SI8210720A8 - Nov postopek za pripravo d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline - Google Patents

Description

Področje tehnike, v katero spada izum (MPK: CO7C65/18; A61K31/19)

Izum spada v področje organske kemije in se nanaša na nov postopek za pripravo d-2-(6-metoks.i 2-naftil)-propionske kisline (naproksena), ki je znana po svojih izvrstnih antiinflamatornih lastnostih.Spojina je uporabna v farmacevtski industriji kot učinkovina za pripravo zdravil.

Tehnični problem

Obstoja stalna potreba, da bi po tehnološko ugodnem postopku pripravili iz zmesi d- in 1-2-(6-metokši'-2-naftil)-propionske kisline z dobrim dobitkom in veliko čistoto desnosučni izomer.

Stanje tehnike

Spo jina d-2-(6-metoksi-2-naftil) -propi onska kislina (naproksen, mednarodno nezaščiteno ime) je znana iz literature po svojih izvrstnih antiinflamatornih lastnostih. Prvič je bila opisana v-patentu ZDA 3 904 682. Znanih je več postopkov za njeno pripravo, ki obravnavajo sintezo racemične zmesi d- in l-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kisline (glej npr. patente ZDA 3 658 863,

658 858, 3 663 584 in 3 694 770) , ki jo nato ločijo v oba optično aktivna antipoda s tvorbo soli z optično aktivnimi organskimi bazami (glej npr. francosko objavo 2 035 846 in patent ZDA 3 683 015). Po drugi plati je znanih nekaj postopkov, ki se ukvarjajo s sintezo racemičnih. zmesi d- in l-2-(5-halo-6-metoksi-2-nsftil)-4pr6p±oiiškilxⁱikišlin.nji hovim loČenjem v optično aktivne antipode in končnim dehalogeniran jem d-izomera v zaželeni končni produkt. Britanski patenti 1 274 271, 1 274 272 in 1 274 273 opisujejo npr. sintezo spojine II kot racemične zmesi, vendar ni i naveden noben primer za ločenje te zmesi v optično aktivne antipode niti za dehalogeniranje d-izomera.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Pričujoči izum se nanaša na nov postopek za pripravo d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline s formulo I

Postopek, ki je predmet izuma, lahko shematično predstavimo, kot sledi.

I i I halo = halogeno, prednostno hrom ali klor

- ή. V skladu s stopnjo A izvedemo optično ločenje racemične zmesi 2-(5-halo-6-metoksi-2-naftil)-propionskih kislin preko tvorbe soli obeh izomerov z optično aktivnimi organskimi bazami, pri čemer izkoristimo različni topnosti teh soli v vnaprej določenih sistemih topil.

Iz literature je znanih več optično aktivnih organskih baz, ki so se izkazale, da delujejo bolj ali manj zadovoljivo pri ločen ju zmesi d- in l-2-(6-metoksi-2-naftil)· propionske kisline v ustrezne optične antipode. Kot primer so pri takih operacijah na široko uporabljali alkaloide, kot inhonidin, ali druge baze, kot h^fenid^til-amin-iali j

dehidroabietilamin, vendar v literaturi nikoli nisi poročali o konkretnih primerih optičnega ločenja zmesi d- in 12-(5-halo-6-metoksi-2-na£til)-propionske kisline·

Presenetljivo smo ugotovili, da so zato, da dobimo zaželeno d-2-(5-halo-6-metoksi-2-naftil)-propionsko kislino z gornjo formulo III z velikimi, dobitki in optično čistoto, potrebni prav posebni pogoji, tako glede ločilnega sredstva kot glede topila, ki ga je treba uporabiti, dejansko dosežemo izvrstno ločenje, če uporabimo kot ločilno sred stvo N-metil-D-glukamin, in sistem topil, ki obsega toluen in metanol v različnih volumenskih razmerjih.

