SE453094B - USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS - Google Patents
USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDSInfo
- Publication number
- SE453094B SE453094B SE8201459A SE8201459A SE453094B SE 453094 B SE453094 B SE 453094B SE 8201459 A SE8201459 A SE 8201459A SE 8201459 A SE8201459 A SE 8201459A SE 453094 B SE453094 B SE 453094B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- magnesium
- preparation
- complex
- acid
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
453 094 2 natrium-, magnesium- eller kalciumsalter av 2-brompropionsyra med strukturen CH3CH(X)C0M, där X betecknar brom och M betecknar OLi, ONa, O(Mg)š eller 0(Ca)§ (jmfr tabell II i US 3 959 364). Sodium, magnesium or calcium salts of 2-bromopropionic acid with the structure CH3CH (X) COM, where X represents bromine and M represents OLi, ONa, O (Mg) š or 0 (Ca) § (cf. Table II in US 3,959,364).
Det har dock visat sig, att framställningen av 2-arylpropi- onsyror, i synnerhet den värdefulla föreningen 2-(6-metoxi-2-naf- tyl)propionsyra, medelst detta förfarande lider av ett flertal nack- delar inkluderande framställning av halopropionatsalt i det lämpli- ga lösningsmedelmediet, som man måste använda för kopplingsreaktio- nen, vilket medför dåliga resultat vid framställning i industriell skala.However, it has been found that the preparation of 2-arylpropionic acids, in particular the valuable compound 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, by this process suffers from a number of disadvantages including the preparation of halopropionate salt in the suitable solvent medium, which must be used for the coupling reaction, which results in poor results in production on an industrial scale.
Det skulle därför vara ytterst värdefullt att ha tillgång till ett kopplingsförfarande, där man använder en aryl-Gridnard- reaktionskomponent och ett lämpligt halopropionsyraderivat, varvid man erhöll de önskade 2-arylpropionsyrorna på ett lätt sätt och med reproducerbart högt utbyte och renhet och som lätt kunde anpassas till kommersiell produktion i industriell skala.It would therefore be extremely valuable to have access to a coupling process using an aryl-Gridnard reactant and a suitable halopropionic acid derivative, obtaining the desired 2-arylpropionic acids in a light manner and with reproducibly high yield and purity and which could easily adapted to commercial production on an industrial scale.
Det har nu på ett överraskande sätt visat sig, att en för- bättrad kopplingsreaktion erhålles, om man i stället för ett av de ovan nämnda salterna använder ett blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra, dvs en substans med formeln CH3CH(Br)CO0MgX, där X betecknar klor eller brom eller ett eterat därav. En direkt jämförelse mellan magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (framställt medelst de båda förfarandena som beskrives i US patentskriften 3 959 364) och det nya komplexet enligt uppfinningen visar en anmärk- ningsvärd-skillnad i fråga om utbyte av de erhållna slutprodukterna (ca tvåfaldig skillnad), såsom beskrives mera detaljerat i exemplen.It has now surprisingly been found that an improved coupling reaction is obtained if, instead of one of the above-mentioned salts, a mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid is used, i.e. a substance of the formula CH 3 CH (Br) COOMgX, where X represents chlorine or bromine or an ether thereof. A direct comparison between the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared by the two methods described in U.S. Pat. No. 3,959,364) and the novel complex of the invention shows a remarkable difference in the yield of the resulting end products (about twice the difference). , as described in more detail in the examples.
Det är en ytterligare fördel med föreliggande kopplingsförfarande, att dess utbyten icke påverkas genom framställningen av det blanda- de magnesiumhalogenidkomplexet i den utsträckning som utbytena av kopplingsförfarandet enligt US patentskriften 3 959 364 påverkas ge- nom framställningssättet för 2-brompropionatsaltet (jmfr US patent- skriften 3 959 364, spalt 3, rad 10 och 11).It is a further advantage of the present coupling process that its yields are not affected by the preparation of the mixed magnesium halide complex to the extent that the yields of the coupling process of U.S. Pat. No. 3,959,364 are affected by the method of preparation of the 2-bromopropionate salt (cf. U.S. Pat. 3,959,364, column 3, lines 10 and 11).
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompro~ pionsyra framställes genom behandling av den fria syran med en Grignard-reaktionskomponent. Ehuru beskaffenheten av kolvätedelen i Grignard-reaktionskomponenten icke är kritisk, så föredrager man att det fria kolväte, som bildas vid reaktionen mellan alfa-brom- propionsyra och Grignard-reaktionskomponenten, icke inkräktar på kopplingssteget eller upparbetningen. Som följd härav är Grignard- reaktionskomponenten, som härrör frân kolväten, som är gasformiga 3 455 094 eller flytande vid reaktionstemperaturerna, särskilt lämpliga, exempelvis alkylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 1-12 kolatomer eller arylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 6-9 kolatomer. Specifika Grignard-reaktionskomponenter, som kan användas för detta ändamål, är metylmagnesiumklorid, metylmagnesium- bromid, etylmagnesiumklorid, etylmagnesiumbromid, isopropyl- magnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid och o-, m- och p-tolyl- magnesiumklorid etc. Man föredrager i synnerhet metylmagnesium- klorid och metylmagnesiumbromid, enär de är lätt kommersiellt till- gängliga, billiga och leder_till bildning av metangas, som avgår från reaktionsblandningen och sålunda icke inkräktar under reak~ tionen eller upparbetningen.The mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid is prepared by treating the free acid with a Grignard reactant. Although the nature of the hydrocarbon moiety in the Grignard reactant is not critical, it is preferred that the free hydrocarbon formed in the reaction between alpha-bromopropionic acid and the Grignard reactant does not interfere with the coupling step or work-up. Consequently, the Grignard reactant derived from hydrocarbons which are gaseous or liquid at the reaction temperatures are particularly suitable, for example alkylmagnesium-Grignard reactants having 1 to 12 carbon atoms or arylmagnesium Grignard reactants having 6 to 9 carbon atoms. Specific Grignard reactants that can be used for this purpose are methylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride and o-, m- and p-tolylmethane chloride and symyl. methylmagnesium bromide, since they are readily available commercially, are inexpensive and lead to the formation of methane gas, which leaves the reaction mixture and thus does not interfere with the reaction or work-up.
Det har på ett överraskande sätt visat sig, att additionen av en av de här ovan nämnda Grignard-reaktionskomponenterna till alfa-brompropionsyra primärt resulterar i bildning av det här ovan .nämnda komplexet. Addition av Grignard-reaktionskomponenten tvärs över karbonsyrans karbonyldel, vilken reaktion man normalt skulle Wmtasig äga rum i stor utsträckning, synes vara av minimal om- fattning även då man använder ett molärt överskott av Grignard- reaktionskomponent.It has surprisingly been found that the addition of one of the above-mentioned Grignard reactants to alpha-bromopropionic acid primarily results in the formation of the above-mentioned complex. Addition of the Grignard reactant across the carbonyl moiety of the carbonic acid, which reaction would normally take place to a large extent, appears to be minimal even when using a molar excess of the Grignard reactant.
Det blandade magnesíumhalogenidkomplexet framställes vanligen i ett aprotiskt lösningsmedelmedium innefattande en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, di-(n-butyl)eter etc. Lösníngßmedelmedíet kan inkludera andra aprotiska lösnings- medel, exempelvis aromatiska kolväten, t ex bensen och toluen.The mixed magnesium halide complex is usually prepared in an aprotic solvent medium comprising an ether, eg diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, di- (n-butyl) ether, etc. The solvent medium may include other aprotic solvents, for example aromatic hydrocarbons, e.g. benzene and toluene.
Ett föredraget lösningsmedelmedium för framställning av komplexet är tetrahydrofuran. Ehuru ordningsföljden för tillsättning av reak- tionskomponenterna icke är strängt kritisk, så föredrager man vanligtvis att sätta Grignard-reaktionskomponenten till alfa-brom- propionsyran. Grignard-reaktionskomponenten i lösningen är före- trädesvis ca 1 till 4-molar, alldeles särskilt från ca 2 till ca 3- molar. En slutlig komplexlösning för användning i det direkta kopplingssteget är från ca 1 till ca 2-molar och särskilt önskvärd är från ca 1,0 till 1,5-molar. Temperaturen vid komplexbildnings~ steget hålles vanligtvis mellan ca -20 och 30°C, företrädesvis mellan ca -10 och 2000.A preferred solvent medium for the preparation of the complex is tetrahydrofuran. Although the order of addition of the reactants is not strictly critical, it is generally preferred to add the Grignard reactant to the alpha-bromopropionic acid. The Grignard reactant in the solution is preferably about 1 to 4 molars, most particularly from about 2 to about 3 molars. A final complex solution for use in the direct coupling step is from about 1 to about 2 molars and is particularly desirable from about 1.0 to 1.5 molars. The temperature in the complexing step is usually kept between about -20 and 30 ° C, preferably between about -10 and 2000.
Själva kopplingsreaktionen utföres lämpligen genom att man bringar en lösning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra i kontakt med arylmagnesiumbromiden i ett vattenfritt, aprotiskt organiskt lösningsmedelmedium. Lämpliga lösningsmedelmedia för reaktionen inkluderar organiska etrar och 453 094 L' blandningar av organiska etrar med aromatiska kolväten såsom angives här ovan för komplexbildningssteget. Ett särskilt föredraget lös- ningsmedelmedium för kopplingsreaktionen är tetrahydrofuran. Man föredrager, att arylmagnesiumbromidlösningen är mellan 0,5 och 2- molar, alldeles särskilt ca 1,0-molar.The coupling reaction itself is conveniently carried out by contacting a solution of the mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid with the arylmagnesium bromide in an anhydrous, aprotic organic solvent medium. Suitable solvent media for the reaction include organic ethers and mixtures of organic ethers with aromatic hydrocarbons as set forth above for the complexing step. An especially preferred solvent medium for the coupling reaction is tetrahydrofuran. It is preferred that the arylmagnesium bromide solution be between 0.5 and 2 molar, most particularly about 1.0 molar.
Själva kopplingsförfarandet kan utföras inom ett temperatur- område från ca 0 till ca 10000, företrädesvis mellan ca 10 och 6000.The actual coupling process can be performed in a temperature range from about 0 to about 10,000, preferably between about 10 and 6,000.
Man föredrager alldeles särskilt att låta temperaturen så småningom stiga under tillsättningssteget upp till ca 40 - 60°C och därefter låta temperaturen återgå till rumstemperatur till dess den önskade reaktíonsgraden har uppnåtts.It is very particularly preferred to allow the temperature to rise gradually during the addition step up to about 40-60 ° C and then to allow the temperature to return to room temperature until the desired degree of reaction has been reached.
Ehuru kopplingsreaktionen kan utföras med användning av varierande proportioner av reaktionskomponenterna till varandra, É föredrager man att använda ungefär ekvimolära mängder av det blandade Å magnesiumhalogenidkomplexet och aryl-Grignard-reaktionskomponenten. i Lämpliga förhållanden är från ca 0,9 : 1,1 till 1,1 : 0,9 komplex : Grignard-reaktionskomponent.Although the coupling reaction can be carried out using varying proportions of the reactants to each other, it is preferred to use approximately equimolar amounts of the mixed Å magnesium halide complex and the aryl-Grignard reactant. Suitable ratios are from about 0.9: 1.1 to 1.1: 0.9 complex: Grignard reactant.
Reaktionen kan utföras genom att man konventionellt bringar de båda reaktionskomponenterna i kontakt med varandra i lösnings- medelmediet på vilket som helst konventionellt sätt. Man föredrager emellertid att sätta det blandade magnesiumhalogenidkomplexet till Grignard-reaktionskomponenten och hålla dessa reaktionskomponenter i intim blandning tills den önskade reaktionen är i huvudsak full- ständig.The reaction can be carried out by conventionally bringing the two reactants into contact with each other in the solvent medium in any conventional manner. However, it is preferred to add the mixed magnesium halide complex to the Grignard reactant and keep these reactants in intimate mixing until the desired reaction is substantially complete.
Den tid, som är nödvändig för utförandet av den önskade reaktionen, påverkas givetvis genom det speciella valet av reak- tionskomponenter,'lösningsmedel och reaktionstemperatur och inställes vanligtvis av fackmannen, så att man erhåller en optimal produktion av den önskade föreningen. Dylika reaktionstider ligger dock vanligt- vis inom området från ca 10 minuter till ca 20 timmar, vanligen inom området från ca 1 till ca 5 timmar.The time required for carrying out the desired reaction is, of course, influenced by the particular choice of reactants, solvents and reaction temperature and is usually adjusted by those skilled in the art to obtain an optimum production of the desired compound. However, such reaction times are usually in the range of about 10 minutes to about 20 hours, usually in the range of about 1 to about 5 hours.
Sedan kopplingsreaktionen har fortskridit till det önskade stadiet av fullbordan, så avbryter man reaktionen genom att till reaktionsblandningen innehållande det kopplade komplexet arylCH(CH5) CO0MgX sätta en utspädd syra, företrädesvis en utspädd vattenhaltig mineralsyra, t ex klorvätesyra eller svavelsyra, på det för Grignard- reaktioner konventionella sättet. Den fria 2-arylpropionsyraför- eningen kan därefter isoleras och renas från den med syra till- satta reaktionsblandningen medelst konventionella förfaranden, exem- pelvis extraktion med alkalivattenlösning, t ex vattenlösning av natrium- eller kaliumhydroxid, separering av den vattenhaltiga h 453 094 alkaliska fasen från den organiska fasen och surgöring av den vattenhaltiga alkaliska fasen för att frigöra den önskade syran, som eventuellt kan extraheras till ett organiskt lösningsmedel eller direkt renas på vanligt sätt, exempelvis genom tvättning och/eller kristallisering.After the coupling reaction has proceeded to the desired stage of completion, the reaction is stopped by adding to the reaction mixture containing the coupled complex arylCH (CH5) COMgX a dilute acid, preferably a dilute aqueous mineral acid, eg hydrochloric acid or sulfuric acid, for the reactions the conventional way. The free 2-arylpropionic acid compound can then be isolated and purified from the acid-added reaction mixture by conventional methods, for example, extraction with alkaline aqueous solution, eg aqueous sodium or potassium hydroxide solution, separation of the aqueous alkaline phase from the organic phase and acidification of the aqueous alkaline phase to release the desired acid, which may optionally be extracted into an organic solvent or directly purified in the usual manner, for example by washing and / or crystallization.
Den råa reaktionsprodukten kan, om så önskas, direkt om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart derivat av karbonsyran, exempelvis ett salt, en ester eller amid därav, eller resolveras i optiska iscmerer.The crude reaction product may, if desired, be directly converted into a pharmaceutically acceptable derivative of the carboxylic acid, for example a salt, an ester or amide thereof, or resolved into optical ismers.
Kopplingsreaktionen utföres lätt och bekvämt i fabriks- skala och ger utbyten av renad produkt inom området 50-75%.The coupling reaction is carried out easily and conveniently on a factory scale and gives yields of purified product in the range of 50-75%.
Följande exempel belyser föreliggande uppfinning. Exemp- len är icke avsedda att på något sätt begränsa uppfinningens ande- mening eller omfång.The following examples illustrate the present invention. The examples are not intended to limit the spirit or scope of the invention in any way.
