SE453093B - Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyror - Google Patents
Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyrorInfo
- Publication number
- SE453093B SE453093B SE8201458A SE8201458A SE453093B SE 453093 B SE453093 B SE 453093B SE 8201458 A SE8201458 A SE 8201458A SE 8201458 A SE8201458 A SE 8201458A SE 453093 B SE453093 B SE 453093B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- solution
- preparation
- complex
- aryl
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 title description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 title description 14
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 title 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 abstract description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- YBPFQOFSPMWGKA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C([Mg+])C=C1 YBPFQOFSPMWGKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 093 2 där X betecknar brom och M betecknar OLi, 0Na, O(Mg)¿ eller O(Ca)¿ (jmfr tabell II i US 3 959 364).
Det har dock visat sig, att framställningen av 2-arylpro- pionsyror,i synnerhet den värdefulla föreningen 2-(6-metoxi-2-naf- tyl)propionsyra, medelst detta förfarande lider av ett flertal in- herenta nackdelar inkluderande framställning av halopropionsalt i det lämpliga lösningsmedelmediet, som man måste använda för kopp- lingsreaktionen, vilket medför dåliga resultat vid framställningen i fabriksskala.
Det skulle därför vara ytterst värdefullt att ha tillgång till ett kopplingsförfarande, där man använder en aryl-Gridnard- -reaktionskomponent och ett lämpligt halopropionsyraderivat, varvid man erhöll de önskade 2-arylpropionsyrorna på ett lätt sätt och med reproducerbart högt utbyte och renhet och som lätt kan anpassas till kommersiell produktion i fabriksskala.
Det har nu på ett överraskande sätt visat sig, att en för- bättrad kopplingsreaktion erhålles, om man i stället för ett av de ovan nämnda salterna använder ett blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra, dvs en substans med formeln CH3CH(Br)C0OMgX, där X betecknar klor eller brom. En direkt jämförelse mellan magne- siumsaltet av alfa-brompropionsyra (framställt medelst de båda för- faranden som beskrives i US patentskrift 3 959 364) och det enligt uppfinningen använda visar faktiskt en anmärkningsvärd skillnad i fråga om utbyte av de erhållna slutprodukterna (ca tvâfaldig skill- nad), såsom beskrives mera detaljerat i exemplen. Det är en ytter- ligare fördel med föreliggande kopplingsförfarande, att dess utbyten icke påverkas genom framställningen av det blandade magnesiumhalo- genidkomplexet i den utsträckning som utbytena av kopplingsförfaran- det enligt US patentskriften 3 959 364 pâverkas genom framställninge- sättet för 2-brompropionatsaltet (jmfr US patentskriften 3 959 364, spalt 3, rad 10 och 11).
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompro- pionsyra kan framställas genom behandling av den fria syran med en lämplig Grignard-reaktionskomponent. Ehuru beskaffenheten av kolväte- delen i Grignard-reaktionskomponenten icke är kritisk, så föredrager man att det fria kolväte, som bildas vid reaktionen mellan alfa- brompropionsyra och Grignard-reaktionskomponenten, icke inkräktar på kopplingssteget eller upparbetningen. Som följd härav är Grignard- reaktionskomponenter, som härrör från kolväten, som är gasformiga eller flytande vid reaktionstemperaturerna, särskilt lämpliga, 3 , 453 093 exempelvisalkylmagnesium-Grignard-reaktionskomponentermed 1-12 kol- atomer ellerarylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 6-9 kol- atomer. SpecifikaGrignard-reaktionskomponenter, som kan användas för detta ändamål, är metylmagnesiumklorid, metylmagnesiumbromid, etyl- magnesiumklorid, etylmagnesiumbromid, isopropylmagnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid och o-, m- och p-tolylmagnesiumklorid etc. Man föredrager i synnerhet metylmagnesiumklorid och metylmagnesiumbromid, enär de är lätt kommersiellt tillgängliga, billiga och leder till bildning av metangas, som avgår från reaktionsblandningen och sålunda icke inkräktar under reaktionen eller upparbetningen.
Det har på ett överraskande sätt visat sig, att additíonen av en av de här ovan nämndaGrignard-reaktionskomponenternatill alfa- brompropionsyra primärt resulterar i bildning av det här ovan nämnda komplexet. Addition av Grignard-reaktionskomponenten tvärs över karbon syrans karbonyldel, vilken reaktion man normalt skulle vänta sig äga rum i stor utsträckning, synes vara av minimal omfattning även då man använder ett molärt överskott av Grignard-reaktionskomponent.
Framställningen av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet utföres vanligen i ett aprotiskt lösníngsmedelmedium innefattande en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, di-(n- butyl)eter etc. Lösningsmedelmediet kan inkludera andra aprotiska lösningsmedel, exempelvis aromatiska kolväten, t ex bensen och toluen. Ett föredraget lösningsmedelmedium för framställning av komplexet är tetrahydrofuran. Ehuru ordningsföljden för tillsättning av reaktionskomponenterna icke är strängt kritisk så föredrager man vanligtvis att_sättaGrignard-reaktionskomnonententill alfa-brom- propionsyran. Grignard-reaktionskomponenten i lösningen är företrädes- vis ca 1 - 4-molar, alldeles särskilt från ca 2 till ca-3-molar, En slutlig komplexlösning för användning i det direkta kopplingssteget är från ca 1 till ca 2-molar och särskilt önskvärd är från ca 1,0 till l,5-molar. Temperaturen vid komplexbildningssteget hålles vanligtvis mellan ca -20 och 50°C, företrädesvis mellan ca -10 och 2o°c. _ Själva kopplingsreaktionen utföres lämpligen genom att man bringar en lösning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra i kontakt med arylmagnesiumbromiden i ett vattenfritt, aprotiskt organiskt lösningsmedelmedium. Lämpliga lösningsmedelmedia för reaktionen inkluderar organiska etrar och blandningar av organiska etrar med aromatiska kolväten såsom an- gives här ovan för komplexbildningssteget. Ett särskilt föredraget lösningsmedelmedium för kopplingsreaktionen är tetrahydrofuran. Man 453 093 föredrager att arylmagnesíumbromidlösningen år mellan 0,5 och 2- molar, alldeles särskilt ca 1,0-molar.
Själva kopplingsförfarandet kan utföras inom ett temperatur- område från ca 0 till ca 100°C, företrädesvis mellan ca 10 och 60°C.
Man föredrager alldeles särskilt att låta temperaturen så småningom stiga under tiilsattningssteget upp till ca iso - 6o°c och därefter låta temperaturen återgå till rumstemperatur till dess den önskade reaktionsgraden har uppnåtts.
Ehuru kopplingsreaktionen kan utföras med användning av varierande proportioner av reaktionskomponenterna till varandra, föredrager man att använda ungefär ekvimolära mängder av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet och aryl-Grignard-reaktionskomponenten.
Lämpliga förhållanden är från ca 0,9 : 1,1 till 1,1 : 0,9 komplex : Grignard-reaktionskomponent.
Reaktionen kan utföras genom att man konventionellt bringar de båda reaktionskomponenterna i kontakt med varandra i lösnings- medelmediet på vilket som.helst konventionellt sätt. Man föredrager emellertid att sätta det blandade magnesiumhalogenidkomplexet till Grignard-reaktionskomponenten och hålla dessa reaktionskomponenter i intim blandning tills den önskade reaktionen är i huvudsak full- ständig.
Den tid, som är nödvändig för utförandet av den önskade reaktionen, påverkas givetvis genom det speciella valet av reak- tionskomponenter, lösningsmedel och reaktionstemperatur och in- ställes vanligtvis av fackmannen, så att man erhåller en optimal produktion av den önskade föreningen. Dylika reaktionstider ligger dock vanligtvis inom området från ca 10 minuter till ca 20 timmar, vanligen.inom området från ca 1 till ca 5 timmar.
Sedan kopplingsreaktionen har fortskridit till det önskade stadíet.av fullbordan, så avbryter man reaktionen genom att till reaktionsblandningen innehållande det kopplade komplexet arylCH(CH3) CO0MgX sätta en utspådd syra, företrädesvis en utspädd vattenhaltig mineralsyra, t ex klorvätesyra eller svavelsyra, på det för Grignard- reaktioner konventionella sättet. Den fria 2-arylpropionsyraför- eningen kan därefter isoleras och renas från den med syra tillsatta reaktionsblandningen.medelst konventionella förfaranden, exempelvis extraktion med alkalivattenlösning, t ex vattenlösning av natrium- eller kaliumhydroxid, separering av den vattenhaltiga alkaliska fasen från den organiska fasen och surgöring av den vattenhaltiga alkaliska fasen för att frigöra den önskade syran, som eventuellt kan extraheras till ett organiskt lösningsmedel eller direkt renas W s_ 453 093 på vanligt sätt, exempelvis genom tvättning och/eller kristallisering Den råa reaktionsprodukten kan, om så önskas, direkt om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart derivat av karbonsyran, exempelvis ett salt, en ester eller amid därav, eller resolveras i optiska isomerer.
Sättet enligt uppfinningen utföres lätt och bekvämt i fabriksskala och ger utbyten av renad produkt inom omrâdet 50 - 75%.
Följande exempel belyser sättet enligt föreliggande upp- finning. Exemplen är icke avsedda att på något sätt begränsa upp- finningens andemening eller omfång. ' Framställning 1 Framställning av 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid 23,7 g (0,1 mol) 2-brom-6-metoxinaftalen löses i 30 ml toluen och H0 ml tetrahydrofuran med upphettning. Denna lösning sättes därefter under en period av 10 - 15 minuter till ett över- skott av 3 g (0,12 mol) magnesiummetall, 15 ml toluen och 15 ml tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen kyles därefter och omröres en ytterligare timme vid 25 - 3000. Blandningen överflyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard-reaktionskomponent.
Grignard-reaktionskomponenten kan framställas på ett lik- nande sätt genom att man använder tetrahydrofuran.som enda lösnings- medel. _ På samma sätt kan man genom att använda en mindre mängd lösningsmedel framställa en mera koncentrerad Grignard-reaktions- komponent, exempelvis 1,5-molar.
Framställning 2 Blandat magnesiumhalogenidkomplex av_alfa-brompropionsyra ,3 g (0,1 mol) alfa-brompropionsyra och HO ml toluen kyles till 1o°c sen därtill sattes långsamt en lösning av 50 nl z-nslsr metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran/toluen (1:1), varvid man hål- ler temperaturen vid 10 - 20°C under en tíllsättningstid av 15 - 20 minuter. Reaktionsblandningen omröres därefter vid 5°C under ytter- ligare 20 minuter, varvid man erhåller en 1,1-molar lösning av kom- plexet.
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet kan framställas på ett liknande sätt genom att man använder tetrahydrofuran som enda lösningsmedel.
På samma sätt kan man byta ut metylmagnesiumbromid mot andra Grignard-reaktionskomponenter, t ex metylmagnesiumklorid, 453 oss 6 isopropylmagnesiumkloríd, fenylmagnesiumklorid etç, i koncentra- tioner varierande från ca 1 till ca H-molar. 0 Det blandade magnesiumkloridkomplexet av alfavbrompropion- syra (framställt såsom beskrives här ovan med användning av 3- molar CH3MgCl i tetrahydrofuran) isoleras i kristallinisk form som dess tetrahydrofuranmonoeterat efter destillering av tetrahydro- furan från en tetrahydrofuranlösning och analyserades. Smp: lä? - 155°c. In (xBr)= 1625, 1u5o, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 och 890 cm_1; NMB (D20) delta 1,8 (multiplett, 7) 3,7 (multiplett, 4) och M,35 ppm (kvartett, J = 7). Elementaranalys för C7H12BrClMgO3: Mg Cl Beräknat, Z: 8,57 2 12,ü9 Funnet, %: 8,63 12,97 Framställníng 3 ' Framställning av arylmagnesiumbromider 0,025 mol arylbromid löses i 18 ml tetrahydrofuran. Denna lösning sättes därefter under kvävgasatmosfär till ett överskott 3 g (0,02 mol) av magnesiummetall och 7 ml tetrahydrofuran. Man håller temperaturen vid 50 - 60°C medelst kylning under en tillsättnings- period av 10 - 15 minuter. Reaktionsblandningen överflyttas där- efter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard- reaktionskomponent. Följande Grígnard-reaktíonskomponenter.framstäl- les på detta sätt: ' 2-(6-metoxínaftyl)magnesiumbromid, U-(Ä'-fluorbifenyl)magnesiumbromid, 1-(H-isopropylfenyl)magnesiumbromid, 1-(H-isobutylfenyl)magnesiumbromid och 1-(4-metylfenyl)magnesiumbromid.