Pri dejanski izvedbi izvedemo optično ločenje v skladu s stopnjo A gornje sheme tako, da raztopimo ali

- 5· suspendiramo v sistemu topil, ki ga tvori zmes toluena in metanola, prednostno v volumenskem razmerju toluen/metanol = 4/1 ali 3/1, molski delež v bistvu racemične zmesi d- in

1- ,2-.(5«.lialo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline, prednostno d- in l-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline, polovični molski delež ali rahel prebitek nad to količino Jf-metil-D-glukamina in optično neaktivno organsko ali anorgansko bazo, kot npr. trietilamin ali natrijev ali kalijev hidroksid. Tako dobljeno reakcijsko zmes mešamo pri v bistvu sobni temperaturi, dokler ne dobimo bistre . raztopine, nato jo cepimo z majhno količino vnaprej pripravljene K-metil-D-glukaminske soli d-2-(5-halo-6-metoksi2- naftil)-propionske kisline, prednostno soli d-2-(5-bromo6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline, da pospešimo obarjanje želenega d-izomera (kot N-metil-D-glukaminske soli) s formulo III. To dosežemo s pridom tudi s segrevanjem goste suspenzije, ki se tvori po cepljenju, pri temperaturi med okoli 40 in okoli 65 °0, prednostno pri 55 °C, in pustimo, da se nastala raztopina ohladi na okoli sobno temperaturo. Dobljeno oborino, ki je,kot smo navedli zgoraj, N-metilD-glukaminska sol d-2-(5-halo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline, prednostno sol d-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)propionske kisline, nato obdelamo na sam po sebi znan način,

- 6 npr. z močno mineralno kislino pri sobni temperaturi, da dobimo želeno snov s formulo III, v kateri balo predstavlja prednostno atom broma.

Dobitek te stopnje je na splošno večji kot 90 % (izračunano iz molske količine d-izomera, prisotnega v izhodni zmesi), pri čemer je dobljeni d-izomer praktično brez 1-izomera. Dejansko lahko podvržemo d-izomer s formulo III reakciji dehalogeniranja v skladu s stopnjo B gornje sheme, ne da bi ga podvrgli kakršnemu koli nadaljnjemu čiščenju s prekristalizacijo ali analognimi načini dela.

Stopnjo B gornje reakcijske sheme izvedemo tako da obdelamo molsko količino d-2-(5-halo-6-metoksi-2-naftil) propionske kisline, prednostno 5-bromo spojine, s primernim sistemom za hidrogeniranje, da odstranimo halogen v legi 5- Si sistemi za hidrogeniranje so lahko raznovrstni. Kot primer predstavlja primeren sistem za hidrogeniranje katalizator za hidrogeniranje, kot npr. paladijevo oglje ali fino porazdeljeni platinov dioksid sam ali v zmesi z mešanim kovinskim hidridom, kot npr. natrijevim borohidridom. Drugi sistemi za hidrogeniranje, ki so dali zadovoljive rezultate, obsegajo zmes različnih razmerij mešanega kovinskega hidrida in soli prehodne kovine, npr. natrijevega borohidrida in bakrovega sulfata pentahidrata, natrijevega borohidrida in nikljevega sulfata, natrijevega borohidrida in kobaltovega sulfata in podobno. Drug primeren sistem za hidrogeniranje predstavlja Devardova zlitina, t.j. zlitina, ki vsebuje 50 utež. delov bakra, 45 utež. delov aluminija in 5 utež. delov cinka, v prisotnosti mešanega kovinskega hidrida. Nadaljnji primeren sistem za hidrogeniranje, ki * se je izkazal, da daje najboljše rezultate tako glede končnih dobitkov želenega produkta kot tudi glede lahkote poteka reakcij, predstavlja zlitina niklja z aluminijem, na splošno v (utež.) razmerju 50:50,in hidrazin hidrat, ali Ni/Raney in hi dražil hidrat v različnih razmerjih.

Eri dejanski izvedbi izvedemo reakcijo dehalogeniranja (stopnjo B gornje sheme) tako, da spravimo pod alkalnimi pogoji količino d-2-(5-halo-6-metoksi-2-naftil)propionske kisline, ih prednostno d-2-(5-bromo-6-metoksi2-naftil)-propionske kisline, v stik s primerno količino enega od zgoraj prikazanih sistemov za hidrogeniranje.

