoszącym od 1,0 do 1,1 w środowisku bezwodnego eteru dietylowego, w temperaturze 15°C-30°C w czasie 8-24 godzin.
6. Sposób wytwarzania chiralnej soli pirolidyniowej według zastrz. 5, znamienny tym, że po zakończeniu reakcji produkt odsącza się pod obniżonym ciśnieniem i przemywa eterem dietylowym, a następnie krystalizuje z gorącego acetonu lub z mieszaniny chlorek metylenu/heksan lub chloroform/heksan i suszy w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem.