FI64571C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-ARYL-PROPIONSYRA - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-ARYL-PROPIONSYRA Download PDFInfo
- Publication number
- FI64571C FI64571C FI780417A FI780417A FI64571C FI 64571 C FI64571 C FI 64571C FI 780417 A FI780417 A FI 780417A FI 780417 A FI780417 A FI 780417A FI 64571 C FI64571 C FI 64571C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- magnesium
- acid
- aryl
- solution
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
- r_, KU ulutusjulkaisu . r _ B 11 UTLÄGG NI NGSSKRI FT 64 571 C Patentti oyänn-atty 12 12 1933- r_, KU extension publication. r _ B 11 UTLÄGG NI NGSSKRI FT 64 571 C Patent oyänn-Atty 12 12 1933
Patent oeddelat 1 (51) Kv.lk.^lnt-Cl. 3C O? C 59/64 SUOM I — F! N LAN D (21) P.tenttm.k.mu» — Pa«ne»n»ölinlng 7801+17 (22) H.lc.mlipllvi — An*öknlng»d»g 09.02.78 (23) Alkupilvi —Glltlgheud.g q2 γβ (41) Tullut |ulk1*#k*l — Blivlt offentllg ^ qg jgPatent No. 1 (51) Kv.lk. ^ lnt-Cl. 3C O? C 59/64 FINLAND I - F! N LAN D (21) P.tenttm.k.mu »- Pa« ne »n» ölinlng 7801 + 17 (22) H.lc.mlipllvi - An * öknlng »d» g 09.02.78 (23) Alkupilvi —Glltlgheud .g q2 γβ (41) Tullut | ulk1 * # k * l - Blivlt offentllg ^ qg jg
Patentti- ja rekisterihallitus Nihtivlk.lp.non j. kuuLjulk.i^n pvm.- οί ‘ ' floNational Board of Patents and Registration Nihtivlk.lp.non j. moonLjulk.i ^ n pvm.- οί '' flo
Patent· och registerstyrelsen ' Aluekin utligd och utl.ikrlften publlcerad 31· Oo. 03 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeu.—Begird priorltet 16.02.77 19-12.77 USA(US) 769070, 863290 (71) Syntex Pharmaceuticals International Limited, Global House,Patent · och registerstyrelsen 'Aluekin utligd och utl.ikrlften publlcerad 31 · Oo. 03 (32) (33) (31) Requested «to the right. — Begird priorltet 16.02.77 19-12.77 USA (US) 769070, 863290 (71) Syntex Pharmaceuticals International Limited, Global House,
Church Street, Hamilton 5, Bermuda(BM) (72) Gary J. Matthews, Boulder, Colorado, Robert A. Arnold, Boulder,Church Street, Hamilton 5, Bermuda (BM) (72) Gary J. Matthews, Boulder, Colorado, Robert A. Arnold, Boulder,
Colorado, USA(US) (71*) Leitzinger Qy (l)k) Menetelmä 2-aryyli-propionihapon valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 2-aryl-propionsyraColorado, USA (US) (71 *) Leitzinger Qy (l) k) Process for the preparation of 2-aryl-propionic acid -Förfarande för framställning av 2-aryl-propionyra
Keksinnön kohteena on menetelmä 2-aryyli-propionihapon valmistamiseksi, jossa aryyli on 6-metoksi-2-naftyyli, 4-C1-C4-alkyyli-fenyyli tai 41-fluori-4-bifenyyli.The invention relates to a process for the preparation of 2-aryl-propionic acid, wherein the aryl is 6-methoxy-2-naphthyl, 4-C1-C4-alkyl-phenyl or 41-fluoro-4-biphenyl.
Eräs kaikkein useimmin käytetty aryylialkaanihappojan synteesimenetelmä on ollut aryyli-organometalli-reagenssin kytkentä halogeeni-alkaanihappojohdoksen, kuten halogeenialkaanihappoesterin kanssa. Tämä menetelmä on osoittautunut erityisen tärkeäksi arvokkaan anti-inflamatoorisen aineen 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa. Tämän yhdisteen valmistuksessa on tarkemmin sanoen käytetty kytkentäreaktioita, joissa on käytetty alfa-halogeenipro-pionihappoesteriä ja 2-(6-metoksinaftyyli)kupari- (USA 3,658,863), sinkki- (USA 3,663,584) ja kadmium- (USA 3,658,858 ja 3,694,476) -reagensseja. Eräs näiden menetelmien haitta on, että kytkennässä käytetty organometalli-reagenssi on valmistettava vastaavasta Grignard-reagenssista ja näin ollen on tarvittu ylimääräinen kemiallinen reaktio, ylimääräisiä reagensseja jne.One of the most commonly used methods of synthesizing arylalkanoic acid has been the coupling of an aryl organometallic reagent with a haloalkanoic acid derivative such as a haloalkanoic acid ester. This method has proved to be particularly important in the preparation of the valuable anti-inflammatory agent 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. More specifically, coupling reactions using alpha-halopropionic acid ester and 2- (6-methoxynaphthyl) copper (USA 3,658,863), zinc (USA 3,663,584) and cadmium (USA 3,658,858 and 3,694,476) reagents have been used in the preparation of this compound. One disadvantage of these methods is that the organometallic reagent used in the coupling must be prepared from the corresponding Grignard reagent and thus an additional chemical reaction, additional reagents, etc. are required.
Saksalaisessa patenttijulkaisussa 2.145.650 on kuvattu aryylimagne- 2 64571 siumhalogenidien suorakytkentä kalium 2-jodipropionaatin kanssa. Myöhemmin osoitettiin USA-patenttijulkaisussa 3,959,364, että suora-kytkentä voitiin suorittaa paremmin saattamalla aryyli-Grignard-reagenssi reagoimaan rakenteen CHgCHtXJCOM mukaisten 2-bromi-pro-pionihapon litium-, natrium-, magnesium- tai kalsiumsuolojen kanssa, jossa kaavassa X on bromi ja M on OLi, ONa, 0(Mg)jy2 tai 0(Ca)]y2 (vrt. taulukko II, USA 3,959,364). Kuitenkin on havaittu, että kun tällä menetelmällä valmistetaan 2-aryyli-propionihappoja, erityisesti arvokasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa, menetelmään liittyy joukko menetelmälle ominaisia haittoja, mukaanlukien aproot-tisessa liuottimessa tapahtuva halogeenipropionaattisuolan valmistaminen, jota on käytettävä kytkentäreaktiossa, jolloin suurimittaisessa valmistuksessa saadaan huonot tulokset.German Patent 2,145,650 describes the direct coupling of arylmagnesium halides with potassium 2-iodopropionate. It was later shown in U.S. Patent No. 3,959,364 that direct coupling could be better accomplished by reacting an aryl Grignard reagent with lithium, sodium, magnesium, or calcium salts of 2-bromopropionic acid of formula CHgCHtXJCOM, wherein X is bromine and M is OL1, ONa, 0 (Mg) jy2 or 0 (Ca)] y2 (cf. Table II, USA 3,959,364). However, it has been found that when this process produces 2-aryl-propionic acids, especially valuable 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, the process has a number of process-specific disadvantages, including the preparation of a halopropionate salt in an aprotic solvent to be used in the coupling reaction. , resulting in poor results in large scale manufacturing.