Framställning 1 Framställning av 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid 23,7 g (0,1 mol) 2-brom-6-metoxinaftalen löses i 30 ml toluen och 40 ml tetrahydrofuran med upphettning. Denna lösning sättes därefter under en period av 10 - 15 minuter till ett över- skott av 3 g (0,12 mol) magnesiummetall, 15 ml toluen och 15 ml tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen kyles därefter och omröres en ytterligare timme vid 25 - 30°C. Blandning- en överflyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard-reaktionskomponent.Preparation 1 Preparation of 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide 23.7 g (0.1 mol) of 2-bromo-6-methoxynaphthalene are dissolved in 30 ml of toluene and 40 ml of tetrahydrofuran with heating. This solution is then added over a period of 10 to 15 minutes to an excess of 3 g (0.12 mol) of magnesium metal, 15 ml of toluene and 15 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then cooled and stirred for a further hour at 25-30 ° C. The mixture is then transferred from the excess magnesium to a clean, dry vessel under nitrogen and allowed to stand at 10 ° C to form a 1.0 molar Grignard reactant.
Grignard-reaktionskomponenten kan framställas på ett liknan- de sätt genom att man använder tetrahydrofuran som enda lösningsmedel.The Grignard reactant can be prepared in a similar manner using tetrahydrofuran as the sole solvent.
Pâ samma sätt kan man genom att använda en mindre mängd lös- ningsmedel framställa en mera koncentrerad Grignard-reaktionskompo- nent, exempelvis 1,5-molar.In the same way, by using a smaller amount of solvent, a more concentrated Grignard reaction component can be prepared, for example 1.5 molar.
Framställning 2 Blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra ,3 g (0,1 mol) alfa-brompropionsyra och 40 ml toluen ky- les till 1o°c och därtill sättas långsamt en lösning av so ml z-mo- lar metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran/toluen (1:1), varvid man häller temperaturen vid 10-20°C under en tillsättningstid av 15-20 minuter. Reaktionsblandningen omröres därefter vid 5°C under ytter- ligare 20 minuter, varvid man erhåller en 1,1-molar lösning av kom- plexet.Preparation 2 Mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid, 3 g (0.1 mol) of alpha-bromopropionic acid and 40 ml of toluene is cooled to 100 ° C and to this is slowly added a solution of about 1 ml of z-molar methylmagnesium bromide in tetrahydrofuran / toluene (1: 1), pouring the temperature at 10-20 ° C for an addition time of 15-20 minutes. The reaction mixture is then stirred at 5 ° C for an additional 20 minutes to give a 1.1 molar solution of the complex.
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet kan framställas på ett liknande sätt genom att man använder tetrahydrofuran som 453 094 6 enda lösningsmedel.The mixed magnesium halide complex can be prepared in a similar manner using tetrahydrofuran as the sole solvent.
Pâ samma sätt kan man byta ut metylmagnesiumbromid mot andra Grignard-reaktionskomponenter, t ex metylmagnesiumklorid, E isopropylmagnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid etc, i koncentra- tioner varierande från ca 1 till ca U-molar. 1 Det blandade magnesiumkloridkomplexet av alfa-brompropion- ' syra (framställt såsom beskrives här ovan med användning av 3-molar CH5MgCl i tetrahydrofuran) isoleras i kristallinisk form som dess tetrahydrofuranmonoeterat efter destillering av tetrahydrofuran från en tetrahydrofuranlösning och analyserades. Smp: 147-15500.In the same way, methylmagnesium bromide can be exchanged for other Grignard reactants, eg methylmagnesium chloride, E isopropylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride, etc., in concentrations ranging from about 1 to about U-molar. The mixed magnesium chloride complex of alpha-bromopropionic acid (prepared as described above using 3 molar CH 5 MgCl in tetrahydrofuran) is isolated in crystalline form as its tetrahydrofuran monoetherate after distillation of tetrahydrofuran from a tetrahydrofuran solution and analyzed. M.p .: 147-15500.
IR (KBr)= 1625, 1H50, 1372, 1291, 1200, 1o7o, 1o3o, 988 och 890 cm"1; NMR (D20) delta 1,8 (multiplett, 7) 3.7 (multipiett, M) och Ä,35 ppm (kvartett, J = 7). Elementaranalys för C7H12BrClMgO3: ' Mg Cl Beräknat, z: 8,57 i2,u9 Funnet, %= 8,63 12,97 Framställning 3 Framställning av arylmagnesiumbromider 0,025 mol arylbromid löses i 18_ml tetrahydrofuran. Denna lösning sättes därefter under kvävgasatmosfär till ett överskott 3 g (0,02 mol) av magnesiummetall och 7 ml tetrahydrofuran. Man håller temperaturen vid 50 - 60°C medelst kylning under en till- sättningsperiod av 10~- 15 minuter. Reaktionsblandningen över- flyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0- molar Grignard-reaktionskomponent. Följande Grignard-reaktionskom- ponenter framställes på detta sätt: 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid, H-(U'-fluorbifenyl)magnesiumbromid, 1-(U-isopropylfenyl)magnesiumbromid, 1-(H-isobutylfenyl)magnesiumbromid och 1-(H-metylfenyl)magnesiumbromid.IR (KBr) = 1625, 1H 50, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 and 890 cm -1; NMR (D 2 O) delta 1.8 (multiplet, δ) 3.7 (multiplet, M) and δ, 35 ppm (quartet, J = 7) Elemental analysis for C7H12BrClMgO3: 'Mg Cl Calculated, z: 8.57 i2, u9 Found,% = 8.63 12.97 Preparation 3 Preparation of arylmagnesium bromides 0.025 mol of aryl bromide is dissolved in 18_ml tetrahydrofuran. is then added under a nitrogen atmosphere to an excess of 3 g (0.02 mol) of magnesium metal and 7 ml of tetrahydrofuran, the temperature is maintained at 50 DEG-60 DEG C. by cooling for an addition period of 10 DEG-15 DEG C. The reaction mixture is then transferred. from the excess magnesium to a clean, dry vessel under nitrogen and allowed to stand at 10 ° C to form a 1.0 molar Grignard reactant The following Grignard reactants are prepared as follows: 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide, H- (U'-fluorobiphenyl) magnesium bromide, 1- (U-isopropylphenyl) magnesium bromide, 1- (H-isobutylphenyl) magnesium bromide and 1 - (H-methylphenyl) magnesium bromide.