Framställning 4 A.' Framställning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra 3,8 g:(0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 8 ml tetra- hydrofuran ocn lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes 3-molar metylmagnesiumklorid i 8 ml tetrahydrofuran under en period av 15 minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till 0°C. Man erhåller härvid en 1,1-molar lösning av komplexet, som får stå vid 0°C till dess den användes.
På samma sätt kan man framställa motsvarande magnesium- bromidkomplex genom att byta ut 3-molar metylmagnesiumklorid mot 1-molar metylmagnesiumbromid. h 453 093 B. Framställning av magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 6 ml metanol och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes en 0,5- molar magnesiummetoxidlösning i 25 ml metanol under en period av minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till 0°C.
Därefter avlägsnas metanolen i vakuum, varvid man erhåller det fasta saltet, som torkas i vakuum vid 50°C under 12 timmar, varvid man erhåller det torra magnesiumsaltet. Utbyte: ü,1 g (0,0125 mol).
Renhet: 97,2%. Detta salt löses i 19 ml tetrahydrofuran för kopp- lingsreaktionen.
Exemgel 1 A. Lösningen av komplexet från Framställning 2 sättes långsamt till Grignard-lösningen från Framställning 1, allt under det man håller temperaturen vid 15 - 20°C under en tillsättnings- tid av 10 - 15 minuter. Reaktionsblandningens temperatur får stiga till rumstemperatur och blandningen omröres 2 timmar. Reaktions- blandningen kyles därefter i ett isbad och en lösning av 20 ml 12-normal klorvätesyra och 150 ml vatten tillsättes. Sedan lös- ningen omrörts 5 minuter, filtrerar man tvåfassystemet och tvättar filterkakan med 55 ml toluen och 50 ml vatten. Den organiska fasen extraheras med 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml) och de förenade basiska extrakten tvättas med 30 ml toluen och neutra- liseras till ett pH-värde av 1 medelst 12-normal klorvätesyra.
Den vita, fasta 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyran avfiltreras i vakuum och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,2 g (66%). smp= 1u9,5 - 153,5°c.
B. Den organiska fasen kan alternativt efter filtrering _ extraheras med en 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml), som tvättas med 30 ml toluen och filtreras. 15 ml metanol och 12 ml toluen tillsättes och därefter en tillräcklig mängd 12Énormal klorvätesyra för att bringa blandningens pH-värde till mellan U och 5. Den bildade uppslamningen upphettas därefter med återflöde 1 timme, kyles och filtreras. Fällningen tvättas med 20 ml vatten och 2 x 3 ml toluen och 2 x 3 ml hexan och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,0 g (65,1%) förening. Smp: 15U,5 - 155°C.
Exemgel 2 _ 67 ml av en 1,5-molar lösning av det blandade magnesium- kloridkomplexet av alfa-brompropíonsyra.i tetrahydrofuran (fram- ställt med användning av_3 mol metylmagnesiumklorid) sättes lång- samt till en till 10°C kyld 1,5-molar lösning av 2-(6-metoxinaftyl) magnesiumbromid i 67 ml tetrahydrofuran med en hastighet, sådan 455 093 8_ att temperaturen hålles vid 55°C eller därunder, Den bildade uppslamningen omröres 1 timme vid 50°C och upphettas därefter till återflöde, varvid man låter 30 - H01 av tetrahydrofuranen avdestillera. Reaktionsblandningen kyles till 50°C, 30 ml toluen tillsättes och blandningen dämpas med klorvätesyra och upparbetas såsom beskrives i Exempel 1 B, varvid man erhåller 2-(6-metoxi-2- naftyl)propionsyra. Utbyte: 73%- Smp: 156 - 157°C.