Tämän vuoksi on tärkeää, että löydetään kytkentäprosessi, jossa käytetään aryyli-Grignard-reagenssia ja sopivaa halogeenipropioni-happojohdosta ja jolla menetelmällä saadaan haluttuja 2-aryylipro-pionihappoja helposti ja toistuvan korkeilla saannoilla ja puhtaana ja joka voidaan helposti soveltaa suurimittaiseen kaupalliseen tuotantoon.Therefore, it is important to find a coupling process using an aryl Grignard reagent and a suitable halopropionic acid derivative to obtain the desired 2-arylpropionic acids easily and repeatedly in high yields and purity and which can be easily applied to large scale commercial production.
Oheisen keksinnön kohteena on tunnettujen arvokkaiden anti-inflamma-tooristen aineiden valmistaminen, erityisesti 2-aryyli-propionihap-pojen, kuten 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon, joka on esitetty USA-patentissa 3,904,682, valmistaminen. Tarkemmin sanoen oheisen keksinnön kohteena on näiden arvokkaiden terapeuttisten aineiden uusi valmistusmenetelmä.The present invention relates to the preparation of known valuable anti-inflammatory agents, in particular to 2-arylpropionic acids such as 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid disclosed in U.S. Patent 3,904,682. More specifically, the present invention relates to a new process for the preparation of these valuable therapeutic agents.
Oheisen keksinnön kohteena on nimenomaan suorakytkentämenetelmä, jossa haluttu aryylimagnesiumbromidi kytketään suurella saannolla alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksin kanssa, jolloin saadaan vastaava 2-aryyli-propionihappo. Kaikki viittaukset selityksessä ja patenttivaatimuksissa 2-aryyli-propionihappoihin koskevat näiden yhdisteiden raseemista muotoa.In particular, the present invention relates to a direct coupling process in which the desired arylmagnesium bromide is coupled in high yield with a magnesium halide alloy complex of alpha-bromopropionic acid to give the corresponding 2-arylpropionic acid. All references in the specification and claims to 2-arylpropionic acids refer to the racemic form of these compounds.
Esimerkkejä niistä 2-aryyli-propionihapoista, joiden valmistus kuuluu oheisen keksinnön piiriin, ovat yhdisteet, joissa aryvliosa on 3 64571 6-metoksi-2-naftyyli , so. 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo; 4-alkyylifenyyli, jossa "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 4 hiili-atomia, esimerkiksi, 2-(4-metyylifenyyli)propionihappo, 2-(4-isopropyylifenyyli)propioni-happo ja 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo; ja 4'-fluor i-4-bifenyyli, so. 2-{41-fluori-4-bifenyyli)propionihappo.Examples of the 2-aryl-propionic acids whose preparation is within the scope of the present invention are those in which the aryl moiety is 3,64571 6-methoxy-2-naphthyl, i. 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid; 4-alkylphenyl, where "alkyl" means straight-chain or branched saturated hydrocarbon groups having 1 to 4 carbon atoms, for example, 2- (4-methylphenyl) propionic acid, 2- (4-isopropylphenyl) propionic acid and 2- (4-isopropylphenyl) propionic acid; -isobutyl) propionic acid; and 4'-fluoro-4-biphenyl, i.e. 2- {41-fluoro-4-biphenyl) propionic acid.
Kuten edellä mainittiin, aikaisempi USA-patentti 3,959,364 kuvaa aryylialkaanihappojen valmistusta suorakytkemällä aryyli-Grignard-reagenssi alfa-bromipropionihapon Na-, Li-, C&\/2~ ja M9l/2“su0-*-°3en kanssa.As mentioned above, prior U.S. Patent 3,959,364 describes the preparation of arylalkanoic acids by direct coupling of an aryl-Grignard reagent with alpha-bromopropionic acid Na, Li, C & 2/2 and M91 / 2 'su0 - * -.
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että kytkentäreaktio tapahtuu paremmin, jos jonkin edellä mainitun suolan asemesta käytetään alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksia, so. kaavan CHgCHiBr) COOMgX mukaisia yhdisteitä, joissa X on kloori tai bromi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) aryylimagnesiumbromidin, jossa aryyli on edellä määritelty, 0,5 - 2,0 molaarinen liuos saatetaan kosketukseen kompleksin, CHjCHiBr) COOMgX, jossa X on kloori tai bromi, 1,0 - 2,0 molaa-risen liuoksen kanssa, aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää eetteriä, lämpötilassa välillä noin 0 ja 100°C ja (b) keskeytetään reaktio tekemällä vaiheen a) reaktioseos happamaksi.It has now surprisingly been found that the coupling reaction takes place better if a magnesium halide alloy complex of alpha-bromopropionic acid is used instead of one of the above-mentioned salts, i. compounds of formula CHgCHiBr) COOMgX wherein X is chlorine or bromine. The process according to the invention is characterized in that (a) a 0.5 to 2.0 molar solution of arylmagnesium bromide in which aryl is as defined above is contacted with 1.0 to 2.0 molar solution of a complex (CH 2 CH 2 Br) COOMgX in which X is chlorine or bromine with a molar solution in an aprotic organic solvent containing ether at a temperature between about 0 and 100 ° C and (b) quenching the reaction by acidifying the reaction mixture of step a).
Kun suoraan verrataan alfa-bromipropionihapon magnesiumsuolaa (valmistettu molemmilla USA-patentissa 3,959,364 esitetyillä menetelmillä) ja oheista uutta kompleksia, osoittautuu, että saatujen valmiiden tuotteiden saannossa on merkittävä ero (ero on noin kaksinkertainen) , mikä käy yksityiskohtaisemmin ilmi esimerkeistä. Oheisen kytkentämenetelmän etuna on lisäksi se, että maqnesiumhalo-genidiseos-kompleksin valmistus ei vaikuta sen saantoihin samassa määrin kuin 2-bromipropionaattisuolan valmistusmenetelmä vaikuttaa USA-patentin 3.959,364 kytkentämenetelmän saantoihin (vrt. USA 3,959,364, pystyrivi 3, rivit 10 ja 11).A direct comparison of the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared by both methods disclosed in U.S. Patent 3,959,364) and the accompanying novel complex shows a significant difference (about twice the difference) in the yield of the finished products obtained, as shown in more detail in the examples. A further advantage of the accompanying coupling process is that the preparation of the magnesium halide alloy complex does not affect its yields to the same extent as the preparation of the 2-bromopropionate salt affects the yields of the coupling process of U.S. Pat. No. 3,959,364 (cf. U.S. Pat.
4 645714,64571
Alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksi voidaan valmistaa käsittelemällä vapaata happoa sopivalla Grignard-reagens-silla. Vaikkakaan Grignard-reagenssin hiilivetyosan laatu ei ole kriittinen, suositeltavaa on, että alfa-bromipropionihapon ja Grigard-reagenssin välisessä reaktiossa muodostunut vapaa hiilivety ei häiritse kytkentävaihetta tai jälkikäsittelyä. Niin muodoin erityisen suositeltuja ovat Grignard-reagenssit, jotka ovat peräisin reaktiolämpötilassa kaasumaisista tai nestemäisistä hiilivedyistä, esimerkiksi alkyylimagnesium-Grignard-yhdisteet, joissa on 1 - 12 hiiltä tai aryylimagnesium-Grignard-yhdisteet, joissa on 6 - 9 hiiliatomia. Tässä tarkoituksessa käyttökelpoisista Grignard-rea-gensseista mainittakoon metyylimagnesiumkloridi, metyylimagnesium-bromidi, etyylimagnesiumkloridi, metyylimagnesiumbromidi, isopro-pyylimagnesiumkloridi, fenyylimagnesiumkloridi ja o-, m- tai p-tolyylimagnesiumkloridi ja vastaavat. Erityisen suositeltuja ovat metyylimagnesiumkloridi ja metyylimagnesiumbromidi, koska ne ovat kaupallisesti helposti saatavissa, halpoja ja johtavat metaanikaasun muodostumiseen, joka poistuu reaktioseoksesta eikä häiritse reaktiota! tai jälkikäsittelyä. Yllättäen on havaittu, että jonkin edellä mainitun Grignard-reagenssin lisääminen alfa-bromipropionihappoon johtaa pääasiassa edellä mainitun kompleksin muodostumiseen.The magnesium halide alloy complex of alpha-bromopropionic acid can be prepared by treating the free acid with a suitable Grignard reagent. Although the quality of the hydrocarbon portion of the Grignard reagent is not critical, it is recommended that the free hydrocarbon formed in the reaction between alpha-bromopropionic acid and the Grigard reagent does not interfere with the coupling step or post-treatment. Thus, Grignard reagents derived from gaseous or liquid hydrocarbons at the reaction temperature are particularly preferred, for example, alkylmagnesium-Grignard compounds having 1 to 12 carbons or arylmagnesium-Grignard compounds having 6 to 9 carbon atoms. Grignard reagents useful for this purpose include methylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride and o-, m- or p-tolylmagnesium chloride and the like. Methylmagnesium chloride and methylmagnesium bromide are particularly preferred because they are commercially readily available, inexpensive, and result in the formation of methane gas that exits the reaction mixture and does not interfere with the reaction! or post-treatment. Surprisingly, it has been found that the addition of one of the above-mentioned Grignard reagents to alpha-bromopropionic acid mainly results in the formation of the above-mentioned complex.
Grignard-reagenssin additio karboksyylihapon karbonyyliosaan, jota reaktiota odottaisi normaalisti suuressa mitassa tapahtuvan, näyttää olevan minimaalinen myös silloin, kun Grignard-reagenssia käytetään moolivlimäärä.The addition of the Grignard reagent to the carbonyl portion of the carboxylic acid, which would normally be expected to occur on a large scale, appears to be minimal even when the molar volume of the Grignard reagent is used.
Magnesiumhalogenidiseos-kompleksin valmistaminen suoritetaan tavallisesti aproottisessa liuottimessa, joka sisältää eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania 1,2-dimetoksietaania, di-(n-butyyli)eetteriä ja vastaavia. Liuotin voi sisältää muita aprootti-sia liuottimia, kuten aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi bentsee-niä tai tolueenia. Suositeltu liuotin kompleksin valmistuksessa on tetrahydrofuraani. Vaikkakin reagenssien lisäysjärjestys ei ole ehdottoman kriittinen, tavallisesti on suotavaa lisätä Grignard-reagenssi alfa-bromipropionihappoon. Grignard-reagenssi, liuoksessa, on parhaiten noin 1-4 M, kakkein parhaiten noin 2 - 3 M. Toivottavaa on, että valmiin kompleksiliuoksen, jota käytetään suorakytkentä- 5 64571 vaiheessa, väkevyys on noin 1- noin 2 M, parhaiten noin 1,0 - 1,5 M. Kompleksinmuodostusvaiheen lämpötila pidetään tavallisesti välillä noin -20 ja +30°C, parhaiten välillä noin -10 ja +20°C.The preparation of the magnesium halide alloy complex is usually carried out in an aprotic solvent containing an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran 1,2-dimethoxyethane, di- (n-butyl) ether and the like. The solvent may contain other aprotic solvents such as aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene. The preferred solvent for the preparation of the complex is tetrahydrofuran. Although the order of addition of the reagents is not absolutely critical, it is usually desirable to add the Grignard reagent to alpha-bromopropionic acid. The Grignard reagent, in solution, is preferably about 1 to 4 M, each preferably about 2 to 3 M. It is desirable that the concentration of the finished complex solution used in the direct coupling step be about 1 to about 2 M, preferably about 1, 0 to 1.5 M. The temperature of the complexation step is usually maintained between about -20 and + 30 ° C, preferably between about -10 and + 20 ° C.
Itse kytkentäreaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti niin, että alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksin liuos saatetaan kosketukseen aryylimagnesiumbromidin kanssa vedettömässä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat orgaaniset eetterit ja orgaanisten eettereiden seokset aromaattisten hiilivetyjen kanssa, kuten edellä mainittiin kompleksinmuodostusvaiheen yhteydessä. Erityisen suositeltu kytkentäreak-tion liuotin on tetrahydrofuraani. On suositeltavaa, että aryyli-magnesiumbromidiliuoksen väkevyys on välillä 0,5 ja 2 M, parhaiten noin 1,0 M.The coupling reaction itself is conveniently carried out by contacting a solution of an alpha-bromopropionic acid magnesium halide mixture complex with arylmagnesium bromide in an anhydrous aprotic organic solvent. Suitable solvents for the reaction include organic ethers and mixtures of organic ethers with aromatic hydrocarbons, as mentioned above in connection with the complexation step. A particularly preferred solvent for the coupling reaction is tetrahydrofuran. It is recommended that the concentration of the aryl-magnesium bromide solution be between 0.5 and 2 M, preferably about 1.0 M.
Itse kytkentäreaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella noin 0 - noin +100°C, parhaiten välillä noin 10 ja 60°C«'Erityisen suositeltavaa on antaa lämpötilan nousta lisäysvaiheen aikana vähitellen noin 40 - 60°C:een ja sen jälkeen palata ympäröivään lämpötilaan, kunnes haluttu reaktioaste on saavutettu.The coupling reaction itself can be carried out over a wide temperature range of about 0 to about + 100 ° C, preferably between about 10 and 60 ° C. It is particularly preferred to allow the temperature to rise gradually to about 40 to 60 ° C during the addition step and then return to ambient temperature. until the desired reaction rate is reached.