Framställning 4 A. Framställning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av ' alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 8 ml tetra- hydrofuran och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes 3-molar metylmagnesiumklorid i 8 ml tetrahydrofuran under en period av 15 minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till OOC. Man erhåller därvid en 1,1-molar lösning av komplexet, som får stå vid OOC till dess den användes.Preparation 4 A. Preparation of the alpha-bromopropionic acid mixed magnesium halide complex 3.8 g (0.025 mol) of alpha-bromopropionic acid are dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to -10 ° C. To this solution is added 3-molar methylmagnesium chloride in 8 ml of tetrahydrofuran over a period of 15 minutes while maintaining the temperature at -10 to 0 ° C. A 1.1 molar solution of the complex is obtained, which is allowed to stand at 0 ° C until used.
H 1 453 094 På samma sätt kan man framställa motsvarande magnesium- bromidkomplex genom att byta ut 3~molar metylmagnesiumklorid mot 1-molar metylmagnesiumbromid.H 1 453 094 In the same way, the corresponding magnesium-bromide complex can be prepared by exchanging 3-molar methylmagnesium chloride for 1-molar methylmagnesium bromide.
B. Framställning av magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 6 ml metanol och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes en 0,5- molar magnesiummetoxidlösning i 25 ml metanol under en period av minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till 0°0.B. Preparation of the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid 3.8 g (0.025 mol) of alpha-bromopropionic acid are dissolved in 6 ml of methanol and the solution is cooled to -10 ° C. To this solution is added a 0.5 molar magnesium methoxide solution in 25 ml of methanol for a period of minutes while maintaining the temperature at -10 to 0 ° 0.
Därefter avlägsnas metanolen i vakuum, varvid man erhåller det fasta saltet, som torkas i vakuum vid 50°C under 12 timmar, varvid man erhåller det torra magnesiumsaltet. Utbyte: H,1 g (0,0125 mol).The methanol is then removed in vacuo to give the solid salt, which is dried in vacuo at 50 ° C for 12 hours to give the dry magnesium salt. Yield: H, 1 g (0.0125 mol).
Renhet: 97,2%. Detta salt löses i 19 ml tetrahydrofuran för kopplingsreaktionen.Purity: 97.2%. This salt is dissolved in 19 ml of tetrahydrofuran for the coupling reaction.
Exempel 1 A. Lösningen av komplexet från Framställning 2 sättes långsamt till Grignard-lösningen från Framställning 1, allt under det man håller temperaturen vid 15 - 20°C under en tillsättnings- tid av 10 - 15 minuter. Reaktionsblandningens temperatur får stiga till rumstemperatur och blandningen omröres 2 timmar. Reak- tionsblandningen kyles därefter i ett isbad och en lösning av 20 ml 12-normal klorvätesyra och 150 ml vatten tillsättes. Sedan lös- ningen omrörts 5 minuter, filtrerar man tvåfassystemet och tvättar filterkakan med 55 ml toluen och 50 ml vatten. Den organiska fasen extraheras med 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml) och de förenade basiska extrakten tvättas med 50 ml toluen och neutraliseras till ett pH-värde av 1 medelst 12-normal klorväte- syra. Den vita, fasta 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyran avfiltreras i vakuum och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,2 g (66%). smp= 1u9,5-153,5°c.Example 1 A. The solution of the complex from Preparation 2 is slowly added to the Grignard solution from Preparation 1, all the while maintaining the temperature at 15-20 ° C for an addition time of 10-15 minutes. The temperature of the reaction mixture is allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred for 2 hours. The reaction mixture is then cooled in an ice bath and a solution of 20 ml of 12-normal hydrochloric acid and 150 ml of water is added. After stirring the solution for 5 minutes, filter the two-phase system and wash the filter cake with 55 ml of toluene and 50 ml of water. The organic phase is extracted with 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml) and the combined basic extracts are washed with 50 ml of toluene and neutralized to a pH of 1 by means of 12-normal hydrochloric acid. The white solid 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is filtered off in vacuo and dried in vacuo at 55 ° C to give 15.2 g (66%). mp = 1u9.5-153.5 ° c.
B. Den organiska fasen kan alternativt efter filtrering extraheras med en 10~procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml), som tvättas med 30 ml toluen och filtreras. 15 ml metanol och 12 ml toluen tillsättes och därefter en tillräcklig mängd 12-normal klorvätesyra för att bringa blandningens pH-värde till mellan H och 5. Den bildade uppslamningen upphettas därefter med återflöde 1 timme, kyles och filtreras. Fällningen tvättas med 20 ml vatten och 2 x 3 ml toluen och 2 x 3 ml hexan och torkas i vakuum vid 5500, varvid man erhåller 15,0 g (65,1%) förening. Smp: 154,5-15500. 453 094 Exempel 2 67 ml av en 1,5-molar lösning av det blandade magnesium- kloridkomplexet av alfa-brompropionsyra i tetrahydrofuran (fram- ställt med användning av 3 mol metylmagnesiumklorid) sättes lång- samt till en till 10°C kyld 1,5-molar lösning av 2-(6-metoxinaftyl) magnesiumbromid i 67 ml tetrahydrofuran med en hastighet, sådan att temperaturen hâlles vid.55°C eller därunder. Den bildade upp- slamningen omröres 1 timme vid 50°C och upphettas därefter till återflöde, varvid man låter 30 - 40% av tetrahydrofuranen av- destillera. Reaktionsblandningen kyles till 50°C, 30 ml toluen tillsättes och blandningen dämpas med klorvätesyra och upparbetas såsom beskrives i exempel3.B, varvid man erhåller 2-(6-metoxi-2- naftyl)propionsyra. Utbyte: 73%- Smp: 156-157°C.B. Alternatively, after filtration, the organic phase can be extracted with a 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml), which is washed with 30 ml of toluene and filtered. 15 ml of methanol and 12 ml of toluene are added and then a sufficient amount of 12-normal hydrochloric acid to bring the pH of the mixture to between H and 5. The resulting slurry is then heated at reflux for 1 hour, cooled and filtered. The precipitate is washed with 20 ml of water and 2 x 3 ml of toluene and 2 x 3 ml of hexane and dried in vacuo at 5500 to give 15.0 g (65.1%) of compound. Mp: 154.5-15500. 453 094 Example 2 67 ml of a 1.5 molar solution of the mixed magnesium chloride complex of alpha-bromopropionic acid in tetrahydrofuran (prepared using 3 moles of methylmagnesium chloride) is slowly added to a cooled to 10 ° C 1, 5-molar solution of 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide in 67 ml of tetrahydrofuran at a rate such that the temperature is maintained at 55 ° C or below. The resulting slurry is stirred for 1 hour at 50 ° C and then heated to reflux, allowing 30 - 40% of the tetrahydrofuran to distill off. The reaction mixture is cooled to 50 ° C, 30 ml of toluene are added and the mixture is quenched with hydrochloric acid and worked up as described in Example 3B to give 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. Yield: 73% - mp: 156-157 ° C.
Exempel 3 _ A. Magnesíumsaltet av alfa-brompropionsyra, dvs (CH3CH(Br)- COO]2Mg, framställes genom att man bringar syran att reagera med i molekvivalent av magnesiumkarbonat, varefter man torkar saltet i vakuum vid 60°C.Example 3 A. The magnesium salt of alpha-bromopropionic acid, i.e. (CH 3 CH (Br) -COO] 2Mg, is prepared by reacting the acid in molar equivalents of magnesium carbonate, then drying the salt in vacuo at 60 ° C.
Ett utbyte av det blandade magnesiumkloridkomplexet, som användes i exempel 2, mot detta salt resulterar i ett utbyte av 3U,7% av föreningen.A yield of the mixed magnesium chloride complex used in Example 2 against this salt results in a yield of 3U, 7% of the compound.
B. Saltet i del A framställes även med användning av å molekvivalent magnesiummetoxid, varvid metanol avlägsnas som en azeotrop. En användning av saltet i förfarandet enligt Exempel 2 ger ett utbyte av 43,0% av föreningen.B. The salt of Part A is also prepared using one molar equivalent of magnesium methoxide, removing methanol as an azeotrope. A use of the salt in the process of Example 2 gives a yield of 43.0% of the compound.
Exempel N Man upprepar Exempel.3A med undantag av att man sätter å molekvivalent vattenfri magnesiumklorid till magnesíumsaltet före kopplingsreaktionen. Man erhåller ett utbyte av 5,1% av föreningen.Example N Example 3A is repeated except that one molar equivalent of anhydrous magnesium chloride is added to the magnesium salt before the coupling reaction. A yield of 5.1% of the compound is obtained.
Exempel 5 Man upprepar förfarandet enligt Exempel 3 B med undantag av att man använder ekvimolära mängder av alfa-brompropionsyra och magnesiummetoxid. Man erhåller ett utbyte av 35,1% av föreningen.Example 5 The procedure of Example 3 B is repeated except that equimolar amounts of alpha-bromopropionic acid and magnesium methoxide are used. A yield of 35.1% of the compound is obtained.
Exempel 6 Jämförande kopplingsreaktioner med användning av blandade magnesium- halogenidkomplex och Mgå-salter.Example 6 Comparative coupling reactions using mixed magnesium-halide complexes and Mga salts.
Följande kopplingsreaktíoner (med den här nedan angivna skalan) utföres med användning av både det blandade magnesium- klorídkomplexet av alfaebrompropionsyra (framställt såsom i fram- ställning Ä A) eller magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (fram- l/- l 455 094 ställt såsom i Framställning U B), och motsvarande Grignard- reaktionskomponent (framställd såsom i Framställning 3). För- faringssättet (belyst för en 0,025-molskala) är följande.The following coupling reactions (using the scale given below) are carried out using both the mixed magnesium chloride complex of alpha-bromopropionic acid (prepared as in preparation Ä A) or the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared as in I 455 094 prepared as in Preparation UB), and corresponding Grignard reaction component (prepared as in Preparation 3). The procedure (illustrated for a 0.025 molar scale) is as follows.