Exempel 3 A. Magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra, dvs [CH3CH(Br)- COO)2Mg, framställes genom att man bringar syran att reagera med Q molekvivalent av magnesiumkarbonat, varefter man torkar saltet i vakuum vid 6000.
Ett utbyte av det blandade magnesiumkloridkomplexet, som användes i Exempel 2, mot detta salt resulterar i ett utbyte av 3ü,7% av föreningen. I _ B. Saltet i del A framställes även med användning av å molekvivalent'magnesiummetoxid, varvid metanol avlägsnas som en azeotrop. En användning av saltet i förfarandet enligt Exempel 2 ger ett utbyte av U3,0% av föreningen.
Exempel 4 Man upprepar Exempel 3 A med undantag av att man sätter molekvivalent vattenfri magnesiumklorid till magnesiumsaltet före kopplingsreaktionen. Man erhåller ett utbyte av 5,1% av för- eningen.
Exempel 5 Man upprepar förfarandet enligt Exempel 5 B med undantag av att man använder ekvimolära mängder av alfa-brompropionsyra och magnesiummetoxid. Man erhåller ett utbyte av 35,12 av för- eningen.
Exempel 6 .
Jämförande kopp1ingsreaktioner,med användning av blandade magne- siumhalogenidkomplex och Mgå-salter.
Följande kopplingsreaktioner (med den här nedan angivna skalan) utföres med användning av både det blandade magnesium- kloridkomplexet av alfa-brompropionsyra (framställt såsom i fram- ställning H A) eller magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (fram- ställt såsom i framställning U B), och motsvarande Grignard- reaktionskomponent (framställd såsom i framställning 3). Förfarings- sättet (belyst för en 0,025-molskala) är följande.
O! 9 453 093 En 1,0-molar lösning av arylmagnesiumbromid kyles till °C och en lösning av antingen magnesiumsaltet eller magnesium- kloridkomplexet i tetrahydrofuran tillsättes under en period av minuter, allt under det man håller temperaturen vid 10 - 55°C.
Reaktionsblandningen omröres därefter 2 timmar vid 25 - 30°C.
Reaktionsblandningen kyles därpå till 10°C och en lösning av 10 ml 12-normal klorvätesyra och 50 ml vatten tillsättes. Därpå till- sättes 50 ml toluen och vattenfasen avskíljes och bortkastas. Den organiska fasen extraheras två gånger med 50 ml 10-procentig kaliumhydroxidlösning. De basiska extrakten förenas och neutra- liseras med klorvätesyra, varvid man erhåller en fällning, som man avfiltrerar och torkar vid 50°C.
De erhållna resultaten är angivna i följande tabell. @fifia-m=z pmfifinw nom mo n ^o.m V flfläonnësfimmcwmä mmm uwscmauxsuonm oqwm mms |^H>:mmH>monmomfl|=v|« Hos moqo oozmnwm "nam _ nmsëmuw ^n.m.v wfiëoanssfiwmcwme mmm |m:mnm>m mzz m.mm Homä |^fl>:mmHæmonaomfl|:V|fi Hos mo.o ^m>.fl V øwäonnëswmwcmmä æmv ooænfi|anfi “nam w.wm *mä |^H>:mmwnnosHm|.:v|= HoE mmo.o amsëmum 1n:mum>m mzz ^>.n V flflëonnëøfimmcmmä m own oawzfiammfl “new m.om fiomz |^flacmuwnno:Hma.=v|= Hos mNo.o «@.@@ H ^m.fiflv ufieoppssfiwwcwme =.>n awnnwnvxsøonm @.n= mm: |^H»»«@=fixo»ms|@V|w Hos Nfl.° ¶ uo.mm n ^fl.oNV ufleonnëswmwcwms Q» »«==@»»x=uonm m.~> fluwz |^H>»«@=fix0»we|wv|~ Hos ~«.° ønmcwflnø fioë % ~ Anmunmcoaëox nu _ .umcofiuxmwn >m nwømcmë zu x ^wv x@H@s°x|flQw: wxmfinuwanflxwßw Mw wvænu: R mama nmfifim >m wcficu:w>:w umev um«Hxnm> hmm:ficxnwEc< zuøwm . vfimmnmwz w:«cmnnm|flnm:w«nw|fl>n< mflmxm Hflmnmß 453 093 11 Det trangår av ovanstående tabell. att nan i santliqa fall erhåller ett högre utbyte (ungefär tvâfaldigt) av en pro- dukt ned större renhet av det blandade nagnesiunklorid- konplexet.