Na splošno izberemo to količino na tak način, da zagotovimo popolno nadomeščanje atoma halogena v legi 5 spojine s formulo III z atomom vodika. Reakcijo izvedemo pri temperaturi med okoli sobno temperaturo in okoli 100 °0, vendar smo ugoto vili, da lahko prikladne je uporabimo nižji temperaturni interval med okoli sobno temperaturo in okoli 50 °C, če uporabimo kot sisteme za hidrogeniranje 50:50 (utežno) zlitino niklja z aluminijem in hidrazin^;hiiirat\Mi3iii/

Raney in hidrazin hidrat. Na splošno zadošča za dokončanje reakcije časovni interval med okoli 1 in okoli 4 ure.

— 8 —

Stopnja B poteka praktično s kvantitativnimi dobitki in dobljeni končni produkt, t.j. d-2-(6-metoksi2-n&ftil)-propionska kislina_tkaže specifično sučnost, ki se popolnoma sklada s standardi, prikazanimi v Dodatku 1978 k Britanski farmakopi ji.; i 1975· če upoštevamo, da tudi dobitki stopnje A niso nikdar manjši kot 90 % (izračunano iz količine d-izomera, prisotnega v izhodni.^Bil— zmesi), je iz tega razvidno, da zagotavlja pričujoči izum nov in koristen postopek za pripravo dragocene farmacevtske spojine, namreč d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline. Končno moramo poudariti., da lahko izvedemo s pridom zgoraj prikazani način dehalogeniranja pod istimi reakcijskimi pogoji, če izhajamo iz v bistvu racemične zmesi d- in 12-(5-halo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline, Tako dobljeno zmes d- in l-2-(6-metoksi-2-aaftil)-propionske kisline lahko nato ločimo v ustrezne optično aktivne antipode v skladu s postopkom, opisanim v italijanski prijavi 3492 A/80, vloženi 30* julija 198θ· V skladu s tem postopkom pripravimo raztopino zmesi d- in l-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kisline in optično aktivne organske baze, npr. cinhonidina, tako, da raztopimo snovi v organskem topilu, izbranem izmed formamida, mono- in dimetilformamida, monoin dietilformamida, mono- in dimetilacetamida, pri temperaturi med okoli 70 iu okoli 90 °0. Tako dobljeno raztopino

- 9 počasi ohladimo in jo pri v naprej določeni temperaturi cepimo z majhno količino soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kisline z optično aktivno organsko bazo, pri čemer vsebuje ta sol utežno .količino uporabljenega reakcijskega topila, ki variira od okoli 9,5 % d.o Ί4 %. Tvori se oborina, ki sestoji v bistvu iz soli d-izomera z optično aktivno organsko bazo, pri čemer vsebuje ta sol še vedno količino uporabljenega reakcijskega topila, ki variira v gornjih odstotnih mejah, iz katere dobimo po običajnih načini dela d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionsko kislino v praktično čisti obliki.

Izhodno spojino s formulo II, namreč d,l-2(5-halo-6-metoksi-2-naftil)-propionsko kislino, lahko pripravimo v skladu z različnimi načini dela. Eden od teh obsega večstopenjski način, ki izhaja iz 1-halo-2-metoksinaftalena s formulo

v kateri predstavlja halo atom halogena, in poteka po sledeči reakcijski shemi:

Tako presnovimo v skladu z gornjo shemo spojino IV z molskim prebitkom acetil klorida pri temperaturi med okoli 0 in 10 °0 v prisotnosti halogeniranega ogljikovodika kot reakcijskega topila. To so tipični pogoji za Priedel-Oraftsovo reakcijo, četudi s pridom ne uporabljamo kot reakcijsko topilo nitrobenzena. Poleg tega opazimo večje dobitke acetilirane spojine. Tako dobljeni 2-acetil-5-halo6-metoksi-naftalen pretvorimo z Darzensovo reakcijo v spojino

- 11 VI, ki jo najprej hidroliziramo pri sobni temperaturi okoli 46 ur z vodno raztopino hidroksida alkalijske kovine in nato dekarboksiliramo v spojino VII, t.j. d,1-2-(5halo-6-metoksi-2-naftil)-propionaldefcid*, Bledeče stopnje obravnavajo tvorbo oksima s formulo VIII z obdelavo aldehida s formulo VII s hidroksilamin hidrokloridom in sledečo obdelavo oksima z močnim alkalijskim sredstvom, kot npr· kalijevim hidroksidom, v prisotnosti etilen glikola pri temperaturi med okoli 100 in okoli 140 °C v časovnem razdobju od okoli 5 in okoli 8 ur. Dobitki tega večstopenjskega načina dela so praktično kvantitativni. Drug koristen postopek za pripravo izhodne spojine d,1-2-(5halo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline obsega hidrolizo spojine s formulo

CH-COi ICH

I

CH

n.

halo' namreč halo’-etil estra d,l-2-(5-halo-6-metoksi-2-naftil)propionske kisline, v katerem predstavljata halo in halo’ vsak neodvisno atom halogena, pod blagimi alkalnimi pogoji. Spojino IX pa pripravimo tako, kot je opisano v evropski

- 12 objavljeni prijavi 35305. Drugi očitni postopki za pripravo izhodne spojine s formulo II spadajo v obseg pričujočega izuma.

Z namenom boljše ponazoritve izuma navajamo sledeče primere.

- 13 PRIMER 1

Priprava izhodne spojine s formulo II, v kateri je halo atom hroma, namreč d,l-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)propionske kisline

k) 2-acetil-3-hromo-6-metoksi-naftalen (spojina V)

Suspenzijo 43 g hrezvodnega AlCl^ in 24,6 g (0,313 mola) acetil klorida v 200 ml 1,2-dikloroetana z 10 °0 smo ohladili na 0 °C in po kapljicah dodali med mešanjem raztopino 59,25 g (0,250 mola) 1-bromo-2-metoksi-naftalena v 150 ml

1,2-dikloroetana. Nastalo raztopino smo mešali 15 minut, nato zlili v mrzlo raztopino 300 ml vode in 100 ml 22N klorovodikove kisline. Organsko fazo smo ločili, sprali najprej s 100 ml 1 N klorovodikove kisline in nato s 100 ml vode, posušili pod vakuumom in dobljeni ostanek kristalizirali iz 2-butanola. Dobitek 68,11 g (98 %).

B) d»j:7'5-^^)rol31o‘^l‘^’~^me^oksi-2-naftil-prepionaldehi d (spojina VII)

K zmesi natrijevega 2-butoksida (pripravljeni iz 9»28 g natrija in 164 ml 2-butanola) in 120 ml toluena, ki jo vzdržujemo pri 10 °0, smo dodali 55»8 S (0,2 mola) spojine, pripravljene pod A), in 42,4 ml etil kloroacetata. Nastalo zmes smo mešali 3 ure pri 10 °C, nato smo dodali 200 ml vode, organski sloj ločili in dodali med močnim mešanjem raztopino 45 g 85 %-nega kalijevega hidroksida.

Po 5 urnem mešanju pri sobni temperaturi smo dobili trdno oborino, ki smo jo filtrirali, sprali s 100 ml 50:50 (v/v) zmesi toluena/2-butanola in suspendirali v 200 ml vode.

- 14 Vodno suspenzijo smo segrevali Ί uro pri 100 °0 in nato ohladili na sobno temperaturo, pri čemer smo dobili 57 S (skoraj kvantativen dobitek) spojine VII.

0) d<yl-2-(5-bromo-6-nietoksi-2-naftil)-propionaldoksini (spojina VIII)

49,8 g (0,170 mola) aldehida VII smo raztopili pri sobni temperaturi v 100 ml vode in 100 ml kloroforma in nato dodali nastali raztopini 15,9 g hidroksilamin hidroklorida v 50 ml vode, pri čemer smo vzdrževali pH reakcijske zmesi med 6 in 7 z vodno raztopino natrijevega karbonata. Nastalo zmes smo mešali 50 minut, pri čemer se je oborila naslovna spojina, ki smo jo dobili s filtracijo. Po koncentriranju kloroformnih matičnih lužnic smo zbrali nadaljnji pridobit ek naslovne spojine. Dobitek 50,25 g (96 %).