Reakio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti saattamalla molemmat reagenssit kosketukseen liuottimessa millä tahansa alalla tavanomaisella tavalla. Kuitenkin on erityisen suositeltavaa lisätä magne-siumhalogenidiseos-kompleksi Grignard-reagenssiin ja pitää nämä reagenssit tehokkaana seoksena, kunnes haluttu reaktio on oleellisesti tapahtunut loppuun.The reaction may be conveniently carried out by contacting both reagents in a solvent in any manner conventional in the art. However, it is particularly preferred to add the magnesium-halide mixture complex to the Grignard reagent and to keep these reagents as an effective mixture until the desired reaction is substantially complete.
Halutun reaktion suorittamiseen tarvittava aika riippuu luonnollisesti siitä, miten reagenssit, liuottimet ja reaktiolämpötila on valittu. Ammattimies säätää tavallisesti ajan niin, että haluttua tuotetta muodostuu optimimäärä. Tämä reaktioaika on yleensä kuitenkin välillä noin 10 minuuttia - noin 20 tuntia ja tavallisesti välillä noin 1 - noin 5 tuntia.The time required to carry out the desired reaction will, of course, depend on the choice of reagents, solvents and reaction temperature. The person skilled in the art will usually adjust the time so that the optimum amount of the desired product is formed. However, this reaction time is generally from about 10 minutes to about 20 hours, and usually from about 1 to about 5 hours.
Sen jälkeen, kun kytkentäreaktio on edennyt halutun pitkälle, reak-tioseos, joka sisältää kytketyn kompleksin aryyliCH(CH2)COOMgX, 6 64571 keskeytetään nopeasti laimealla hapolla, parhaiten laimealla vesipitoisella mineraalihapolla, kuten suolahapolla tai rikkihapolla,After the coupling reaction has progressed as desired, the reaction mixture containing the coupled complex arylCH (CH 2) COOMgX 6 64571 is rapidly quenched with a dilute acid, preferably a dilute aqueous mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
Grignard-reaktioissa normaalisti käytetyllä tavalla. Vapaa 2-aryyli-propionihappotuote voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa pysäytetystä reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, kuten uuttamalla vesipitoisella alkalilla (esimerkiksi vesipitoinen natrium- tai kalium-hydroksidi) , erottamalla vesipitoinen alkalinen faasi orgaanisesta faasista ja tekemällä vesipitoinen alkalinen faasi happameksi niin, että haluttu happo vapautuu, joka voidaan valinnan mukaan uuttaa orgaaniseen liuottimeen tai puhdistaa suoraan tavalliseen tapaan, kuten pesemällä ja/tai kiteyttämällä.As normally used in Grignard reactions. The free 2-aryl-propionic acid product can then be isolated and purified from the quenched reaction mixture in the usual manner, such as by extraction with aqueous alkali (e.g. aqueous sodium or potassium hydroxide), separation of the aqueous alkaline phase from the organic phase and acidification of the aqueous alkaline phase. , which may optionally be extracted into an organic solvent or purified directly in the usual manner, such as by washing and / or crystallization.
Puhdistamaton reaktiotuote voidaan haluttaessa muuntaa suoraan kar-boksyylihapon farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdokseksi, kuten sen suolaksi, esteriksi tai amidiksi tai erottaa optisiksi isomeereiksi .If desired, the crude reaction product can be directly converted to a pharmaceutically acceptable derivative of the carboxylic acid, such as a salt, ester or amide thereof, or separated into optical isomers.
Oheisen keksinnön mukainen menetelmä voidaan helposti ja tarkoituksenmukaisesti suorittaa suuressa mitassa, jolloin puhdistetun tuotteen saannot ovat välillä 50 - 75 %.The process according to the present invention can be easily and expediently carried out on a large scale, the yields of the purified product being between 50 and 75%.
Seuraavat esimerkit A - D kuvaavat lähtöaineiden valmistusta. Esimerkki AThe following Examples A to D illustrate the preparation of starting materials. Example A
2-(6-metoksinaftyyli)magnesiumbromidin valmistus 6-bromi-6-metoksinaftaleenia (23,7 g, 0,1 moolia) liuotetaan kuumentaen tolueeniin (30 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml). Tämä liuos lisätään sen jälkeen 10 - 15 minuutin aikana typpikaasuke-hässä seokseen, joka sisältää ylimäärän magnesiummetallia (3 g, 0,12 moolia), tolueenia (15 ml) ja tetrahydrofuraania (15 ml). Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan vielä tunti 25 - 30°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos siirretään pois ylimääräisestä magnesiumista typen alla olevaan puhtaaseen, kuivaan astiaan ja säilytetään 10°C:ssa, jolloin saadaan 1,0 M Grignard-reagenssia.Preparation of 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide 6-Bromo-6-methoxynaphthalene (23.7 g, 0.1 mol) is dissolved in toluene (30 ml) and tetrahydrofuran (40 ml) with heating. This solution is then added over 10-15 minutes under a nitrogen atmosphere to a mixture of excess magnesium metal (3 g, 0.12 mol), toluene (15 ml) and tetrahydrofuran (15 ml). The reaction mixture is then cooled and stirred for a further hour at 25-30 ° C. The reaction mixture is then transferred off excess magnesium to a clean, dry vessel under nitrogen and stored at 10 ° C to give 1.0 M Grignard reagent.
7 645717 64571
Toimimalla samalla tavoin voidaan Grignard-reagenssi valmistaa käyttämällä ainoana liuottimena tetrahydrofuraania.By proceeding in a similar manner, the Grignard reagent can be prepared using tetrahydrofuran as the sole solvent.
Samalla tavoin voidaan valmistaa väkevämpi Grignard-reagenssi, esimerkiksi 1,5 M, käyttämällä vähemmän liuotinta.Similarly, a more concentrated Grignard reagent, e.g., 1.5 M, can be prepared using less solvent.
Esimerkki BExample B
Alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksi 15,3 g (0,1 moolia) alfa-bromipropionihappoa ja 40 ml tolueenia jäähdytetään 10°C:een ja sen jälkeen lisätään hitaasti liuos, joka sisältää 50 ml 2 M metyleenimagnesiumbromidia tetrahydrofuraani/-tolueenissa (1:1) , jolloin lämpötila pidetään 15 - 20 minuuttia kestävän lisäyksen aikana 10 - 20°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa vielä 20 minuuttia, jolloin saadaan kompleksin 1,1 M liuos.Magnesium halide mixture complex of alpha-bromopropionic acid 15.3 g (0.1 mol) of alpha-bromopropionic acid and 40 ml of toluene are cooled to 10 [deg.] C. and then a solution of 50 ml of 2 M methylene magnesium bromide in tetrahydrofuran / toluene is slowly added (1: 1), wherein the temperature is maintained at 10 to 20 ° C during the addition for 15 to 20 minutes. The reaction mixture is then stirred at 5 ° C for a further 20 minutes to give a 1.1 M solution of the complex.
Toimimalla samalla tavoin voidaan valmistaa magnesiumhalogeniseos-kompleksi käyttämällä ainoana liuottimena tetrahydrofuraania.By proceeding in the same manner, a magnesium halide mixture complex can be prepared using tetrahydrofuran as the sole solvent.
Samalla tavoin voidaan metyylimagnesiumbromidi korvata muilla Grignard-reagensseilla, kuten metyylimagnesiumkloridillä, isopro-pyylimagnesiumkloridillä, fenyylimagnesiumkloridillä ja vastaavilla, konsentraatioiden vaihdellessa välillä noin 1 - noin 4 M.Similarly, methylmagnesium bromide can be replaced with other Grignard reagents, such as methylmagnesium chloride, isopropylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride, and the like, at concentrations ranging from about 1 to about 4 M.
Alfa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksi (valmistettu kuten edellä käyttämällä 3 M CH^MgCl tetrahydrofuraanissa) eristettiin kiteisessä muodossa tetrahydrofuraani-monoeteraattinaan sen jälkeen kun tetrahydrofuraani oli tislattu tetrahydrofuraaniliuok-sesta.The magnesium chloride alloy complex of alpha-bromopropionic acid (prepared as above using 3 M CH 2 MgCl in tetrahydrofuran) was isolated in crystalline form as its tetrahydrofuran monoetherate after distilling off the tetrahydrofuran from the tetrahydrofuran solution.
Tuote analysoitiin? sp. 147 - 155°C; IR (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 ja 890 cm”^·; NMR (D2O) delta 1,8 (multipletti, 7) 3,7 (multipletti, 4) ja 4,35 ppm (kvartetti, J=7).The product was analyzed? mp. 147-155 ° C; IR (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 and 890 cm-1; NMR (D 2 O) delta 1.8 (multiplet, δ) 3.7 (multiplet, 4) and 4.35 ppm (quartet, J = 7).
Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle c7H12BrClMg03; Mg, 8,57 %, Cl, 12,49 %. Tulos: Mg. 8,63 %, Cl, 12,97 %.Elemental analysis calculated for c7H12BrClMgO3; Mg, 8.57%, Cl, 12.49%. Result: Mg. 8.63%, Cl, 12.97%.
Esimerkki CExample C
8 645718 64571
Aryylimagnesiumbromidien valmistaminen 0,025 moolia aryylibromidia liuotetaan tetrahydrofuraani in (18 ml). Tämä liuos lisätään sen jälkeen ylimäärään magnesiummetallia (3 g, 0. 02 moolia) ja tetrahydrofuraaniin (7 ml) typpikaasukehässä. Lämpötila pidetään jäähdyttämällä 50 - 60°C:ssa 10 - 15 minuuttia kestävän lisäyksen aikana. Reaktioseos saatetaan sen jälkeen eroon magne-siumylimäärästä puhtaaseen kuivaan astiaan typen alla ja säilytetään 10°C:ssa, jolloin saadaan 1,0 M Grignard-reagenssia. Tällä tavoin valmistettiin seuraavat Grignard-reagenssit: 2-(6-metoksinaftyyli)magnesiumbromidi 4-(4'-fluor ibifenyyli)magnesiumbromidi 1-(4-isopropyylifenyyli)magnesiumbromidi 1-(4-isobutyylifenyyli)magnesiumbromidi 1-(4-metyylifenyyli)magnesiumbromidiPreparation of arylmagnesium bromides 0.025 mol of aryl bromide are dissolved in tetrahydrofuran (18 ml). This solution is then added to excess magnesium metal (3 g, 0.02 mol) and tetrahydrofuran (7 mL) under nitrogen. The temperature is maintained by cooling to 50-60 ° C during the addition for 10-15 minutes. The reaction mixture is then removed from excess magnesium in a clean dry vessel under nitrogen and stored at 10 ° C to give 1.0 M Grignard reagent. In this way, the following Grignard reagents were prepared: 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide 4- (4'-fluorobiphenyl) magnesium bromide 1- (4-isopropylphenyl) magnesium bromide 1- (4-isobutylphenyl) magnesium bromide 1- (4-methylphenyl) magnesium bromide
Esimerkki DExample D
1. Alfa-bromipropionihapon maqnesiumhalogenidiseos-kompleksin valmistaminen1. Preparation of a magnesium halide alloy complex of alpha-bromopropionic acid
Alfa-bromipropionihappoa (3,8 g, 0,025 moolia) liuotetaan tetra-hydrofuraaniin (8 ml) ja liuos jäähdytetään -10°C:een. Tähän liuokseen lisätään 15 minuutin aikan 3 M metyylimagnesiumkloridia tetra-hydrofuraanissa (8 ml) pitäen lämpötila välillä -10 - 0°C. Näin saadaan kompleksin 1,1 M moolinen liuos, jota säilytetään 0°C:ssa tai ylemmässä ennenkuin se käytetään.Alpha-bromopropionic acid (3.8 g, 0.025 mol) is dissolved in tetrahydrofuran (8 mL) and the solution is cooled to -10 ° C. To this solution is added 3 M methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (8 ml) over 15 minutes, maintaining the temperature between -10 and 0 ° C. This gives a 1.1 M molar solution of the complex, which is stored at 0 ° C or higher before use.
Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaava magnesiumbromidikompleksi korvaamalla 3 M metyylimagnesiumkloridi 1 M metyylimaqnesiumbromi-dilla.In a similar manner, the corresponding magnesium bromide complex can be prepared by replacing 3 M methylmagnesium chloride with 1 M methylmagnesium bromide.
II. Alfa-bromipropionihapon magnesiumsuolan valmistaminenII. Preparation of the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid
Alfa-bromipropionihappoa (3,8 g, 0,025 moolia) liuotetaan metano- 64571 liin (6 ml) ja liuos jäähtytetään -10°C:een. Tähän lisätään 10 minuutin aikana 0,5 M magnesiummetoksidia metanoliliuoksessa (25 ml) pitäen lämpötila välillä -10 - 0°C. Tämän jälkeen metanoli poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan kiinteää suolaa, joka kuivataan 50°C:ssa tyhjiössä 12 tunnin aikana. Näin saadaan kuivaa magnesium-suolaa (4,1 g, 0,0125 moolia, puhtaus 97,2 %). Tämä suola liuotetaan 19 ml:aan tetrahydrofuraania kytkentäreaktioita varten.Alpha-bromopropionic acid (3.8 g, 0.025 mol) is dissolved in methanol-64571 (6 mL) and the solution is cooled to -10 ° C. To this is added 0.5 M magnesium methoxide in methanol solution (25 ml) over 10 minutes, keeping the temperature between -10 and 0 ° C. The methanol is then removed under reduced pressure to give a solid salt which is dried at 50 ° C under vacuum for 12 hours. This gives a dry magnesium salt (4.1 g, 0.0125 mol, purity 97.2%). This salt is dissolved in 19 ml of tetrahydrofuran for coupling reactions.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat oheisen keksinnön mukaista menetelmää.The following examples illustrate the method of the present invention.