En 1,0-molar lösning av arylmagnesiumbromid kyles till 1000 och en lösning av antingen magnesiumsaltet eller magnesium- kloridkomplexet i tetrahydrofuran tillsättes under en period av minuter, allt under det man håller temperaturen vid 10 - 55°C.A 1.0 molar solution of arylmagnesium bromide is cooled to 1000 and a solution of either the magnesium salt or the magnesium chloride complex in tetrahydrofuran is added over a period of minutes, all while maintaining the temperature at 10 - 55 ° C.
Reaktionsblandningen omröres därefter 2 timmar vid 25 - 3000.The reaction mixture is then stirred for 2 hours at 25-3000.
Reaktionsblandningen kyles därpå till 10°C och en lösning av 10 ml 12-normal klorvätesyra och 50 ml vatten tillsättes. Därpå till- sättes 50 ml toluen och vattenfasen avskiljes och bortkastas. Den organiska fasen extraheras två gånger med 50 ml 10-procentig kaliumhydroxidlösníng. De basiska extrakten förenas och neutrali- seras med klorvätesyra, varvid man erhåller en fällning, som man avfiltrerar och torkar vid 5000.The reaction mixture is then cooled to 10 ° C and a solution of 10 ml of 12-normal hydrochloric acid and 50 ml of water is added. Then 50 ml of toluene are added and the aqueous phase is separated and discarded. The organic phase is extracted twice with 50 ml of 10% potassium hydroxide solution. The basic extracts are combined and neutralized with hydrochloric acid, whereby a precipitate is obtained which is filtered off and dried at 5000 DEG.
De erhållna resultaten är angivna i följande tabell. ~fiH0-mzz pwfifinw Rom mo n ^o.m V uwëonnæsfiwmcwme www pmncwnuxsuonm o.mm mmz |^flacmwfi>monmow«|=vx« Hoë moflo oozwawm "nam _ awsewum ^n.m.V ufisonnssfiwwcmms mmm |m:mhw>m mzz m.mm flowz |^flzcmwflzaonmom«|=v|fi aoE moqo ^m>.« V uflsopnësflmucwms . æwv ooæm«|om« “nam w.æm *mä |^flæ:wmfinno:Hw|.=V|= flos mmo.o uwssmuw .|wcwnw>æ mzz ^>.m V øflëomnësflmwsmms m Qwm 00~=H«@nH "gsm @.o@ How: |^H>nw@fln»°:fl«|.=v|= ace m~o.0 uæ.wm u ^m.flflv uflëonnësflmwcwms =.>m uwzcmnuxsøonm o.m= mwz |^H>»mmzwxo»wE|mv|m Hos Nfl.o «o.wm n ^fl.omv ufiëonnësflmmcwms o» vmncwnuxsuonm m.w> fiowä |^H>»mmcfixo»wE|wv|N Hos wfi.o 4 01 unmcmflnw Hos nu . .nnwpcmconeox Ia unmcofipxmmn >m nwøwcms MW R Awv xmHmEox|How2 . mxmfinuwëoflxmpm wanna: x mums nmflflm >m mc«:u:m>cw uwsv uwfiH#nm> nmwcficxnmE:< ousmm uflmwnmws wcfi:wnnw|unmcwfinw|Hæn< mflmxm Hflmnmß 453 094 11 Det framgår av ovanstående tabell, att i varje fall er- håller man ett högre utbyte (ungefär tvåfaldigt) av en produkt med större renhet av det blandade magnesiumkloridkomplexet.The results obtained are given in the following table. ~ fi H0-mzz pw fifi nw Rom mo n ^ om V uwëonnæs fi wmcwme www pmncwnuxsuonm o.mm mmz | ^ fl acmw fi> monmow «| = vx« Hoë mo fl o oozwawm "nam _ awsewum ^ nmV u fi sonnsm m mwhm mwhm mwhm mwhm | ^ fl zcmw fl zaonmom «| = v | fi aoE moqo ^ m>.« V u fl sopnës fl mucwms. æwv ooæm «| om« “nam w.æm * mä | ^ fl æ: wm fi nno: Hw |. = V | = fl os mmo.o uwssmuw . | wcwnw> æ mzz ^>. m V ø fl ëomnës fl mwsmms m Qwm 00 ~ = H «@nH" gsm @ .o @ How: | ^ H> nw @ fl n »°: fl« |. = v | = ace m ~ o.0 uæ.wm u ^ m. flfl v u fl ëonnës fl mwcwms =.> m uwzcmnuxsøonm om = mwz | ^ H> »mmzwxo» wE | mv | m Hos N fl. o «o.wm n ^ fl. omv u fi ëonnës fl mmcwm ms u» vm > fi owä | ^ H> »mmc fi xo» wE | wv | N Hos w fi. o 4 01 unmcm fl nw Hos nu. .nnwpcmconeox Ia unmco fi pxmmn> m nwøwcms MW R Awv xmHmEox | How2. mxm fi nuwëo fl xmpm wanna: x mums nm flfl m> m mc «: u: m> cw uwsv uw fi H # nm> nmwc fi cxnmE: <ousmm u fl mwnmws wc fi: wnnw | unmcw fi nw | Hæn <m fl mxn above i h5 m3m - a higher yield (approximately twice) of a product with a higher purity of the mixed magnesium chloride complex is maintained.