P8 sanna nätt kan nan erhålla jämförbara resultat vid framställning av följande 2-arylproplonsyrorz 2-(4-isobutyltenyl)propionsyra och 2-(4-netyltenyl)propionayra.
Da nan avbryter ovanstående förfarande innan nan dämpar med den vattenhaltiga ayran och avlägsnar lösningsnedlet i vakuun. så kan de kopplade nagnesíunhaloqenidkonplexen. arylCH(CH3)C0OMgX. eller eterat därav isoleras.
Det blandade nagneaiunkloridkomplexet av 2-(6-netoxi-2- -naftyl)propionsyra uppvisade son tetrahydroturannonoeterat med en renhet av 98.1 \ följande egenskaper. Snp: 1l3°C (sönderdelning). IB (KB:-p1atta): 1600. 1450, 1410, 1260. 1210. 1155. 1025, 923, 885, 850. 805 och 750 cn_l. NHR (DMSO-ds) delta (TMS) 1.4 (dublett, ZH), 1.8 (multíplett. 48). 3.6 (multiplett, SH). 3.9 (singlett, 3H), 7.5 (multiplett. GH) ppm.
Det blandade magnesiumkloridkomplexet (som tetrahydro- furannonoeterat) av 2-(4-metyltenyl)propíonsyra uppvisade följande fysika1isk~keníska data: amp: 70-79°C (sönderd.), IR (KB:-p1atta): 3400. 1630, 1585. 1512. 1458. 1420, 1365, 1285. 1070. 8l5,'790, 730 cm_1; NHR (DHSO-ds) delta (TMS): 1.3 (dublett. 3H). 1.8 (multíplett. 4H), 2.3 (ßlnglett. 3H). 3,6 (nultiplett. SH), 7.2 (multiplett. 4H) ppm.
Det blandade magnesiunkloridkomplexet (sem tetrahydro- furanmonoeterat) av 2-(4-iaobutylfenyl)propíonsyra uppvisade följande fysikalisk-kemiska data: amp: 110-1l5°C (sönderd.): IR (nujol) 2900. 1625, 1585, 1460. 1378. l368. 1245. 1185. 1110. 1020. 910 och 720 Cm_1Z NHR (DMSO-dö) delta (TMS): 0.8 (dublett. GH), 1,3 (dublett. 3H). 1.8 (multíplett, IH) 2.5 (multiplett. GH). 3.6 (multiplett, SH) och 7.2 (multíplett. 4H) ppm.
Claims (4)
1. Patentkrav l. förfarande för framställning av en förening ned formeln arylCH(CH3)C00HgX eller ett eterat därav, vari aryl beteck- nar 6-netoxi-2-naftyl. 4'-fluor-4-bifenyl eller 4-(Cl-C4)alkylfeny1 och X betecknar bron eller klor. k ä n n e t e c k n a t av att nan bringa: en ca 0.5 - 2,0- -nolar lösning av en arylnagnesiunbronid. där aryl har ovan angiven betydelse. i kontakt ned en ca 1,0 - 2.0-nolar lösning av ett konplex, CH3CH(Br)C00HgX. där X har ovan angiven be- tydelse. i ett aprotiskt. organiskt lösningsledellediul inne- fattande en eter vid en temperatur nellan ca 0 och l00°C.