Esimerkki 1Example 1
a) Esimerkin B mukainen kompleksiliuos lisätään hitaasti esimerkin Ia) The complex solution according to Example B is slowly added according to Example I.
i A mukaiseen Grignard-liuokseen, jolloin 10 - 15 minuuttia kestävän lisäyksen aikana lämpötila pidetään 15 - 20°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteella ja lisätään 20 ml 12 N suolahappoa ja 150 ml vettä. Sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen kaksifaasinen systeemi suodatetaan ja suodoskakku pestään 55 ml:lla tolueenia ja 50 ml:lla vettä. Orgaaninen faasi uutetaan 10-%:lla kaliumhydroksidiliuoksella (2 x 150 ml) ja yhdistetyt emäksiset uutteet pestään tolueenilla (30 ml) ja neutraloidaan 12 N suolahapolla pH-arvoon 1. Valkoinen kiinteä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo suodatetaan tyhjiössä ja kuivataan 55°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan 15,2 g (66 *) tuotetta, sp. 149,5 - 153,5°C.i Grignard solution according to i A, during which the temperature is maintained at 15 to 20 ° C during the addition lasting 10 to 15 minutes. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and then stirred for 2 hours. The reaction mixture is cooled in an ice bath and 20 ml of 12 N hydrochloric acid and 150 ml of water are added. After stirring for 5 minutes, the biphasic system is filtered and the filter cake is washed with 55 ml of toluene and 50 ml of water. The organic phase is extracted with 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml) and the combined basic extracts are washed with toluene (30 ml) and neutralized with 12 N hydrochloric acid to pH 1. White solid 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid filtered under vacuum and dried at 55 ° C under vacuum to give 15.2 g (66 *) of product, m.p. 149.5-153.5 ° C.
b) Vaihtoehtoisesti voidaan suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi uuttaa 10-%:lla kaliumhydroksidiliuoksella (2 x 150 ml), joka pestään tolueenilla (30 ml) ja suodatetaan. Lisätään 15 ml metano-lia ja 12 ml tolueenia ja tämän jälkeen niin paljon 12 N suolahappoa, että pH-arvoksi tulee 4-5. Saatua lietettä kuumennetaan sen jälkeen refluksoiden 1 tunti, jäähdytetään ja suodatetaan. Sakka pestään vedellä (20 ml), tolueenilla (2x3 ml) ja heksaanilla (2x3 ml) ja kuivataan tyhjiössä 55°C:ssa, jolloin saadaan 15,0 g (65,1 %) tuotetta, sp. 154,5 - 155°C.b) Alternatively, after filtration, the organic phase can be extracted with 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml), washed with toluene (30 ml) and filtered. 15 ml of methanol and 12 ml of toluene are added, followed by enough 12 N hydrochloric acid to bring the pH to 4-5. The resulting slurry is then heated at reflux for 1 hour, cooled and filtered. The precipitate is washed with water (20 mL), toluene (2 x 3 mL) and hexane (2 x 3 mL) and dried in vacuo at 55 ° C to give 15.0 g (65.1%) of product, m.p. 154.5 - 155 ° C.
Esimerkki 2 10 64571 67 ml alfa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksin 1,5 M liuosta tetrahydrofuraanissa (valmistettu käyttämällä 3 M metyyli-magnesiumkloridia) lisätään hitaasti jäähdytettyyn (10°C) liuokseen, joka sisältää 1,5 M 2-86-metoksinaftyyli)magnesiumbromidia tetrahydrof uraanissa (67 ml), sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy 55°C:ssa tai alhaisempana. Saatua lietettä sekoitetaan 1 tunti 50°C:ssa ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden, jolloin annetaan tetrahydrofuraanista tislautua 30 - 40 %. Reaktioseos jäähdytetään 50°C:een, lisätään 30 ml tolueenia ja reaktio pysäytetään vesipitoisella suolahapolla ja reaktioseos käsitellään esimerkin Ib mukaisesti, jolloin saadaan 73 % saannolla 3-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa, sp. 156 - 157°C.Example 2 64571 67 ml of a 1.5 M solution of alpha-bromopropionic acid magnesium chloride mixture complex in tetrahydrofuran (prepared using 3 M methylmagnesium chloride) is slowly added to a cooled (10 ° C) solution containing 1.5 M 2-86-methoxynaphthyl) magnesium bromide in tetrahydrofuran (67 ml) at such a rate that the temperature remains at 55 ° C or lower. The resulting slurry is stirred for 1 hour at 50 ° C and then heated to reflux to allow 30-40% distillation of tetrahydrofuran. The reaction mixture is cooled to 50 ° C, 30 ml of toluene are added and the reaction is quenched with aqueous hydrochloric acid and the reaction mixture is treated according to Example Ib to give 73% yield of 3- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, m.p. 156-157 ° C.
Esimerkki 3Example 3
Seuraavat kytkentäreaktiot (jäljempänä esitetyssä mitassa) suoritettiin käyttämällä alfa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksia (valmistettu esimerkin D,I mukaan) ja vastaavaa Grignard-reagenssia (valmistettu esimerkin C mukaan). Menettelytapa (havainnollistettu 0,025 moolille) on seuraava:The following coupling reactions (to the extent shown below) were performed using an alpha-bromopropionic acid magnesium chloride mixture complex (prepared according to Example D, I) and the corresponding Grignard reagent (prepared according to Example C). The procedure (illustrated for 0.025 mol) is as follows:
Aryylimagnesiumbromidin 1,0 M liuos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään magnesiumkloridikompleksin liuos tetrahydrofuraanissa 5 minuutin aikana pitäen lämpötila välillä 10 - 55°C. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 12 N suolahapon (10 ml) ja veden (50 ml) liuos. Lisätään tolueenia (50 ml) ja vesifaasi erotetaan ja hylätään. Orgaaninen faasi uutetaan kaksi kertaa 10 %:lla kaliumhydroksidilla (50 ml). Emäksiset uutteet yhdistetään ja neutraloidaan suolahapolla, jolloin saadaan sakka, joka suodatetaan ja kuivataan 50°C:ssa.A 1.0 M solution of arylmagnesium bromide is cooled to 10 ° C and a solution of the magnesium chloride complex in tetrahydrofuran is added over 5 minutes keeping the temperature between 10 and 55 ° C. The reaction mixture is then cooled to 10 ° C and a solution of 12 N hydrochloric acid (10 ml) and water (50 ml) is added. Toluene (50 ml) is added and the aqueous phase is separated and discarded. The organic phase is extracted twice with 10% potassium hydroxide (50 ml). The basic extracts are combined and neutralized with hydrochloric acid to give a precipitate which is filtered and dried at 50 ° C.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 11 64571The results obtained are shown in the following table: 11 64571
Mitta (kun käytetään Puhdista- stökiömetriset mattoman Todelli- määrät reagens- tuotteen nen seja) moolia Aryyli-Grignard saanto, Kommen- saantoMeasure (when using Purification Cometric Mats Actual Quantities of Reagent Product) moles Aryl-Grignard Yield, Comment Yield
Grignard- % tit yhdistettä_(cjj_ 2-(6-metoksinaf- 72,9 Tuotteen 0,12 moolia tyyli)magnesium- (20,1) puhtaus = 70 % bromidi 96,0 %Grignard-% tit compound_ (cjj_ 2- (6-methoxynaphth 72.9 Product 0.12 moles of style) magnesium (20.1) purity = 70% bromide 96.0%
4-(4'-fluoribi- 60,6 Sp. °C4- (4'-fluorobi-60.6 mp ° C
0,025 moolia fenyyli)-magne- ( 3,7) 136-142 60 % siumbromidi NMR O.K.0.025 moles of phenyl) -magnetic (3.7) 136-142 60% Siumbromide NMR O.K.