På samma sätt kan man erhålla jämförbara resultat vid framställningen av följande 2-arylpropionsyrorz 2-(H-isobutylfenyl)propionsyra och 2-(H~metylfenyl)propionsyra.Similarly, comparable results can be obtained in the preparation of the following 2-arylpropionic acid or 2- (H-isobutylphenyl) propionic acid and 2- (H-methylphenyl) propionic acid.
Då man avbryter ovanstående förfarande innan man dämpar med den vattenhaltiga syran och avlägsnar lösningsmedlet i vakuum, så kan de kopplade magnesiumhalogenidkomplexen, arylCH(CH5)C0OMgX; eller eterat därav isoleras.By stopping the above procedure before quenching with the aqueous acid and removing the solvent in vacuo, the coupled magnesium halide complexes, arylCH (CH5) COOMgX; or ether thereof is isolated.
Det blandade magnesíumkloridkomplexet av 2-(6-metoxi-2- naftyl)~propionsyra uppvisar såsom dess tetrahydrofuranmonoeterat med en renhet av 98,1% följande egenskaper. Smp: 11300 (sönder- delning). IR (KBr-platta): 1600, 1H50, 1U10, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 och 750 mfl. NMR (DMso-dö) delta. (TMS) 1,1: (dubblett, ZH), 1,8 (multiplett, HH), 3,6 (multíplett, 5H), 3,9 (singlect, BH), 7,5 (multiplett, 611) ppm.The mixed magnesium chloride complex of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, like its tetrahydrofuran monoetherate with a purity of 98.1%, exhibits the following properties. Mp: 11300 (dec.). IR (KBr plate): 1600, 1H50, 1U10, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 and 750 and more. NMR (DM 50 death) delta. (TMS) 1.1: (doublet, ZH), 1.8 (multiplet, HH), 3.6 (multiplet, 5H), 3.9 (singlect, BH), 7.5 (multiplet, 611) ppm.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
| US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8201459L SE8201459L (en) | 1982-03-09 |
| SE453094B true SE453094B (en) | 1988-01-11 |
Family
ID=27118118
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801648A SE430155B (en) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
| SE8201459A SE453094B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
| SE8201458A SE453093B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801648A SE430155B (en) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8201458A SE453093B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH640499A5 (en) |
| DD (3) | DD148212A5 (en) |
| DK (1) | DK156898C (en) |
| ES (1) | ES467037A1 (en) |
| FI (1) | FI64571C (en) |
| HK (2) | HK25483A (en) |
| HU (2) | HU183210B (en) |
| IE (1) | IE46614B1 (en) |
| IL (1) | IL54019A (en) |
| IT (1) | IT1107880B (en) |
| MY (2) | MY8400040A (en) |
| NO (1) | NO145435C (en) |
| NZ (1) | NZ186472A (en) |
| PL (1) | PL108144B1 (en) |
| PT (1) | PT67654B (en) |
| SE (3) | SE430155B (en) |
| SU (2) | SU1003749A3 (en) |
| YU (3) | YU41427B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1978
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/en unknown
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/en unknown
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/en active
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/en unknown
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/en unknown
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/en unknown
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/en unknown
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/en unknown
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/en active
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/en unknown
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/en not_active Expired
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/en active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/en unknown
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/en unknown
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/en unknown
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| JP5782331B2 (en) | Method for producing imidoyl chloride compound and method for producing various compounds using the same | |
| EP1878735A1 (en) | Process for the preparation of boronic acids and derivatives thereof | |
| TWI620733B (en) | Improved method for preparing certain oximes and oxime ethers | |
| SE453094B (en) | USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS | |
| JP4038657B2 (en) | Method for producing adamantanone | |
| JP6166996B2 (en) | Method for producing hydrazinoarylcarboxylic acids | |
| JPS60132933A (en) | Manufacture of nitrodiarylamine | |
| JP4519564B2 (en) | Method for purifying and producing 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| JP2002179612A (en) | Method for producing 2,3-dibromosuccinic acid compound | |
| JP4073344B2 (en) | Method for producing methyltrifluoromethylbenzoic acid | |
| JP4493805B2 (en) | Method for producing high-purity benzoic acid derivative | |
| JP2020063197A (en) | Production method of 2,6-naphthalenedicarboxylic acid diallyl ester | |
| JP4587139B2 (en) | A method for producing an aminoalkoxycarbostyril derivative. | |
| JP2002187867A (en) | Method for producing anthracene-9-carboxylic acid | |
| US3708530A (en) | Benzylhalide carbonylation process | |
| JP2608761B2 (en) | Method for producing 7-bromo-β-carboline derivative and intermediate thereof | |
| JP3526606B2 (en) | Method for producing N-substituted pyrazinecarboxamides | |
| JPH09208510A (en) | Production of 4,4'-bis(hydroxymethyl)diphenyl | |
| WO2004022548A1 (en) | Process for producing oxycarbonyl-substituted piperazine derivative | |
| TW201305104A (en) | Isopropyl 3-chloro-4-methylbenzoate and method for producing same | |
| JPH09509185A (en) | Process for producing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridone | |
| JPH0812658A (en) | Production of sydnones | |
| JPH0128013B2 (en) | ||
| JPH08208586A (en) | Production of 4'-cyanobiphenyl-4-ol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201459-8 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201459-8 Format of ref document f/p: F |