SE453093B - PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS - Google Patents
PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDSInfo
- Publication number
- SE453093B SE453093B SE8201458A SE8201458A SE453093B SE 453093 B SE453093 B SE 453093B SE 8201458 A SE8201458 A SE 8201458A SE 8201458 A SE8201458 A SE 8201458A SE 453093 B SE453093 B SE 453093B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- solution
- preparation
- complex
- aryl
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
453 093 2 där X betecknar brom och M betecknar OLi, 0Na, O(Mg)¿ eller O(Ca)¿ (jmfr tabell II i US 3 959 364). 453 093 2 where X represents bromine and M represents OLi, ONa, O (Mg) ¿or O (Ca) ¿(cf. Table II in US 3,959,364).
Det har dock visat sig, att framställningen av 2-arylpro- pionsyror,i synnerhet den värdefulla föreningen 2-(6-metoxi-2-naf- tyl)propionsyra, medelst detta förfarande lider av ett flertal in- herenta nackdelar inkluderande framställning av halopropionsalt i det lämpliga lösningsmedelmediet, som man måste använda för kopp- lingsreaktionen, vilket medför dåliga resultat vid framställningen i fabriksskala.However, it has been found that the preparation of 2-arylpropionic acids, in particular the valuable compound 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, by this process suffers from a number of inherent disadvantages including the preparation of halopropionic salt. in the appropriate solvent medium, which must be used for the coupling reaction, which results in poor results in production on a factory scale.
Det skulle därför vara ytterst värdefullt att ha tillgång till ett kopplingsförfarande, där man använder en aryl-Gridnard- -reaktionskomponent och ett lämpligt halopropionsyraderivat, varvid man erhöll de önskade 2-arylpropionsyrorna på ett lätt sätt och med reproducerbart högt utbyte och renhet och som lätt kan anpassas till kommersiell produktion i fabriksskala.It would therefore be extremely valuable to have access to a coupling process using an aryl-Gridnard reactant and a suitable halopropionic acid derivative, obtaining the desired 2-arylpropionic acids in a light manner and with reproducibly high yield and purity and as easily can be adapted to commercial production on a factory scale.
Det har nu på ett överraskande sätt visat sig, att en för- bättrad kopplingsreaktion erhålles, om man i stället för ett av de ovan nämnda salterna använder ett blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra, dvs en substans med formeln CH3CH(Br)C0OMgX, där X betecknar klor eller brom. En direkt jämförelse mellan magne- siumsaltet av alfa-brompropionsyra (framställt medelst de båda för- faranden som beskrives i US patentskrift 3 959 364) och det enligt uppfinningen använda visar faktiskt en anmärkningsvärd skillnad i fråga om utbyte av de erhållna slutprodukterna (ca tvâfaldig skill- nad), såsom beskrives mera detaljerat i exemplen. Det är en ytter- ligare fördel med föreliggande kopplingsförfarande, att dess utbyten icke påverkas genom framställningen av det blandade magnesiumhalo- genidkomplexet i den utsträckning som utbytena av kopplingsförfaran- det enligt US patentskriften 3 959 364 pâverkas genom framställninge- sättet för 2-brompropionatsaltet (jmfr US patentskriften 3 959 364, spalt 3, rad 10 och 11).It has now surprisingly been found that an improved coupling reaction is obtained if, instead of one of the above-mentioned salts, a mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid is used, i.e. a substance of the formula CH 3 CH (Br) COOMgX, where X denotes chlorine or bromine. A direct comparison between the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared by the two methods described in U.S. Pat. No. 3,959,364) and that used according to the invention actually shows a remarkable difference in the yield of the final products obtained (about twice the difference nad), as described in more detail in the examples. It is a further advantage of the present coupling process that its yields are not affected by the preparation of the mixed magnesium halide complex to the extent that the yields of the coupling process of U.S. Pat. No. 3,959,364 are affected by the preparation method of the 2-bromopropionate salt (cf. U.S. Patent 3,959,364, column 3, lines 10 and 11).
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompro- pionsyra kan framställas genom behandling av den fria syran med en lämplig Grignard-reaktionskomponent. Ehuru beskaffenheten av kolväte- delen i Grignard-reaktionskomponenten icke är kritisk, så föredrager man att det fria kolväte, som bildas vid reaktionen mellan alfa- brompropionsyra och Grignard-reaktionskomponenten, icke inkräktar på kopplingssteget eller upparbetningen. Som följd härav är Grignard- reaktionskomponenter, som härrör från kolväten, som är gasformiga eller flytande vid reaktionstemperaturerna, särskilt lämpliga, 3 , 453 093 exempelvisalkylmagnesium-Grignard-reaktionskomponentermed 1-12 kol- atomer ellerarylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 6-9 kol- atomer. SpecifikaGrignard-reaktionskomponenter, som kan användas för detta ändamål, är metylmagnesiumklorid, metylmagnesiumbromid, etyl- magnesiumklorid, etylmagnesiumbromid, isopropylmagnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid och o-, m- och p-tolylmagnesiumklorid etc. Man föredrager i synnerhet metylmagnesiumklorid och metylmagnesiumbromid, enär de är lätt kommersiellt tillgängliga, billiga och leder till bildning av metangas, som avgår från reaktionsblandningen och sålunda icke inkräktar under reaktionen eller upparbetningen.The mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid can be prepared by treating the free acid with a suitable Grignard reactant. Although the nature of the hydrocarbon moiety in the Grignard reactant is not critical, it is preferred that the free hydrocarbon formed in the reaction between alpha-bromopropionic acid and the Grignard reactant does not interfere with the coupling step or work-up. As a result, Grignard reactants derived from hydrocarbons which are gaseous or liquid at the reaction temperatures are particularly suitable, e.g. atoms. Specific Grignard reactants which may be used for this purpose are methylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride and o-, m- and p-tolylmagnesium chloride and methylmagnylmyl, etc. available, inexpensive and leads to the formation of methane gas, which leaves the reaction mixture and thus does not interfere with the reaction or work-up.
Det har på ett överraskande sätt visat sig, att additíonen av en av de här ovan nämndaGrignard-reaktionskomponenternatill alfa- brompropionsyra primärt resulterar i bildning av det här ovan nämnda komplexet. Addition av Grignard-reaktionskomponenten tvärs över karbon syrans karbonyldel, vilken reaktion man normalt skulle vänta sig äga rum i stor utsträckning, synes vara av minimal omfattning även då man använder ett molärt överskott av Grignard-reaktionskomponent.It has surprisingly been found that the addition of one of the above-mentioned Grignard reactants to alpha-bromopropionic acid primarily results in the formation of the above-mentioned complex. Addition of the Grignard reactant across the carbonyl moiety of the carbonic acid, which reaction would normally be expected to occur to a large extent, appears to be minimal even when using a molar excess of the Grignard reactant.
Framställningen av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet utföres vanligen i ett aprotiskt lösníngsmedelmedium innefattande en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, di-(n- butyl)eter etc. Lösningsmedelmediet kan inkludera andra aprotiska lösningsmedel, exempelvis aromatiska kolväten, t ex bensen och toluen. Ett föredraget lösningsmedelmedium för framställning av komplexet är tetrahydrofuran. Ehuru ordningsföljden för tillsättning av reaktionskomponenterna icke är strängt kritisk så föredrager man vanligtvis att_sättaGrignard-reaktionskomnonententill alfa-brom- propionsyran. Grignard-reaktionskomponenten i lösningen är företrädes- vis ca 1 - 4-molar, alldeles särskilt från ca 2 till ca-3-molar, En slutlig komplexlösning för användning i det direkta kopplingssteget är från ca 1 till ca 2-molar och särskilt önskvärd är från ca 1,0 till l,5-molar. Temperaturen vid komplexbildningssteget hålles vanligtvis mellan ca -20 och 50°C, företrädesvis mellan ca -10 och 2o°c. _ Själva kopplingsreaktionen utföres lämpligen genom att man bringar en lösning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra i kontakt med arylmagnesiumbromiden i ett vattenfritt, aprotiskt organiskt lösningsmedelmedium. Lämpliga lösningsmedelmedia för reaktionen inkluderar organiska etrar och blandningar av organiska etrar med aromatiska kolväten såsom an- gives här ovan för komplexbildningssteget. Ett särskilt föredraget lösningsmedelmedium för kopplingsreaktionen är tetrahydrofuran. Man 453 093 föredrager att arylmagnesíumbromidlösningen år mellan 0,5 och 2- molar, alldeles särskilt ca 1,0-molar.The preparation of the mixed magnesium halide complex is usually carried out in an aprotic solvent medium comprising an ether, eg diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, di- (n-butyl) ether, etc. The solvent medium may include other aprotic solvents, for example aromatic hydrocarbons, e.g. benzene and toluene. A preferred solvent medium for the preparation of the complex is tetrahydrofuran. Although the order of addition of the reactants is not strictly critical, it is generally preferred to add the Grignard reactant to the alpha-bromopropionic acid. The Grignard reactant in the solution is preferably about 1 to 4 moles, most preferably from about 2 to about 3 moles. A final complex solution for use in the direct coupling step is from about 1 to about 2 moles and is particularly desirable. from about 1.0 to 1.5 molars. The temperature in the complexing step is usually kept between about -20 and 50 ° C, preferably between about -10 and 20 ° C. The coupling reaction itself is conveniently carried out by contacting a solution of the mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid with the arylmagnesium bromide in an anhydrous, aprotic organic solvent medium. Suitable solvent media for the reaction include organic ethers and mixtures of organic ethers with aromatic hydrocarbons as set forth above for the complexing step. An especially preferred solvent medium for the coupling reaction is tetrahydrofuran. It is preferred that the arylmagnesium bromide solution be between 0.5 and 2 molar, most particularly about 1.0 molar.
Själva kopplingsförfarandet kan utföras inom ett temperatur- område från ca 0 till ca 100°C, företrädesvis mellan ca 10 och 60°C.The coupling process itself can be carried out in a temperature range from about 0 to about 100 ° C, preferably between about 10 and 60 ° C.
Man föredrager alldeles särskilt att låta temperaturen så småningom stiga under tiilsattningssteget upp till ca iso - 6o°c och därefter låta temperaturen återgå till rumstemperatur till dess den önskade reaktionsgraden har uppnåtts.It is very particularly preferred to allow the temperature to rise gradually during the addition step up to about iso - 60 ° C and then to allow the temperature to return to room temperature until the desired degree of reaction has been reached.
Ehuru kopplingsreaktionen kan utföras med användning av varierande proportioner av reaktionskomponenterna till varandra, föredrager man att använda ungefär ekvimolära mängder av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet och aryl-Grignard-reaktionskomponenten.Although the coupling reaction can be carried out using varying proportions of the reactants to each other, it is preferred to use approximately equimolar amounts of the mixed magnesium halide complex and the aryl-Grignard reactant.
Lämpliga förhållanden är från ca 0,9 : 1,1 till 1,1 : 0,9 komplex : Grignard-reaktionskomponent.Suitable ratios are from about 0.9: 1.1 to 1.1: 0.9 complex: Grignard reactant.
Reaktionen kan utföras genom att man konventionellt bringar de båda reaktionskomponenterna i kontakt med varandra i lösnings- medelmediet på vilket som.helst konventionellt sätt. Man föredrager emellertid att sätta det blandade magnesiumhalogenidkomplexet till Grignard-reaktionskomponenten och hålla dessa reaktionskomponenter i intim blandning tills den önskade reaktionen är i huvudsak full- ständig.The reaction can be carried out by conventionally bringing the two reactants into contact with each other in the solvent medium in any conventional manner. However, it is preferred to add the mixed magnesium halide complex to the Grignard reactant and keep these reactants in intimate mixing until the desired reaction is substantially complete.
Den tid, som är nödvändig för utförandet av den önskade reaktionen, påverkas givetvis genom det speciella valet av reak- tionskomponenter, lösningsmedel och reaktionstemperatur och in- ställes vanligtvis av fackmannen, så att man erhåller en optimal produktion av den önskade föreningen. Dylika reaktionstider ligger dock vanligtvis inom området från ca 10 minuter till ca 20 timmar, vanligen.inom området från ca 1 till ca 5 timmar.The time required for carrying out the desired reaction is, of course, influenced by the particular choice of reactants, solvents and reaction temperature and is usually adjusted by those skilled in the art so as to obtain an optimum production of the desired compound. However, such reaction times are usually in the range of about 10 minutes to about 20 hours, usually in the range of about 1 to about 5 hours.
Sedan kopplingsreaktionen har fortskridit till det önskade stadíet.av fullbordan, så avbryter man reaktionen genom att till reaktionsblandningen innehållande det kopplade komplexet arylCH(CH3) CO0MgX sätta en utspådd syra, företrädesvis en utspädd vattenhaltig mineralsyra, t ex klorvätesyra eller svavelsyra, på det för Grignard- reaktioner konventionella sättet. Den fria 2-arylpropionsyraför- eningen kan därefter isoleras och renas från den med syra tillsatta reaktionsblandningen.medelst konventionella förfaranden, exempelvis extraktion med alkalivattenlösning, t ex vattenlösning av natrium- eller kaliumhydroxid, separering av den vattenhaltiga alkaliska fasen från den organiska fasen och surgöring av den vattenhaltiga alkaliska fasen för att frigöra den önskade syran, som eventuellt kan extraheras till ett organiskt lösningsmedel eller direkt renas W s_ 453 093 på vanligt sätt, exempelvis genom tvättning och/eller kristallisering Den råa reaktionsprodukten kan, om så önskas, direkt om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart derivat av karbonsyran, exempelvis ett salt, en ester eller amid därav, eller resolveras i optiska isomerer.After the coupling reaction has proceeded to the desired stage of completion, the reaction is stopped by adding to the reaction mixture containing the coupled complex arylCH (CH 3) COMgX a dilute acid, preferably a dilute aqueous mineral acid, eg hydrochloric acid or sulfuric acid, reactions the conventional way. The free 2-arylpropionic acid compound can then be isolated and purified from the acid-added reaction mixture by conventional methods, for example, extraction with alkaline aqueous solution, eg aqueous sodium or potassium hydroxide solution, separation of the aqueous alkaline phase from the organic phase and acidification of the aqueous alkaline phase to liberate the desired acid, which can optionally be extracted into an organic solvent or directly purified in the usual way, for example by washing and / or crystallization. The crude reaction product can, if desired, be directly converted to a pharmaceutically acceptable derivative of the carboxylic acid, for example a salt, an ester or amide thereof, or resolved into optical isomers.
Sättet enligt uppfinningen utföres lätt och bekvämt i fabriksskala och ger utbyten av renad produkt inom omrâdet 50 - 75%.The process according to the invention is carried out easily and conveniently on a factory scale and gives yields of purified product in the range of 50-75%.
Följande exempel belyser sättet enligt föreliggande upp- finning. Exemplen är icke avsedda att på något sätt begränsa upp- finningens andemening eller omfång. ' Framställning 1 Framställning av 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid 23,7 g (0,1 mol) 2-brom-6-metoxinaftalen löses i 30 ml toluen och H0 ml tetrahydrofuran med upphettning. Denna lösning sättes därefter under en period av 10 - 15 minuter till ett över- skott av 3 g (0,12 mol) magnesiummetall, 15 ml toluen och 15 ml tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen kyles därefter och omröres en ytterligare timme vid 25 - 3000. Blandningen överflyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard-reaktionskomponent.The following examples illustrate the method of the present invention. The examples are not intended to limit the spirit or scope of the invention in any way. Preparation 1 Preparation of 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide 23.7 g (0.1 mol) of 2-bromo-6-methoxynaphthalene are dissolved in 30 ml of toluene and H0 ml of tetrahydrofuran with heating. This solution is then added over a period of 10 to 15 minutes to an excess of 3 g (0.12 mol) of magnesium metal, 15 ml of toluene and 15 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then cooled and stirred for a further hour at 25 DEG-3000 DEG C. The mixture is then transferred from the excess magnesium to a clean, dry vessel under nitrogen and allowed to stand at 10 DEG C. to form a 1.0 molar Grignard reactant.
Grignard-reaktionskomponenten kan framställas på ett lik- nande sätt genom att man använder tetrahydrofuran.som enda lösnings- medel. _ På samma sätt kan man genom att använda en mindre mängd lösningsmedel framställa en mera koncentrerad Grignard-reaktions- komponent, exempelvis 1,5-molar.The Grignard reactant can be prepared in a similar manner using tetrahydrofuran as the sole solvent. In the same way, by using a smaller amount of solvent, a more concentrated Grignard reaction component can be prepared, for example 1.5 molar.
Framställning 2 Blandat magnesiumhalogenidkomplex av_alfa-brompropionsyra ,3 g (0,1 mol) alfa-brompropionsyra och HO ml toluen kyles till 1o°c sen därtill sattes långsamt en lösning av 50 nl z-nslsr metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran/toluen (1:1), varvid man hål- ler temperaturen vid 10 - 20°C under en tíllsättningstid av 15 - 20 minuter. Reaktionsblandningen omröres därefter vid 5°C under ytter- ligare 20 minuter, varvid man erhåller en 1,1-molar lösning av kom- plexet.Preparation 2 Mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid, 3 g (0.1 mol) of alpha-bromopropionic acid and HO ml of toluene is cooled to 100 ° C and then slowly added a solution of 50 nl of , keeping the temperature at 10 - 20 ° C for an addition time of 15 - 20 minutes. The reaction mixture is then stirred at 5 ° C for an additional 20 minutes to give a 1.1 molar solution of the complex.
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet kan framställas på ett liknande sätt genom att man använder tetrahydrofuran som enda lösningsmedel.The mixed magnesium halide complex can be prepared in a similar manner using tetrahydrofuran as the sole solvent.
På samma sätt kan man byta ut metylmagnesiumbromid mot andra Grignard-reaktionskomponenter, t ex metylmagnesiumklorid, 453 oss 6 isopropylmagnesiumkloríd, fenylmagnesiumklorid etç, i koncentra- tioner varierande från ca 1 till ca H-molar. 0 Det blandade magnesiumkloridkomplexet av alfavbrompropion- syra (framställt såsom beskrives här ovan med användning av 3- molar CH3MgCl i tetrahydrofuran) isoleras i kristallinisk form som dess tetrahydrofuranmonoeterat efter destillering av tetrahydro- furan från en tetrahydrofuranlösning och analyserades. Smp: lä? - 155°c. In (xBr)= 1625, 1u5o, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 och 890 cm_1; NMB (D20) delta 1,8 (multiplett, 7) 3,7 (multiplett, 4) och M,35 ppm (kvartett, J = 7). Elementaranalys för C7H12BrClMgO3: Mg Cl Beräknat, Z: 8,57 2 12,ü9 Funnet, %: 8,63 12,97 Framställníng 3 ' Framställning av arylmagnesiumbromider 0,025 mol arylbromid löses i 18 ml tetrahydrofuran. Denna lösning sättes därefter under kvävgasatmosfär till ett överskott 3 g (0,02 mol) av magnesiummetall och 7 ml tetrahydrofuran. Man håller temperaturen vid 50 - 60°C medelst kylning under en tillsättnings- period av 10 - 15 minuter. Reaktionsblandningen överflyttas där- efter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard- reaktionskomponent. Följande Grígnard-reaktíonskomponenter.framstäl- les på detta sätt: ' 2-(6-metoxínaftyl)magnesiumbromid, U-(Ä'-fluorbifenyl)magnesiumbromid, 1-(H-isopropylfenyl)magnesiumbromid, 1-(H-isobutylfenyl)magnesiumbromid och 1-(4-metylfenyl)magnesiumbromid.In the same way, methylmagnesium bromide can be exchanged for other Grignard reactants, such as methylmagnesium chloride, 453 os 6 isopropylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride, etc., in concentrations ranging from about 1 to about H-molar. The mixed magnesium chloride complex of alpha-bromopropionic acid (prepared as described above using 3 molar CH 3 MgCl in tetrahydrofuran) is isolated in crystalline form as its tetrahydrofuran monoetherate after distillation of tetrahydrofuran from a tetrahydrofuran solution and analyzed. Mp: lä? 155 ° C. In (xBr) = 1625, 150 °, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 and 890 cm -1; NMB (D 2 O) delta 1.8 (multiplet, 7) 3.7 (multiplet, 4) and M, 35 ppm (quartet, J = 7). Elemental analysis for C 7 H 12 BrClMgO 3: Mg Cl Calculated, Z: 8.57 2 12, ü9 Found,%: 8.63 12.97 Preparation 3 'Preparation of arylmagnesium bromides 0.025 mol of aryl bromide is dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran. This solution is then added under a nitrogen atmosphere to an excess of 3 g (0.02 mol) of magnesium metal and 7 ml of tetrahydrofuran. The temperature is maintained at 50 - 60 ° C by cooling for an addition period of 10 - 15 minutes. The reaction mixture is then transferred from the excess magnesium to a clean, dry vessel under nitrogen and allowed to stand at 10 ° C to form a 1.0 molar Grignard reactant. The following Grignard reactants are prepared as follows: 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide, U- (N'-fluorobiphenyl) magnesium bromide, 1- (H-isopropylphenyl) magnesium bromide, 1- (H-isobutylphenyl) magnesium bromide and 1- (4-methylphenyl) magnesium bromide.
Framställning 4 A.' Framställning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra 3,8 g:(0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 8 ml tetra- hydrofuran ocn lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes 3-molar metylmagnesiumklorid i 8 ml tetrahydrofuran under en period av 15 minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till 0°C. Man erhåller härvid en 1,1-molar lösning av komplexet, som får stå vid 0°C till dess den användes.Preparation 4 A. Preparation of the mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid 3.8 g: (0.025 mol) of alpha-bromopropionic acid is dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to -10 ° C. To this solution is added 3-molar methylmagnesium chloride in 8 ml of tetrahydrofuran over a period of 15 minutes while maintaining the temperature at -10 to 0 ° C. This gives a 1.1 molar solution of the complex, which is allowed to stand at 0 ° C until used.
På samma sätt kan man framställa motsvarande magnesium- bromidkomplex genom att byta ut 3-molar metylmagnesiumklorid mot 1-molar metylmagnesiumbromid. h 453 093 B. Framställning av magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 6 ml metanol och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes en 0,5- molar magnesiummetoxidlösning i 25 ml metanol under en period av minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till 0°C.In the same way, the corresponding magnesium-bromide complex can be prepared by replacing 3-molar methylmagnesium chloride with 1-molar methylmagnesium bromide. h 453 093 B. Preparation of the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid 3.8 g (0.025 mol) of alpha-bromopropionic acid are dissolved in 6 ml of methanol and the solution is cooled to -10 ° C. To this solution is added a 0.5 molar magnesium methoxide solution in 25 ml of methanol for a period of minutes while maintaining the temperature at -10 to 0 ° C.
Därefter avlägsnas metanolen i vakuum, varvid man erhåller det fasta saltet, som torkas i vakuum vid 50°C under 12 timmar, varvid man erhåller det torra magnesiumsaltet. Utbyte: ü,1 g (0,0125 mol).The methanol is then removed in vacuo to give the solid salt, which is dried in vacuo at 50 ° C for 12 hours to give the dry magnesium salt. Yield: δ, 1 g (0.0125 mol).
Renhet: 97,2%. Detta salt löses i 19 ml tetrahydrofuran för kopp- lingsreaktionen.Purity: 97.2%. This salt is dissolved in 19 ml of tetrahydrofuran for the coupling reaction.
Exemgel 1 A. Lösningen av komplexet från Framställning 2 sättes långsamt till Grignard-lösningen från Framställning 1, allt under det man håller temperaturen vid 15 - 20°C under en tillsättnings- tid av 10 - 15 minuter. Reaktionsblandningens temperatur får stiga till rumstemperatur och blandningen omröres 2 timmar. Reaktions- blandningen kyles därefter i ett isbad och en lösning av 20 ml 12-normal klorvätesyra och 150 ml vatten tillsättes. Sedan lös- ningen omrörts 5 minuter, filtrerar man tvåfassystemet och tvättar filterkakan med 55 ml toluen och 50 ml vatten. Den organiska fasen extraheras med 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml) och de förenade basiska extrakten tvättas med 30 ml toluen och neutra- liseras till ett pH-värde av 1 medelst 12-normal klorvätesyra.Example 1 A. The solution of the complex from Preparation 2 is slowly added to the Grignard solution from Preparation 1, all the while maintaining the temperature at 15-20 ° C for an addition time of 10-15 minutes. The temperature of the reaction mixture is allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred for 2 hours. The reaction mixture is then cooled in an ice bath and a solution of 20 ml of 12-normal hydrochloric acid and 150 ml of water is added. After stirring the solution for 5 minutes, filter the two-phase system and wash the filter cake with 55 ml of toluene and 50 ml of water. The organic phase is extracted with 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml) and the combined basic extracts are washed with 30 ml of toluene and neutralized to a pH of 1 by means of 12-normal hydrochloric acid.
Den vita, fasta 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyran avfiltreras i vakuum och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,2 g (66%). smp= 1u9,5 - 153,5°c.The white solid 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is filtered off in vacuo and dried in vacuo at 55 ° C to give 15.2 g (66%). mp = 1u9.5 - 153.5 ° c.
B. Den organiska fasen kan alternativt efter filtrering _ extraheras med en 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml), som tvättas med 30 ml toluen och filtreras. 15 ml metanol och 12 ml toluen tillsättes och därefter en tillräcklig mängd 12Énormal klorvätesyra för att bringa blandningens pH-värde till mellan U och 5. Den bildade uppslamningen upphettas därefter med återflöde 1 timme, kyles och filtreras. Fällningen tvättas med 20 ml vatten och 2 x 3 ml toluen och 2 x 3 ml hexan och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,0 g (65,1%) förening. Smp: 15U,5 - 155°C.B. Alternatively, after filtration, the organic phase can be extracted with a 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml), which is washed with 30 ml of toluene and filtered. 15 ml of methanol and 12 ml of toluene are added and then a sufficient amount of 12Normal hydrochloric acid to bring the pH of the mixture to between U and 5. The resulting slurry is then heated at reflux for 1 hour, cooled and filtered. The precipitate is washed with 20 ml of water and 2 x 3 ml of toluene and 2 x 3 ml of hexane and dried in vacuo at 55 ° C to give 15.0 g (65.1%) of compound. Mp: 15U, 5 - 155 ° C.
Exemgel 2 _ 67 ml av en 1,5-molar lösning av det blandade magnesium- kloridkomplexet av alfa-brompropíonsyra.i tetrahydrofuran (fram- ställt med användning av_3 mol metylmagnesiumklorid) sättes lång- samt till en till 10°C kyld 1,5-molar lösning av 2-(6-metoxinaftyl) magnesiumbromid i 67 ml tetrahydrofuran med en hastighet, sådan 455 093 8_ att temperaturen hålles vid 55°C eller därunder, Den bildade uppslamningen omröres 1 timme vid 50°C och upphettas därefter till återflöde, varvid man låter 30 - H01 av tetrahydrofuranen avdestillera. Reaktionsblandningen kyles till 50°C, 30 ml toluen tillsättes och blandningen dämpas med klorvätesyra och upparbetas såsom beskrives i Exempel 1 B, varvid man erhåller 2-(6-metoxi-2- naftyl)propionsyra. Utbyte: 73%- Smp: 156 - 157°C.Example 2 - 67 ml of a 1.5 molar solution of the mixed magnesium chloride complex of alpha-bromopropionic acid in tetrahydrofuran (prepared using 3 moles of methylmagnesium chloride) is slowly added to a 1.5 cooled to 10 ° C molar solution of 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide in 67 ml of tetrahydrofuran at a rate such that the temperature is maintained at 55 ° C or below. The resulting slurry is stirred for 1 hour at 50 ° C and then heated to reflux. allowing 30 - H01 of the tetrahydrofuran to distill off. The reaction mixture is cooled to 50 ° C, 30 ml of toluene are added and the mixture is quenched with hydrochloric acid and worked up as described in Example 1B to give 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. Yield: 73% - mp: 156 - 157 ° C.
Exempel 3 A. Magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra, dvs [CH3CH(Br)- COO)2Mg, framställes genom att man bringar syran att reagera med Q molekvivalent av magnesiumkarbonat, varefter man torkar saltet i vakuum vid 6000.Example 3 A. The magnesium salt of alpha-bromopropionic acid, i.e. [CH 3 CH (Br) -COO) 2Mg, is prepared by reacting the acid with Q molar equivalent of magnesium carbonate, then drying the salt in vacuo at 6000.
Ett utbyte av det blandade magnesiumkloridkomplexet, som användes i Exempel 2, mot detta salt resulterar i ett utbyte av 3ü,7% av föreningen. I _ B. Saltet i del A framställes även med användning av å molekvivalent'magnesiummetoxid, varvid metanol avlägsnas som en azeotrop. En användning av saltet i förfarandet enligt Exempel 2 ger ett utbyte av U3,0% av föreningen.A yield of the mixed magnesium chloride complex used in Example 2 against this salt results in a yield of 3.7% of the compound. The salt in Part A is also prepared using one molar equivalent of magnesium methoxide, removing methanol as an azeotrope. A use of the salt in the procedure of Example 2 gives a yield of U3.0% of the compound.
Exempel 4 Man upprepar Exempel 3 A med undantag av att man sätter molekvivalent vattenfri magnesiumklorid till magnesiumsaltet före kopplingsreaktionen. Man erhåller ett utbyte av 5,1% av för- eningen.Example 4 Example 3 A is repeated except that molar equivalent of anhydrous magnesium chloride is added to the magnesium salt before the coupling reaction. A yield of 5.1% of the compound is obtained.
Exempel 5 Man upprepar förfarandet enligt Exempel 5 B med undantag av att man använder ekvimolära mängder av alfa-brompropionsyra och magnesiummetoxid. Man erhåller ett utbyte av 35,12 av för- eningen.Example 5 The procedure of Example 5 B is repeated except that equimolar amounts of alpha-bromopropionic acid and magnesium methoxide are used. A yield of 35.12 is obtained from the compound.
Exempel 6 .Example 6.
Jämförande kopp1ingsreaktioner,med användning av blandade magne- siumhalogenidkomplex och Mgå-salter.Comparative coupling reactions, using mixed magnesium halide complexes and Mga salts.
Följande kopplingsreaktioner (med den här nedan angivna skalan) utföres med användning av både det blandade magnesium- kloridkomplexet av alfa-brompropionsyra (framställt såsom i fram- ställning H A) eller magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (fram- ställt såsom i framställning U B), och motsvarande Grignard- reaktionskomponent (framställd såsom i framställning 3). Förfarings- sättet (belyst för en 0,025-molskala) är följande.The following coupling reactions (using the scale given below) are carried out using both the mixed magnesium chloride complex of alpha-bromopropionic acid (prepared as in preparation HA) or the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared as in preparation UB), and corresponding Grignard reactant (prepared as in Preparation 3). The procedure (illustrated for a 0.025 molar scale) is as follows.
O! 9 453 093 En 1,0-molar lösning av arylmagnesiumbromid kyles till °C och en lösning av antingen magnesiumsaltet eller magnesium- kloridkomplexet i tetrahydrofuran tillsättes under en period av minuter, allt under det man håller temperaturen vid 10 - 55°C.O! A 1,0 molar solution of arylmagnesium bromide is cooled to ° C and a solution of either the magnesium salt or the magnesium chloride complex in tetrahydrofuran is added over a period of minutes, all while maintaining the temperature at 10 - 55 ° C.
Reaktionsblandningen omröres därefter 2 timmar vid 25 - 30°C.The reaction mixture is then stirred for 2 hours at 25-30 ° C.
Reaktionsblandningen kyles därpå till 10°C och en lösning av 10 ml 12-normal klorvätesyra och 50 ml vatten tillsättes. Därpå till- sättes 50 ml toluen och vattenfasen avskíljes och bortkastas. Den organiska fasen extraheras två gånger med 50 ml 10-procentig kaliumhydroxidlösning. De basiska extrakten förenas och neutra- liseras med klorvätesyra, varvid man erhåller en fällning, som man avfiltrerar och torkar vid 50°C.The reaction mixture is then cooled to 10 ° C and a solution of 10 ml of 12-normal hydrochloric acid and 50 ml of water is added. Then 50 ml of toluene are added and the aqueous phase is separated and discarded. The organic phase is extracted twice with 50 ml of 10% potassium hydroxide solution. The basic extracts are combined and neutralized with hydrochloric acid to give a precipitate which is filtered off and dried at 50 ° C.
De erhållna resultaten är angivna i följande tabell. @fifia-m=z pmfifinw nom mo n ^o.m V flfläonnësfimmcwmä mmm uwscmauxsuonm oqwm mms |^H>:mmH>monmomfl|=v|« Hos moqo oozmnwm "nam _ nmsëmuw ^n.m.v wfiëoanssfiwmcwme mmm |m:mnm>m mzz m.mm Homä |^fl>:mmHæmonaomfl|:V|fi Hos mo.o ^m>.fl V øwäonnëswmwcmmä æmv ooænfi|anfi “nam w.wm *mä |^H>:mmwnnosHm|.:v|= HoE mmo.o amsëmum 1n:mum>m mzz ^>.n V flflëonnëøfimmcmmä m own oawzfiammfl “new m.om fiomz |^flacmuwnno:Hma.=v|= Hos mNo.o «@.@@ H ^m.fiflv ufieoppssfiwwcwme =.>n awnnwnvxsøonm @.n= mm: |^H»»«@=fixo»ms|@V|w Hos Nfl.° ¶ uo.mm n ^fl.oNV ufleonnëswmwcwms Q» »«==@»»x=uonm m.~> fluwz |^H>»«@=fix0»we|wv|~ Hos ~«.° ønmcwflnø fioë % ~ Anmunmcoaëox nu _ .umcofiuxmwn >m nwømcmë zu x ^wv x@H@s°x|flQw: wxmfinuwanflxwßw Mw wvænu: R mama nmfifim >m wcficu:w>:w umev um«Hxnm> hmm:ficxnwEc< zuøwm . vfimmnmwz w:«cmnnm|flnm:w«nw|fl>n< mflmxm Hflmnmß 453 093 11 Det trangår av ovanstående tabell. att nan i santliqa fall erhåller ett högre utbyte (ungefär tvâfaldigt) av en pro- dukt ned större renhet av det blandade nagnesiunklorid- konplexet.The results obtained are given in the following table. @ fifi a-m = z pm fifi nw nom mo n ^ om V flfl äonnës fi mmcwmä mmm uwscmauxsuonm oqwm mms | ^ H>: mmH> monmom fl | = v | «Hos moqo oozmnwm" nam _ nmsëmuw ^ nmv w fi ëoansm mm mm> .mm Homä | ^ fl>: mmHæmonaom fl |: V | fi Hos mo.o ^ m>. fl V øwäonnëswmwcmmä æmv ooæn fi | an fi “nam w.wm * mä | ^ H>: mmwnnosHm |.: v | = HoE mmo .o amsëmum 1n: mum> m mzz ^>. n V flfl ëonnëø fi mmcmmä m own oawz fi amm fl “new m.om fi omz | ^ fl acmuwnno: Hma. = v | = Hos mNo.o« @. @@ H ^ m. fifl v u fi eoppme fi ww. .> n awnnwnvxsøonm @ .n = mm: | ^ H »» «@ = fi xo» ms | @V | w Hos N fl. ° ¶ uo.mm n ^ fl. oNV u fl eonnëswmwcwms Q »» «== @» »x = uonm m. ~> fl uwz | ^ H> »« @ = fi x0 »we | wv | ~ Hos ~«. ° ønmcw fl nø fi oog% ~ Anmunmcoaëox nu _ .umco fi uxmwn> m nwømcmë zu x ^ wv x @ H @ s ° x | fl Qw: wxm fi nuwan fl xwßw Mw wvænu: R mama nm fifi m> m wc fi cu: w>: w umev um «Hxnm> hmm: fi cxnwEc <zuøwm. v fi mmnmwz w:« cmnnm | fl nm: w «nw | It is clear from the above table that in true cases nan receives a higher yield (approximately twice) of a product down greater purity of the mixed nagnesium chloride complex.
P8 sanna nätt kan nan erhålla jämförbara resultat vid framställning av följande 2-arylproplonsyrorz 2-(4-isobutyltenyl)propionsyra och 2-(4-netyltenyl)propionayra.P8 true networks, nan can obtain comparable results in the preparation of the following 2-arylproplonic acid or 2- (4-isobutyltenyl) propionic acid and 2- (4-methyltenyl) propionic acid.
Da nan avbryter ovanstående förfarande innan nan dämpar med den vattenhaltiga ayran och avlägsnar lösningsnedlet i vakuun. så kan de kopplade nagnesíunhaloqenidkonplexen. arylCH(CH3)C0OMgX. eller eterat därav isoleras.Da nan interrupts the above procedure before nan attenuates with the aqueous aria and removes the solvent in vacuo. so can the coupled nitrogen halide complexes. arylCH (CH3) COOMgX. or ether thereof is isolated.
Det blandade nagneaiunkloridkomplexet av 2-(6-netoxi-2- -naftyl)propionsyra uppvisade son tetrahydroturannonoeterat med en renhet av 98.1 \ följande egenskaper. Snp: 1l3°C (sönderdelning). IB (KB:-p1atta): 1600. 1450, 1410, 1260. 1210. 1155. 1025, 923, 885, 850. 805 och 750 cn_l. NHR (DMSO-ds) delta (TMS) 1.4 (dublett, ZH), 1.8 (multíplett. 48). 3.6 (multiplett, SH). 3.9 (singlett, 3H), 7.5 (multiplett. GH) ppm.The mixed sodium chloride complex of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid exhibited its tetrahydroturone annoetherate with a purity of 98.1. Mp: 133 ° C (dec.). IB (KB: -p1atta): 1600. 1450, 1410, 1260. 1210. 1155. 1025, 923, 885, 850. 805 and 750 cn_l. NHR (DMSO-d 6) delta (TMS) 1.4 (doublet, ZH), 1.8 (multiplet. 48). 3.6 (multiplet, SH). 3.9 (singlet, 3H), 7.5 (multiplet. GH) ppm.
Det blandade magnesiumkloridkomplexet (som tetrahydro- furannonoeterat) av 2-(4-metyltenyl)propíonsyra uppvisade följande fysika1isk~keníska data: amp: 70-79°C (sönderd.), IR (KB:-p1atta): 3400. 1630, 1585. 1512. 1458. 1420, 1365, 1285. 1070. 8l5,'790, 730 cm_1; NHR (DHSO-ds) delta (TMS): 1.3 (dublett. 3H). 1.8 (multíplett. 4H), 2.3 (ßlnglett. 3H). 3,6 (nultiplett. SH), 7.2 (multiplett. 4H) ppm.The mixed magnesium chloride complex (as tetrahydrofuran nonoetherate) of 2- (4-methyltenyl) propionic acid showed the following physicochemical data: amp: 70-79 ° C (dec.), IR (KB: -plate): 3400. 1630, 1585 1512. 1458. 1420, 1365, 1285. 1070. 8l5, '790, 730 cm_1; NHR (DHSO-d 6) delta (TMS): 1.3 (doublet 3H). 1.8 (multiplet. 4H), 2.3 (ßlnglett. 3H). 3.6 (multiplet. SH), 7.2 (multiplet. 4H) ppm.
Det blandade magnesiunkloridkomplexet (sem tetrahydro- furanmonoeterat) av 2-(4-iaobutylfenyl)propíonsyra uppvisade följande fysikalisk-kemiska data: amp: 110-1l5°C (sönderd.): IR (nujol) 2900. 1625, 1585, 1460. 1378. l368. 1245. 1185. 1110. 1020. 910 och 720 Cm_1Z NHR (DMSO-dö) delta (TMS): 0.8 (dublett. GH), 1,3 (dublett. 3H). 1.8 (multíplett, IH) 2.5 (multiplett. GH). 3.6 (multiplett, SH) och 7.2 (multíplett. 4H) ppm.The mixed magnesium chloride complex (sem tetrahydrofuran monoetherate) of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid showed the following physicochemical data: amp: 110-115 ° C (dec.): IR (nujol) 2900. 1625, 1585, 1460. 1378 l368. 1245. 1185. 1110. 1020. 910 and 720 Cm_1Z NHR (DMSO-die) delta (TMS): 0.8 (doublet. GH), 1.3 (doublet. 3H). 1.8 (multiplet, IH) 2.5 (multiplet. GH). 3.6 (multiplet, SH) and 7.2 (multiplet. 4H) ppm.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8201458L SE8201458L (en) | 1982-03-09 |
SE453093B true SE453093B (en) | 1988-01-11 |
Family
ID=27118118
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7801648A SE430155B (en) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
SE8201458A SE453093B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS |
SE8201459A SE453094B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7801648A SE430155B (en) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8201459A SE453094B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
CH (3) | CH640499A5 (en) |
DD (3) | DD137099A5 (en) |
DK (1) | DK156898C (en) |
ES (1) | ES467037A1 (en) |
FI (1) | FI64571C (en) |
HK (2) | HK25483A (en) |
HU (2) | HU179309B (en) |
IE (1) | IE46614B1 (en) |
IL (1) | IL54019A (en) |
IT (1) | IT1107880B (en) |
MY (2) | MY8400040A (en) |
NO (1) | NO145435C (en) |
NZ (1) | NZ186472A (en) |
PL (1) | PL108144B1 (en) |
PT (1) | PT67654B (en) |
SE (3) | SE430155B (en) |
SU (2) | SU1003749A3 (en) |
YU (3) | YU41427B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1978
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/en unknown
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/en unknown
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/en active
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/en unknown
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/en unknown
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/en unknown
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/en unknown
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/en active
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/en unknown
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/en not_active Expired
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/en unknown
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/en active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/en unknown
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/en unknown
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/en unknown
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
CN111574444A (en) | Preparation method of bedaquiline | |
SE453093B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS | |
JP4667593B2 (en) | Process for producing 2-alkyl-2-adamantyl (meth) acrylates | |
JPS635060A (en) | Manufacture of 4-nitrodiphenylamine | |
JPS60132933A (en) | Manufacture of nitrodiarylamine | |
JPS632935A (en) | Production of optically active alcohol | |
US2800485A (en) | Method of making mono- | |
US3308132A (en) | 6, 8-dithiooctanoyl amides and intermediates | |
JP2002179612A (en) | Method for producing 2,3-dibromosuccinic acid compound | |
JPS61282347A (en) | Manufacture of 1,2-dinitrophenolalkoxyalkyl ether | |
JPH1121281A (en) | Production of 2,4-oxazolidinedione | |
JP3526606B2 (en) | Method for producing N-substituted pyrazinecarboxamides | |
WO2004022548A1 (en) | Process for producing oxycarbonyl-substituted piperazine derivative | |
JPS63307845A (en) | Manufacture of 2,4-dinitrophenyl ether | |
JPH04224525A (en) | Production of 9,9-dialkylfluorene | |
JPH051262B2 (en) | ||
JPH03112966A (en) | Production of 3-alkyl-2,6-diaminopyridine | |
JPS59122465A (en) | Preparation of o-substituted-5-norbornene-2,3- dicarboxylic acid hydroxyimide | |
CN115806530A (en) | Preparation method of isoxadifen | |
JPS62175438A (en) | Production of malonic acid derivative | |
JP2006199599A (en) | Method for producing bis-fluorine-containing phthalonitrile compound | |
JPH0445511B2 (en) | ||
JPS5857325A (en) | P-(3,3,3-trifluoropropyl)benzyl derivative and its production | |
JPH08208586A (en) | Production of 4'-cyanobiphenyl-4-ol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201458-0 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201458-0 Format of ref document f/p: F |