1-(4-isopropyy- 55,2 Sp. °C1- (4-isopropyl-55.2 mp ° C
0,05 moolia lifenyyli)-magne- ( 5,3) 58-64 55 % siumbromidi NMR O.K.0.05 moles of phenyl) -magnetic (5,3) 58-64 55% Siumbromide NMR O.K.
Vertailuesimerkki IComparative Example I
a) Alfa-bromipropionihapon magnesiumsuola, So. CCH^CH(Br)COO]2Mg, valmistettiin saattamalla happo reagoimaan 1/2 mooliekvivalentin kanssa magnesiumkarbonaattia, minkä jälkeen suola kuivattiin tyhjiössä 60°C:ssa.a) Magnesium salt of alpha-bromopropionic acid, So. CCH 2 CH (Br) COO] 2Mg, was prepared by reacting the acid with 1/2 molar equivalent of magnesium carbonate, after which the salt was dried in vacuo at 60 ° C.
Kun esimerkissä 2 käytetty magnesiumkloridiseos-kompleksi korvattiin tällä suolalla, saatiin tuotetta 34,7 % saannolla.When the magnesium chloride mixture complex used in Example 2 was replaced with this salt, the product was obtained in 34.7% yield.
b) Edellä olevan vaiheen Ha mukaista suolaa valmistettiin myös käyttämällä 1/2 mooliekvivalenttia magnesiummetoksidia, jolloin metanoli poistettiin aseotrooppina. Kun käytettiin tätä suolaa esimerkin 2 menetelmässä, saatiin tuotetta 43,0 % saannolla.b) The salt of step Ha above was also prepared using 1/2 molar equivalent of magnesium methoxide, with the methanol removed as an azeotrope. Using this salt in the method of Example 2, the product was obtained in 43.0% yield.
1212
Vertailuesimerkki IIComparative Example II
6457164571
Toistettiin vertailuesimerkki Ia, mutta ennen kytkentäreaktiota lisättiin magnesiumsuolaan 1/2 mooliekvivalenttia vedetöntä magnesiumkloridia. Tuotetta saatiin 5,1 % saannolla.Comparative Example Ia was repeated, but before the coupling reaction, 1/2 molar equivalent of anhydrous magnesium chloride was added to the magnesium salt. The product was obtained in 5.1% yield.
Vertailuesimerkki IIIComparative Example III
Toistettiin vertailuesimerkki Ib, mutta käytettiin yhtä suuret moolimäärät alfa-bromipropionihappoa ja magnesiummetoksidia. Saadun tuotteen saanto oli 35,1 %.Comparative Example Ib was repeated, but equal molar amounts of alpha-bromopropionic acid and magnesium methoxide were used. The yield of the obtained product was 35.1%.
Vertailuesimerkki IVComparative Example IV
Seuraavat kytkentäreaktiot (jäljempänä esitetyssä mitassa) suoritettiin käyttämällä alfa-bromipropionihapon magnesiumsuolaa (valmistettu esimerkin D,II mukaan) ja vastaavaa Grignard-reagenssia (valmistettu esimerkin C mukaan). Menettelytapa (havainnollistettu 0,025 moolille) on seuraava:The following coupling reactions (to the extent shown below) were performed using the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared according to Example D, II) and the corresponding Grignard reagent (prepared according to Example C). The procedure (illustrated for 0.025 mol) is as follows:
Aryylimagnesiumbromidin 1,0 M liuos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään magnesiumkloridikompleksin liuos tetrahydrofuraanissa 5 minuutin aikana pitäen lämpötila välillä 10 - 55°C. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 25 - 30°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 12 N suolahapon (10 ml) ja veden (50 ml) liuos. Lisätään tolueenia (50 ml) ja vesi-faasi erotetaan ja hylätään. Orgaaninen faasi uutetaan kaksi kertaa 10 %:lla kaliumhydroksidilla (50 ml). Emäksiset uutteet yhdistetään ja neutraloidaan suolahapolla, jolloin saadaan sakka, joka suodatetaan ja kuivataan 50°C:ssa.A 1.0 M solution of arylmagnesium bromide is cooled to 10 ° C and a solution of the magnesium chloride complex in tetrahydrofuran is added over 5 minutes keeping the temperature between 10 and 55 ° C. The reaction mixture is then cooled to 10 ° C and added at 25-30 ° C. The reaction mixture is then cooled to 10 ° C and a solution of 12 N hydrochloric acid (10 ml) and water (50 ml) is added. Toluene (50 ml) is added and the aqueous phase is separated and discarded. The organic phase is extracted twice with 10% potassium hydroxide (50 ml). The basic extracts are combined and neutralized with hydrochloric acid to give a precipitate which is filtered and dried at 50 ° C.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 6 4 5 71 13The results obtained are shown in the following table: 6 4 5 71 13
Mitta (kun käytetään Puhdista- stökiömetriset mattoman Todelli- määrät reagens- tuotteen nen seja) moolia Aryyli-Grignard saanto, Kommen- saantoMeasure (when using Purification Cometric Mats Actual Quantities of Reagent Product) moles Aryl-Grignard Yield, Comment Yield
Grignard- % tit yhdistettä_j^j__ 2-(6-metoksinaf- 43,0 Tuotteen 0,12 moolia tyyli)magnesium- (11,9) puhtaus = 37,4 % bromidi 86,8 %Grignard-% tit compound_j ^ j__ 2- (6-methoxynaphth 43.0 Product 0.12 moles of style) magnesium (11.9) purity = 37.4% bromide 86.8%
4-(4'-fluoribi- 28,6 Sp. °C4- (4'-fluorobib-28.6 mp ° C
0,025 moolia fenyyli)-magne- ( 1,75) 130-148 28 % siumbromidi NMR O.K.0.025 moles of phenyl) -magnetic- (1.75) 130-148 28% Siumbromide NMR O.K.