2. Förfarande enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a t av att lösningsledellediet är tetrahydrofuran.
3. Användning av en kenisk förening led formeln ary1CH(CH3)C00HgX eller ett eterat därav, vari aryl beteck- nar 6-netoxi-2-naftyl. 4'-fluor-4-bifenyl eller
4. -(Cl-C4)alkylfenyl och X betecknar bron eller klor. son nellanprodukt för fralställning av 2-arylpropionsyror. 4. Användning av en förening enligt krav 3 son tetrahydro- furanlonoeterat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
| US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8201458L SE8201458L (sv) | 1982-03-09 |
| SE453093B true SE453093B (sv) | 1988-01-11 |
Family
ID=27118118
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801648A SE430155B (sv) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | Sett att framstella 2-arylpropionsyror |
| SE8201458A SE453093B (sv) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyror |
| SE8201459A SE453094B (sv) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801648A SE430155B (sv) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | Sett att framstella 2-arylpropionsyror |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8201459A SE453094B (sv) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH640499A5 (sv) |
| DD (3) | DD145107A5 (sv) |
| DK (1) | DK156898C (sv) |
| ES (1) | ES467037A1 (sv) |
| FI (1) | FI64571C (sv) |
| HK (2) | HK25483A (sv) |
| HU (2) | HU183210B (sv) |
| IE (1) | IE46614B1 (sv) |
| IL (1) | IL54019A (sv) |
| IT (1) | IT1107880B (sv) |
| MY (2) | MY8400039A (sv) |
| NO (1) | NO145435C (sv) |
| NZ (1) | NZ186472A (sv) |
| PL (1) | PL108144B1 (sv) |
| PT (1) | PT67654B (sv) |
| SE (3) | SE430155B (sv) |
| SU (2) | SU1003749A3 (sv) |
| YU (3) | YU41427B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1978
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/hu unknown
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/hu unknown
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/it active
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/xx unknown
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/xx unknown
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/xx unknown
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/pt unknown
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/ru active
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/no unknown
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/es not_active Expired
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/pl unknown
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/ru active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/xx unknown
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/xx unknown
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/xx unknown
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111574444A (zh) | 一种贝达喹啉的制备方法 | |
| CA1124735A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| SE453093B (sv) | Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyror | |
| JP4667593B2 (ja) | ２−アルキル−２−アダマンチル（メタ）アクリレート類の製造法 | |
| KR100301756B1 (ko) | 0,0'-디아실타르타르산무수물의제조방법및0,0'-디아실타르타르산의제조방법 | |
| JPS635060A (ja) | ４−ニトロジフエニルアミンの製造方法 | |
| JPS60132933A (ja) | ニトロジアリ‐ルアミンの製造方法 | |
| JP3409604B2 (ja) | ジアリールカーボネートの製造法 | |
| JPS632935A (ja) | 光学活性アルコ−ル類の製造方法 | |
| US2800485A (en) | Method of making mono- | |
| US3308132A (en) | 6, 8-dithiooctanoyl amides and intermediates | |
| JP2003238572A (ja) | ピリジン−トリ（置換又は非置換フェニル）ボランの製造法 | |
| JP2002179612A (ja) | ２，３−ジブロモ琥珀酸類の製造方法 | |
| JPS61282347A (ja) | １，２−ジニトロフエノ−ルアルコキシアルキルエ−テルの製法 | |
| JPH1121281A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオンの製造方法 | |
| JP3526606B2 (ja) | Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 | |
| WO2004022548A1 (ja) | オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63307845A (ja) | ２，４‐ジニトロフエニルエーテルの製造方法 | |
| JPH04224525A (ja) | ９，９−ジアルキルフルオレンの製造方法 | |
| JPH051262B2 (sv) | ||
| JPH03112966A (ja) | ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法 | |
| JPS59122465A (ja) | Ｏ−置換−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸ヒドロキシイミドの製造方法 | |
| JPS62175438A (ja) | マロン酸誘導体の製造方法 | |
| CN115806530A (zh) | 一种双苯噁唑酸的制备方法 | |
| JPH0445511B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201458-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201458-0 Format of ref document f/p: F |