D) d,l-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)-propionskakislina (spojina II)

Raztopino 22,5 g 85 %-nega kalijevega hidroksida v 55 ml etilen glikola smo segreli na 70 °0 in ji nato dodali 45 g (0,146 mola) oksima, pripravljenega pod C). Raztopino smo nato segrevali 7 ur pri 120 °C, ohladili na 90 °0 in dodali 450 ml vode. Po ekstrakciji s 500 ml (2x150 ml) metilen klorida smo vodno fazo najprej segreli na 90 °C in nato z ocetno kislino spravili na pH 4.

- 15 Dobljeno suspenzijo smo ohladili na 25 °0, filtrirali in dobljaao trdno snov obilno sprali z vodo in posušili. Dobitek 45 g (98 %) d,l-2-(5-bromo-6-metoksi2-naftil)-propionske kisline.

PRIMER 2

Priprava izhodne spojine s formulo II, v kateri je halo atom broma, namreč d,l-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)propionske kisline

37j4 g (0,0905 mola) 2-bromoetil estra d,l-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline smo suspendirali v 100 ml metanola in 27,5 ul vode, nastali suspenziji smo dodali 12,5 S 90 %-nega kalijevega hidroksida in vse skupaj segreli na 30 °C. Zmes smo močno mešali 2 uri, nato koncentrirali na majhen volumen in prevzeli s 100 ml vode. Vodno raztopino smo sprali s 150 ml 1,2Blikloroetana, nato naravnali pH vrednost na okoli 2 z dodatkom koncentrirane klorovodikove kisline pri 50 °C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo dobljeno oborino do bili s filtracijo, sprali z vodo in posušili. Dobitek?

27»3 g (98 %) naslovne spojine.

- 16 PRIMER 3 d-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)-pro'pionska kislina

V bučo, ki je vsebovala 360 ml toluena, ml metanola in 26 ml trietilamina, smo dodali pri sobni temperaturi med mešanjem 116 g (0,376 mola) d, 1-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naf til)-propionske kisline in 36,5 S (0,186 mola) N-metil-D-glukamina. Tako dobljeno bistro raztopino smo nato cepili z 0,5 g N-metil-Dglukaminske soli d-2-(5-bromo-6-metoksi-2-na£til)-propionske kisline; po 3θ minutah je nastala gosta suspenzija. To suspenzijo smo segreli na 55 °0 in jo počasi ohladili na 20 °G, nato filtrirali in dobi jeao trdno snov sprali s 180 ml 80:20 (v/v) zmesi toluena in metanola.

Mokro trdno snov smo raztopili v 500 i&l vode in 600 ml etil acetata, pH raztopine smo naravnali s koncentrirano klorovodikovo kislino na 3, organski sloj nato sprali z vodo in potem koncentrirali do suhega v vakuumu. Dobitek 56,26 g (97 % teoretskega) d«?2-(5bromo-6-metoksi-2-naf til) -propionske kisline · [a]|°₈ = +47,5 ⁰ (o = o,5 % v OHOlj).

PRIMER 4 d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kislina

K raztopini 8<g natrijevega hidroksida v 150 ml vode smo dodali 35»5 g (0,109 mola) d-2-(5-bromo6-metoksi-2-naf til)-propionske kisline in 2 g 5 %-nega

- 17 paladija na oglju. Reakcijsko temperaturo smo spravili $ na 50 °C, nato smo po kapljicah dodali v teku 1 ure raztopino 3 S natrijevega borohidrida v 30 ml rahlo alkalne vode. Po 13 minutnem mešanju in ohladitvi na 30 °0 smo katalizator odstranili s filtracijo na Dicalitu in filtratu dodali 400 ml etil acetata. jpH raztopine smo s koncentrirano klorovodikovo kislino spravili na 3 in organsko fazo ločili, spirali z vodo do nevtralnosti in posušili pod vakuumom.

Dobitek 23,7 S (95 %-teoretskega) d-2-(6-metoksi-2naftil)-pr opi onske kisline.

Ca]f°» +65,5 ⁰ (C = 1 % v- OHOip, tal. = 154· do 155 °0.

PRIMER 5 d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kislina

K raztopini 2,5 g bakrovega sulfata pentahidrata, 12,5 g 90 %-nega kalijevega hidroksida in 30,9 g (0,1 mola) d-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil) -propionske kisline v 150 ml vode smo najprej dodali 1 g oglja in nato po kapljicah med mešanjem raztopino 3,8 g natrijevega borohidrida v 40 ml rahlo alkalne vode. Med dodajanje prve tretjine te raztopine natrijevega borohidrida smo temperaturo reakcijske zmesi postopno dvignili na 80 ^Q0 nato dodali nadaljnjih 5,1 g 90 %-nega kalijevega hidroksi

- 18 in preostalo raztopino natrijevega borohidrida dodali pri isti temperaturi v teku okoli 2 ur. Po končanem dodajanju smo reakcijsko zmes mešali še $0 minut, ohladili na 50 °C in katalizator odfiltrirali. Dobljeni filtrat smo segreli na 50 °0, pH smo uravnali s koncentrirano klorovodikovo kislino na 2, raztopino ohladili na 20 °C, pri čemer se je tvorila trdna snov, ki smo jo dobili s filtracijo, spirali z vodo do nevtrdnosti in posušili. Dobitek 22,4 g (97 % teoretskega) j Coo3§° = +66 ⁰ (0 = 1 % in CH01₅). Tal. = 154 do 155 °C.

PRIMER 6 d-2-(6-metoksi-2-naf til) -propionska kislina

Zmes 25 ml 40 %-ne (m/v) vodne raztopine natrijevega hidroksida in 150 ml vode smo segreli na 40 °0 in dodali 50,9 S (0,1 mola) d-2-(5-hromo-6-metoksi2-naftil)-propionske kisline, Po 5 minutah smo dobili bistro raztopino, ki smo ji dodali pod atmosfero dušika

1,2 g 50 %-ne vodne suspenzije Ni/Raney. Reakcijsko temperaturo smo spravili na 50 °C, nato dodali po kapljicah v okoli 90 minutah raztopino 4 ml 100 %-ne hidrazin hidrata v 40 ml vode. Po ohlajen ju in odfiltriranju katalizatorja smo filtratu dodali 150 ml vode, nastalo raztopino segreli na 80 °C in naravnali s koncentrirano

- 1.9klorovodikovo kislino pH na 2. Po ohlajenju na sobno temperaturo se tvori oborina, ki smo jo pridobili s filtracijo, spirali z vodo do nevtralnosti in posušili. Dobitek 22,5 6 (98 % teoretskega).

[<x3^° = +68,4 ⁰ (C = 1 % v OHOip. Tal. 155 do 156 °0.

PRIMER 7 d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kislina

V 54 litrsko posodo smo zlili 11,4 1 vode,

1,7 kg vodne 40 %-ne (m/v) raztopine natrijevega hidroksida in 1560 kg d-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline in nastalo raztopino segreli na 50 ⁰ pod atmosfero dušika in ji dodali 60 g 5θ^:5Ο (»te/m) zlitine niklja z aluminijem. Pp 50 minutnem mešanju pri isti temperaturi smo po kapljicah dodali v teku 2 ur med mešanjem raztopino 0,128 11100 %-nega hidrazin hidrata v 1,28 1 vode.

Z mešanjem smo nadaljevali še 50 minut in nato po dodatku 80 g Dicalita in uravnanju pH na 9 s koncentrirano klorovodikovo kislino vse skupaj filtrirali. Piltrat smo segreli na 80 °0, spravili s koncentrirano klorovodikovo kislino na pH 5» ohladili na 55 °0 in dobljeno trdno snov pridobili s filtracijo. Po spiranju z vodo do nevtralnosti in sušenju smo dobili 1,140 kg naslovne spojine. Dobitek

- 20 98 % teoretskega.

[οϋβθ = +67 ⁰ (C = 1 % v CHCip. Tal. 155 do 156 °C.

PRIMER 8 če smo se držali v bistvu enakih načinov dela kot v primerih 4 do 7, smo pripravili spojino d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionsko kislino, pri čemer smo izhajali iz d,l-2-(5-bromo-6-metoksi-2-na£til)-propionske kisline. Tal. 154- do 155 °θ·

Optično ločenje, da smo dobili d-2-(6-metoksi2-naftil)-propionsko kislino, smo izvedli, kot je opisano v italijanski patentni prijavi 54-92 A/80. Tal. končnega produkta: 155 °C> La3^° = +66,5 ⁰ (0 = 1 % v OHCl^).

Navedba ο najboljšem prijavitelju znanem načinu za gospodarsko izkoriščanje prijavljenega izuma d-2-(5-’bromo-6-metoksi-2-naftil)-propionska kislina

V bučo, ki je vsebovala 360 ml toluena, ml metanola in 26 ml trietilamina, smo dodali pri sobni temperaturi med mešanjem 116 g (0,576 mola) d, 1-2- ( 5-br omo-6-me t oksi-2-naf til) -propi onske ki sline in 56,5 S (0,186 mola) N-metil-D-glukamina. Tako dobljeno bistro raztopino smo nato cepili z 0,5 g N-metil-Dglukaminske soli d-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline; po 50 minutah je nastala gosta suspenzija. To suspenzijo smo segreli na 55 °^c in jo počasi ohladili na 20 °C, nato filtrirali in dobi a at» trdno snov sprali s 180 ml 80:20 (v/v) zmesi toluena in metanola.

Mokro trdno snov smo raztopili v 5θθ ml vode in 600 ml e til acetata, pH raztopine smo naravnali s koncentrirano klorovodikovo kislino na 5» organski sloj nato sprali z vodo in potem koncentrirali do suhega v vakuumu. Dobitek 56,26 g (97 % teoretskega) d*2-(5bromo-6-metoksi-2-naf til) -propionske kisline.

[α]|θθ = +47,5 ⁰ (C = 0,5 % v CHOip.

d-2-(6-met oksi-2-naf til)-propionska kislina

Zmes 25 ml 40 %-ne (m/v) vodne raztopine natrijevega hidroksida in 15θ ml vode smo segreli na 40 °C in dodali 50,9 g (0,1 mola) d-2-(5-bromo-6-metoksi2-naftil) -pr opi onske kisline, Po 5 minutah smo dobili bistro raztopino, ki smo ji dodali pod atmosfero dušika

- ²ζ1,2 g 50 %-ne vodne suspenzije Ni/Raney. Reakcijsko temperaturo smo spravili na 50 °C, nato dodali po kapljicah v okoli 90 minutah raztopino 4 ml 100 ^c/e-ne hidrazin hidrata v 40 ml vode. Po ohlajen ju in odfiltriranju katalizatorja smo filtratu dodali 150 ml vode, nastalo raztopino segreli na 80 °C in naravnali s koncentrirano klorovodikovo kislino pH na 2. Po ohlajenju na sobno temperaturo se tvori oborina, ki smo jo pridobili s^:*~~ filtracijo, spirali z vodo do nevtralnosti in posušili. Dobitek 22,5 S (98 % teoretskega).

[<x]2° = +68,4 ⁰ (C = 1 % v CHOip. Tal. 155 do 156 °C.

Claims (3)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline s formulo označen s tem, da obdelamo racemično zmes d- in l-2-(5-bromo-6metoksi-2-naftil)-propionske kisline s formulo X d,l z N-metll-D-glukaminom v prisotnosti zmesi toluena/metanola in v prisotnosti trietilamina pri temperaturi med okoli sobno temperaturo in okoli 55 °C ločimo manj topno N-metil-D-glukaminsko sol d-2-(5-bromo-6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline, obuclamo to sol z močno mineralno kislino, kot klorovodikovo kislino, da dobimo prosto kislino s formulo XI

   Br

   d.

   in to prosto kislino katalitsko dehalogeniramo s katalizatorjem za hidrogeniranje, kot 5 % paladijem na oglju in natrijevim borohidridom ali bakrovim sulfatom pentahidratom in natrijevim boro-2^hidridom ali zlitino niklja in aluminija in 100%-nim hidrazin hidratom ali Raneyevim nikljem in 100%-nim hidrazin hidratom v vodni raztopini natrijevega ali kalijevega hidroksida pri temperaturi med okoli sobno temperaturo in okoli 100°C.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da znaša vo lumetrijsko razmerje med toluenom in metanolom 4:1 ali 3:1·
3. 3· Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da uporabimo okoli polovični molski delež N-metil-D-glukamina.