1-(4-isopropyy- 52,0 Tuotteen 0,05 moolia lifenyyli)-magne- ( 5,0) puhtaus 26 % siumbromidi NMR:n perusteella n. 50 % - öljy1- (4-Isopropyl-52.0 Purity of 0.05 moles of phenyl) -magnetic (5.0) 26% Siumium bromide by NMR ca. 50% - oil
Edellä olevista esimerkeistä ja vertailuesimerkeistä voidaan havaita, että jokaisessa tapauksessa magnesiumkloridiseos-kompleksista saatiin korkeampi ssanto (noin 2-kertainen) puhtaampaa tuotetta.From the above examples and comparative examples, it can be seen that in each case a higher yield (about 2-fold) of purer product was obtained from the magnesium chloride alloy complex.
Samalla tavoin voidaan saada vertailukelpoisia tuloksia valmistettaessa seuraavat 2-aryylipropionihapot: 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo 2-(4-metyylifenyyli)propionihappo.Similarly, comparable results can be obtained in the preparation of the following 2-arylpropionic acids: 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid 2- (4-methylphenyl) propionic acid.
Jos edellä oleva tapa pysäytetään ennen sammuttamista vesipitoisella hapolla ja liuotin poistetaan tyhjiössä, voidaan eristää kytketyt magnesiumhalogenidikompleksit, aryyliCH(CH^)COOMgX, tai niiden ete-raatit.If the above procedure is stopped before quenching with aqueous acid and the solvent is removed in vacuo, the coupled magnesium halide complexes, arylCH (CH 2) COOMgX, or their ethers can be isolated.
14 64 571 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon magnesiumklor idiseos-kompleksilla on seuraavat ominaisuudet tetrahydrofuraani-monoeteraattinaan (puhtaus 98/1 %):14 64 571 Magnesium chloride mixture complex of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid has the following properties as its tetrahydrofuran monoetherate (purity 98/1%):
Sp. 113°C (haj.) y IF (KBr-levy) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 ja 750 cm-1; NMR (DMSO-D6) delta (TMS) 1,4 (dubletti, 2H), 1.8 (multipletti, 4H), 3,6 (multipletti, 5H), 3.9 (singletti, 3H), 7,5 (multipletti, 6H) ppm.Sp. 113 ° C (dec.) Γ IF (KBr plate) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 and 750 cm -1; NMR (DMSO-D6) delta (TMS) 1.4 (doublet, 2H), 1.8 (multiplet, 4H), 3.6 (multiplet, 5H), 3.9 (singlet, 3H), 7.5 (multiplet, 6H) ppm.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI831197A FI77643C (en) | 1977-02-16 | 1983-04-11 | MAGNESIUM HALOGENIDKOMPLEX AV ALFA- BROMPROPIONSYRA OCH DESS FRAMSTAELLNINGSFOERFARANDE. |
FI831198A FI82442C (en) | 1977-02-16 | 1983-04-11 | Process for the preparation of 2-arylpropionic acid-magnesium halide complexes and its use in the preparation of 2-arylpropionic acid |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
US76907077 | 1977-02-16 | ||
US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
US86329077 | 1977-12-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI780417A FI780417A (en) | 1978-08-17 |
FI64571B FI64571B (en) | 1983-08-31 |
FI64571C true FI64571C (en) | 1983-12-12 |
Family
ID=27118118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI780417A FI64571C (en) | 1977-02-16 | 1978-02-09 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-ARYL-PROPIONSYRA |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
CH (3) | CH640499A5 (en) |
DD (3) | DD137099A5 (en) |
DK (1) | DK156898C (en) |
ES (1) | ES467037A1 (en) |
FI (1) | FI64571C (en) |
HK (2) | HK25483A (en) |
HU (2) | HU179309B (en) |
IE (1) | IE46614B1 (en) |
IL (1) | IL54019A (en) |
IT (1) | IT1107880B (en) |
MY (2) | MY8400040A (en) |
NO (1) | NO145435C (en) |
NZ (1) | NZ186472A (en) |
PL (1) | PL108144B1 (en) |
PT (1) | PT67654B (en) |
SE (3) | SE430155B (en) |
SU (2) | SU1003749A3 (en) |
YU (3) | YU41427B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1978
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/en unknown
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/en unknown
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/en active
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/en unknown
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/en unknown
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/en unknown
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/en unknown
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/en active
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/en unknown
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/en not_active Expired
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/en unknown
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/en active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/en unknown
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/en unknown
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/en unknown
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102869646A (en) | Preparation of methionine or selenomethionine from homoserine via a lactone intermediate | |
US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
CH678626A5 (en) | ||
KR101100064B1 (en) | Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen | |
JP2609480B2 (en) | Method for producing α-fluoroacryloyl derivative | |
KR101135088B1 (en) | Process for preparing 1,3-propenesultone | |
DK161020B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AN AROMATIC GROUP OF ALFA-SUBSTITUTED ALCANCARBOXYLIC ACIDS OR ESTERS THEREOF, AND COMPOUNDS FOR USING THE PROCEDURE | |
JPS61158947A (en) | Optically active 2-(4-hydroxyphenoxy)propionic acid | |
FI64571C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-ARYL-PROPIONSYRA | |
JPS61109753A (en) | Preparation of 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acid | |
CS207797B2 (en) | Method of making the derivatives of the clorstyrylpropan carboxyl acid | |
EP0010799B1 (en) | A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof | |
FI82442C (en) | Process for the preparation of 2-arylpropionic acid-magnesium halide complexes and its use in the preparation of 2-arylpropionic acid | |
KR810000581B1 (en) | Process for the preparation of 2-aryl-propionic acid by direct-coupling utilizing | |
Croft et al. | Convenient synthesis of medium-ring cis-1, 2-dichlorocycloalkanes | |
JPWO2004018407A1 (en) | Amino acid ester salt crystals and process for producing the same | |
RU2125555C1 (en) | Process for preparing fluorinated sulphonic acid | |
JPS6393748A (en) | Production of 2-(4-substituted phenyl)proponic acid derivative | |
EP0101003B1 (en) | Process for preparing 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran derivative | |
JPS63264448A (en) | Novel beta-ketonitrile | |
JPH07278047A (en) | Production of aryloxypropionic acid | |
MXPA06007401A (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
JPS58157744A (en) | Production of alpha-substituted phenylalkanecarboxylic acid derivative | |
WO2005058918A1 (en) | Novel phenyl-boronic acid derivatives and methods for the production thereof | |
JPS642110B2 (en) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL |