DD148212A5 - Verfahren zur herstellung von aryl ch(ch tief 3)coomgx oder dessen aetherates - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryl CH(CH&ind3!) COOMgX. Dieser Komplex ist ein Zwischenprodukt fuer die Herstellung von 2-Arylpropionsaeuren mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere entzuendungshemmenden Eigenschaften, die als Arzneimittel angewandt werden. Erfindungsgemaesz wird Aryl CH(CH&ind3!) COOMgX oder ein Etherat desselben, wobei Aryl ausgewaehlt ist aus 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-Alkylphenyl und 4'-Fluor-4-biphenyl und X fuer Chlor oder Brom steht, in der Weise hergestellt, dasz man eine Loesung aus einem Arylmagnesiumbromid mit einer Loesung eines Komplexes CH&ind3!CH(Br)COOMgX, in welchem X fuer Chlor oder Brom steht, in einem aprotischen, organischen Loesungsmittelmedium, das einen Ether umfaszt, in Beruehrung bringt und das Loesungsmittel entfernt. Erfindungsgemaesz wird beispielsweise 2-(5-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure in der Weise hergestellt, dasz man eine etwa 0,5- bis 2,0molare Loesung aus 2-(6-Methoxy-naphthyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit einer etwa 1,0- bis 2,0molaren Loesung eines gemischten Komplexes aus Alpha-Brompropionsaeure und Magnesiumchlorid oder -bromid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100 Grad C in Beruehrung bringt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryl CH(CHo)COOMgX. Dieser Komplex ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von 2-Arylpropionsäur en.

2-Arylpropionsäuren haben entzündungshemmende Eigenschaften. Sie werden als Arzneimittel angewandt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind Verfahren zur Herstellung von 2-Arylpropionsäuren bekannt. In der US-PS 3 904 682 ist beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthal)-propionsäure beschrieben.

Eines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren besteht in der Kupplung eines organometallischen Arylreagens mit einem Halogenalkansäurederivat, wie einem Halogenalkansäureester. Dieses Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstellung des wertvollen entzündungshemmenden Mittels 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erwiesen. Zur Herstellung dieser Verbindungen werden insbesondere Kupplungen mit einem 0^-Halogenpropionsäureester und 2-(6-Methoxynaphthal)-kupfer (US-PS 3 658 863), Zink (US-PS 3 663 584) und Cadmium (US-PS 3 658 858 und 3 694 476) verwendet. Ein Nachteil

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dieser Verfahren besteht darin, daß das zum Kuppeln verwen dete, organometallische. Reagens aus dem entsprechenden Grignard-Reagens hergestellt werden muß, was somit eine zusätzliche chemische Reaktion, zusätzliche Reaktionsteilnehmer usw. erfordert.

In der DE-OS 2 145 650 wird das direkte Kuppeln von Arylmagnesiumhalogeniden mit Kalium-2-jodpropionat beschrie- . ben. Neuerlich hat die US-PS 3 959 364 gezeigt, daß man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagens mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalzen von 2-Brompropionsäure der Formel

oCH(X)COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und M OLi, ONa₁ 0(Mg)₁Z₂ oder 0(Ca)₁Z₂ bedeutet (vgl. Tabelle II der US-PS 3 959 364). Es wurde jedoch gefunden, daß die Herstellung von 2-Arylpropionsäuren, insbesondere der wertvollen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, nach diesem Verfahren zahlreiche Nachteile aufweist, wie z. B. der Herstellung eines Halogenpropionatsalzes im aprotischen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muß, was zu schlechten Ergebnissen bei der großtechnischen Herstellung führt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung eines Zwischenproduktes, aus dem die gewünschten 2-Arylpropionsäuren in einfacher Weise und mit reproduzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt vierden können und das für eine großtechnische Produktion anwendbar ist.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen, durch welches ein Arylmagnesiumhalcgenidkoiiiplex der Formel ArylCH(CHo)COOMgX oder ein Etherat desselben hergestellt werden kann.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird

eine Lösung aus einem Arylmagnesiumbromid mit einer Lösung eines Komplexes CHoCH(Br)COOMgX, in welchem X für Chlor oder Brom steht, in einem aprotischen organischen Lösunigsmittelmedium, das einen Ether umfaiib , in Berührung gebracht und der gewünschte Komplex oder ein Etherat desselben durch Entfernung des Lösungsmittels gewonnen.

Die Arylreste der erfindungsgemäß hergestellten Komplexe sind z. B. 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-Alkylphenyl, wobei sich "Alkyl" auf gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4- C-Atomen bezieht, z. B. 2-(4-Methylphenyl), (2-(4-Isopropylphenyl) und 2-(4-Isobutylphenyl), sowie 4'-Fluor-4-biphenyl.

Der oben genannte Magnesiumhalogenidkomplex der <?O -Brompropionsäure der Formel CHoCH(Br)COOMgX kann durch Behandlung der freien Säure mit einem geeigneten Grignard-Reagens hergestellt werden. Obgleich die Natur des Kohlenwasserstoff teils des Grignard-Selens nicht entscheidend ist, wird es bevorzugt, daß der freie, in der Reaktion der -Brompropionsäure mit dem Grignard-Seagens gebildete

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Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Reagenzien besonders zweckmäßig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z,. B. Alkylmagnesium-Grignard-Verbindungen mit 1 bis 12 C-Atomen oder Arylmagnesium-Grignard-Verbindungen mit 6 bis 9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grignard-Reagenzien sind Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid, Isopi?opy !magnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid und o-, m- oder p-Tolylmagnesiumchlorid usw. Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesiumbromid werden besonders bevorzugt, da sie im Handel leicht verfügbar und billig sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, das aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört·

Bei der Addition eines der oben genannten Grignard-Reagenzien an oC—Brompropionsäure v/ird überraschenderweise der oben genannte Komplex gebildet. Die Addition des Grignard-Rea-. gens über den Carbonylteil der Carbonsäure - eine Reaktion, die normalerweise in großem Umfang zu erwarten.ist - scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuß des Grignard-Reagens verwendet wird.

Die Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes erfolgt normalerweise in einem aprotischen Lösungsmittelmedium aus einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Di-methoxyethan, Di-(η-butyl)-ether usw. Das Lösungsmittelmedium kann andere aprotische Lösungsmittel umfassen, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium zur Komplexher-

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stellung ist Tetrahydrofuran. Obgleich die Reihenfolge der Addition der Reagenzien nicht besonders entscheidsid ist, wird es normalerweise bevorzugt, das Grignard-Reagens an die «C -Brompropionsäure zu addieren. Das Grignard-Reagens in der Lösung ist vorzugsweise etwa 1 M bis 4- M₁ vorzugsweise etwa 2 M bis etwa 3 M. Eine endgültige Komplexlösung zur Verwendung in der direkten Kupplungsstufe ist etwa 1 bis 2 M, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,5 M. Die Temperatur der ICoraplexbil dung s stufe wird normal err; ei se zwischen etv/a -20 ⁰O und +30 ⁰G, vorzugsweise zwischen etwa -10 ⁰C und +20° C gehalten.

Die Herstellung der neuen Komplexe erfolgt zweckmäßig durch Berührung (Kupplung) einer Lösung des gemischten Magnesiumhai οgenidkomplexes der c*i-Brompropionsäure mit dem Arylmagne siumbromid in einem wasserfreien, aprotischen, organischen Lösungsmittelmedium. Geeignete Lösungsmittelmedien für die Reaktion umfassen organische Ether und Mischungen derselben mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie sie oben für die Komplexbildungsstufe erwähnt werden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Kupplung ist Tetrahydrofuran. Die Arylmagnesiumbromidlösung ist vorzugsweise 0,5 bis 2 M, insbesondere etwa 1,0 M.

Das Kupplungsverfahren selbst kann über einen Temperaturbereich von etwa 0 bis 100 ⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 10 bis 60 ⁰C, durchgeführt werden. Es ist besonders zweckmäßig, die Temperatur allmählich während der Additionsstufe bis etwa 40 bis 60 ⁰C ansteigen zu lassen, worauf man auf Zimmertemperatur zurückgeht, bis das gewünschte Maß an Reaktion erreicht ist.

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Obgleich die Kupplung unter Verwendung der Reagenzien in unterschiedlichen Verhältnissen zueinander durchgeführt werden kann,- werden vorzugsweise etwa äquimolare Mengen an gemischten Magnesiumhalogenidkomplex und Aryl-^rignard-Reagens verwendet. Bevorzugte Verhältnisse liegen zwischen etwa 0,9 i 1,1 bis 1,1 : 0,9 Komplex : Grignard-Reagens.

Die Reaktion kann durch geeignete Berührung der beiden Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittelmedium in jeder üblichen Weise erfolgen. Besonders bevorzugt wird es jedoch, den.gemiselten Magnesiumhalogenidkomplex zum Grignard-Reagens zuzufügen und die beiden Reaktionsteilnehmer in inniger Mischung zu halten, bis die gewünschte Reaktion praktisch beendet ist.

Die für diese Reaktion notwendige Zeit wird selbstverständlich durch die besondere Wahl der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur beeinflußt und vom Fachmann für die optimale Bildung des gewünschten Produktes eingestellt. Gewöhnlich liegt diese Reaktionszeit jedoch zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden, insbesondere zwischen 1 bis 5 Stunden.

Wenn die Kupplung bis zur gewünschten Beendigung fortgeschritten ist, wird der gebildete Komplex ArylCH(CHo)COOMgX aus der Reaktionsmischung durch Entfernung des Lösungsmittels» z. B. im Vakuum, gewonnen. Aus dem neuen Komplex können die entsprechenden 2-Arylpropionsäuren durch Lösen in einem der genannten Lösungsmittel und Versetzen der Lösung mit einer verdünnten Säure, vorzugsweise einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure,

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in der für Grignard-Reaktionen üblichen Weise erhalten werden. Die freie 2-Ar:alpropionsä ure !kann dann aus der so behandelten Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, wie z. B. durch Extraktion mit wäßri· gem Alkali (z. B. v;äßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid), Abtrennung der wäßrigen alkalischen Phase von der organischen Phase und Ansäuern der wäßrig alkalischen Phase zur Freisetzung der gewünschten Säure, die wahlweise in ein organisches Lösungsmittel extrahiert oder direkt in üblicher Weise gereinigt werden kann, z. B. durch Waschen und/oder Umkristallisation.

Gegebenenfalls kann das rohe Reaktionsprodukt direkt in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat der Carbonsäure, ζ. Β. Salz, Ester oder Amid, umgewandelt oder in die optischen Isomeren aufgetrennt werden. Die Ausbeuten an gereinigtem Produkt betragen zwischen 50 bis 75 %·

Die US-PS 3 959 364· beschreibt die Herstellung von Arylalkansäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagens mitdem Ha, Li, Ca₁Zp und Mg₁/1 Salz der <οώ -Brompropionsäure.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man an Stelle der in der US-PS beschriebenen Salze einen gemischten Magnesiumhalogenidkomplex der oO -Brompropionsäure, d. h. einer Verbindung der Formel CH₃CH(Br)COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht, verwendet. Nur durch Verwendung eines solchen Komplexes ist es möglich, den hierin erfindungsgemäß erhaltenen Arylniagnesiuiakomplex herzustellen, und nur

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dieser erlaubt die Herstellung der 2-Arylpropionsäuren in den gewünschten hohen Ausbeuten. Dies wird insbesondere durch Versuch 9 dargestellt, der einen direkten Vergleich zwischen der Reaktion des Magnesiumsalzes der. t>6 -Brompropionsäure (hergestellt nach beiden, in der TJS-PS 3 959 beschriebenen Verfahren) bzw. des neuen, erfindungsgemäß hergestellten Komplexes erlaubt.

Zur Herstellung der gewünschten 2-Arylpropionsäuren ist es nicht notwendig, den neuen, erfindungsgemäßen Komplex zu isolieren. Man kann auch"die ihn enthaltende Reaktionslösung direkt mit der wäßrigen Säure zersetzen und so die gewünschten 2-Arylpropionsäuren direkt gewinnen.

Ausf ührune;sbe i spie 1

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken:

Versuch 1

Herstellung von 2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid. 23»7 S (0,1 Mol) 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurden in 30 ecm Toluol und 40 ecm Tetrahydrofuran unter Erhitzen gelöst. Diese Lösung vj'urde dann innerhalb von 10 bis 15 Minuten zu 3 S (0,12 Mol)'überschüssigem metallischem Magnesium, 15 ecm Toluol und 15 ecm Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eine--weitere Stunde bei 25 bis 30 ⁰O gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vom überschüssigen Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäß unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines 1,0 M . ' . - 9 -

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Grighard-Reagens bei 10 ⁰O gelagert·

In ähnlicher Weise kann das Grignard-Reagens unter Verwendung von Tetrahydrofuran als einziges Lösungsmittel herge- stellt werden.

Weiter kann durch Verwendung von weniger Lösungsmittel ein konzentrierteres Grignard-Reagens, z. B. von 1,5 M₁ hergestellt werden.

Versuch 2

Gemischer Magnesiumhalogenidkomplex der oC -Brompropionsäure. 15*3 S (O|1 Mol) co -Brompropionsäure und 40 ecm Toluol wurden auf 10 ⁰G abgekühlt. Dann wurde langsam eine Lösung aus . 5>0 ecm 2M-Methylmagnesiumbromid in 1 : 1 Tetrahydrofuran/ Toluol zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 15 bis 20 Minuten auf 10 bis 20 ⁰C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktiohsmischung weitere 20 Minuten zur Bildung einer 1,1 M Lösung des Komplexes bei 5 ⁰G gerührt.

In ähnlicher Weise kann man den gemischten Magnesiumhalogenid· komplex mit Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel, herstellen.

Weiterhin kann Methylmagnesiumbromid durch andere Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid usw., in Konzentrationen zwischen etwa Ibis 4 M ersetzt werden.

Der gemischte Magnesiumchloridkömplex der o·^- -Brompropion-

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säure (wie oben hergestellt unter Verwendung von 3 M CHoMgCl in Tetrahydrofuran) wurde in kristalliner Form als Tetrahydrofuranmonoetherat nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans aus einer Tetrahydrofuranlösung isoliert, und zeigt die folgende Analyse: F. 147 bis 155 ⁰C; IR (KBr) 1625, 14-50, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 und 890 cm"¹; MvIR (D₂O) 1,8 (Multiplet, 7) 3t7 (Multiplet, 4) und 4,35 ppm (Quartet; J = 7). Elementaranalyse für C₁₇H₁₂BrClMgOo ber·: MG 8,57 Gl 12,49 %

gef.: Mg 8,63 Cl 12,97 %·

Versuch 3

Herstellung von Arylmagnesiumbromiden.

0,025 Mol Arylbromid wurden in 18 ecm Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde dann zu 3 S (0,02 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium und 7 ecm Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabedauer von 10 bis 15 Minuten durch Kühlen auf 50 bis 60 ⁰C gehalten.. Dann wurde die Reaktionsmischung vom überschüssigen Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefäß unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines 1,0 M Grignard-Reagens bei 10 ⁰C gelagert. In dieser Weise wurden die folgenden Grignard-Reagenzien hergestellt: - ·

2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid 4-(4^f-Fluorbiphenyl)-magnesiumbromid - . 1- (4-Isopropylphenyl)-magne siumbromid 1-(4-Isobutylphenyl)-magnesiumbromid 1-(4-Methylphenyl)-magnesiumbromid.

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Versuch 4-

A. Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes der ^u -Brompropionsäure '

3.8 g (0,025 Mol) oO-Brompropionsäure wurden in 8 ecm Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -10 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 15 Minuten 3M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (8 ecm) zugefügt, wobei die Temperatur auf -10 bis 0 ⁰C gehalten wurde. So erhielt man eine 1,1 M molare Lösung des Komplexes, die bis zur Verwendung bei 0 ⁰C oder darunter gelagert wurde. Durch Verwendung von 1 M Methylmagnesiumbromid anstelle von 3 M Methylmagnesiumchlorid erhielt man den entsprechenden Magnesiumbromidkomplex.

B. Herstellung des Magnesiumsalzes der *x--Brompropionsäure

3«8 g (0,025 Mol) öO-Brompropionsäure wurden in 6 ecm Methanol gelöst und die Lösung auf - 10⁰C abgekühlt. Dazu wurde innerhalb von 10 Minuten 0,5 M Magnesiummethoxid in Methanollösung (25 ecm) zugefügt, wobei die Temperatur auf - 10 bis 0 ⁰O gehalten wurde. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt das feste Salz, das unter Vakuum 12 Stunden bei 50 ⁰C zur Bildung von 4,1 g (0,0125 Mol) des trockenen Magnesiumsalzes in einer Reinheit von 97,2 % getrocknet wurde«, Dieses Salz wurde zur Kupplungsreaktion in 19 ecm Tetrahydrofuran gejLöst.

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Beispiel 1

Die Lösung des Komplexes aus Versuch 2 wurde langsam zur Grignard-Lösung aus Versuch 1 zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 10 bis 15 Minuten aif 15 bis 20 ⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, dann 2 Stunden gerührt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. Nach Abtrennung des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man den Magnesiumhalogenidkomplex oder ein Etherat desselben.

Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der 2~(6-Methoxy-2~ naphthyl)-propionsäure zeigt als sein Tetrahydrofuranmonoetherat (Reinheit 98,1 %) die folgenden Eigenschaften:

P. 113 ⁰C (u. Zers.); IR (KBr Scheibe) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155. 1025, 923, 885, 850, 805 und 750 cm"¹; mm (MS0-d₆) J" (TMS) 1,4 (Düblet, 2H), 1,8 (Multiplet, 4H), 3,6 (MuItiplett, 5H), 3,9 (Singlet, 3H),. 7,5 (Multiplet, 6H) ppm. .

Versuch 5

Der gemäß Beispiel 1 erhaltene Komplex kann in einem der geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, worauf man eine Lösung aus 20 ecm 12 N Salzsäure und 150 ecm Wasser zufügt. XTach 5 Minuten langem Rühren wurde das Zwei-Phasen-System filtriert und der Filterkuchen mit ^ ecm Toluol und 50 ecm Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde 2 Mal mit je 150 ecm iO%iger Kaliumhydroxidlösung extrahiert und die kombinierten basischen Extrakte mit 30 ecm

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Toluol gewaschen und mit 12 N Salzsäure auf pH 1 neutralisiert. Die weiße feste- 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde unter Vakuum filtriert und unter Vakuum bei 55 ⁰G getrocknet, wodurch man 15,2 g (66 %) Ausbeute mit einem F. von 149,5 bis 153,5 ⁰C erhielt.

Nach dorn Filtrieren kann die organische Phase auch zweimal mit je 150 ecm 10%iger Kaliumhydroxidlösung extrahiert, mit 30 ecm Toluol gewaschen und filtriert werden. Es wurden 15 ecm Methanol und 12 emm Toluol und dann ausreichend 12 N Salzsäure zugefügt, um den pH Wert auf 4 bis 5 zu bringen. Die erhaltene Aufschlämmung vjurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 20 ecm Wasser gewaschen, zweimal me je 3 ecm Toluol und zweimal mit je 3 ecm Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 55 ⁰C getrocknet, wodurch man^.O g (65,1 %) Produkt mit einem F. von 154,5 bis 155 ⁰C erhielt.

Beispiel 2

Zur Herstellung der gewünschten 2-Arylpropionsäure braucht der erfindungsgemäß hergestellte und als Zwischenprodukt auftretende Komplex nicht isoliert zu werden.

67 ecm einer 1,5 M Lösung des gemischten Magnesiumchloridkomplexes der oC-Brompropionsäure in Tetrahydrofuran (hergestellt unter Verwendung von 3 M Methylmagnesiumchlorid) wurden langsam zu einer auf 10 ⁰G abgekühlten Lösung aus 1t5 M 2-(6~^Methöxynaphthyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran (67 ecm) mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß

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die Temperatur auf 55 ⁰C oder darunter gehalten wurde. Die erhaltene Aufschlämmung -wurde 1 Stunde bei 50 °0 gerührt und dann zum Rückfluß erhitzt, wobei man 30 bis 40 % des !Tetrahydrofurans abdestillieren ließ. Die Keaktionsmischung wurde auf 50 ⁰G abgekühlt, es wurden 30 ecm Toluol zugefügt, und die Heaktionsmischung wurde wie in Versuch 5, Absatz 2, mit wäßriger Salzsäure abgeschreckt und aufgearbeitet, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einem F. von 156.bis 157 ⁰C in 73%iger Ausbeute erzielt.

Versuch 6

A. Das Magnesiumsalz der &C-Brompropionsäure, d. h. ^""CEUCH(Br) -COQj^Ag wurde durch Umsetzung der Säure mit 1/2-molarem Äquivalent Magnesiumcarbonat hergestellt, worauf das Salz bei 60 ⁰G unter Vakuum getrocknet wurde.

Wurde der in Beispiel 2 verwendete, gemischte Magnesiumchloridkomplex durch dieses Salz ersetzt, dann erhielt man das Produkt in 34,7%iger Ausbeute.

B. Das Salz aus Teil A wurde auch durch Verwendung von *^:y2molarem Äquivalent Magnesiummethoxid hergestellt, wobei Methanol als Azeotrop entfernt wurde. Die Verwendung des Salzes im Verfahren von Beispiel 2 lieferte das P_rodukt in 43,0%iger Ausbeute. ·,

Versuch 7

Versuch 6A wurde wiederholt, wobei jedoch ¹/2molares Äquivalent wasserfress Magnesiumchlorid dem Magnesiumsalz vor der Kupplungsreaktion zugefügt wurde. Man erhielt,, ·

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eine 5»1%ige Ausbeute an Produkt.

Versuch 8

Versuch 6B wurde wiederholt, wobei jedoch äquimolare Mengen an <c</-Brompropionsäure und Magnesiummethoxid verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 35,1 %·

Versuch 9

Vergleich-Kupplungsreaktionen unter Verwendung gemischter Magnesiunihaiogenidicomplexe und Mg₁/

Die folgenden Kupplungsreaktionen im unten angegebenen Umfang wurden sowohl mit dem gemischten Magnesiumchloridkomplex der «o-Brompropionsäure (hergestellt gemäß Versuch 4A) als auch dem Magnesiumsalz der oO-Brompropionsäure (hergestellt gemäß Versuch 4B) mit dem entsprechenden Grignard-Heagens (hergestellt gemäß Versuch 3) durchgeführt. Das Verfahren (dargestellt für eine 0,025-Mol-Reaktion) war wie folgt;

Die 1,0 M Lösung aus Arylmagnesiumbromid wurde auf 10 ⁰G abgekühlt, und der Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten entweder das Magnesiumsalz oder der Magnesiumchloridkomplex in Tetrahydrofuran zugefügt, wobei die Temperatur auf 10 bis 33 ⁰G gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 25 bis 30 ⁰G gerührt, auf 10 ⁰C abgekühlt und eine Lösung aus 10 ecm 12 N Salzsäure und 30 ecm Viasser zugefügt, jtfach Zugabe von 50 ecm Toluol wurde die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die or-

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ganische Phase wurde zweimal mit 50 ecm 10%igem Kaliumhydroxid extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzsäure zur Bildung eines Niederschlages neutralisiert, der abfiltriert und bei 50 C getrocknet wurde. . .

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

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Ansatz Aryl-Grignard-Reagens Mg_1/p Salz % Ausb. an Mol '^d oder Rohprodukt

MgCl Komplex (g) Bemerkungen

tatsächl. Ausbeute

0,12 2-(6~Methoxynaphthyl)- MgCl magnesiumbromid

0,12	ti	Mgy2
0,025	4-(4·-Fluorbiphenyl)- magnesiumbromid	MgCl
0,025	Il	Mgy2
0,05	1-(4-Isopropylphenyl)-	MgCl

yp magne siumbromid

Mgyg 72,9 (20,1) Produkteinh. 96,0 %

43,0 (11,9) 60,6 (3,7)

28,6 (1,75) 55,2 (5,3)

52,0 (5,0)

ti

86,8 %

F. 136 bis 142 C

NMR++

F. 130 bis 138 ⁰C

nmr++

F. 58 bis 64 ⁰C

Produkt zu etwa It. NRIvI - Öl

70

37,4

<28

% rein

⁺ unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der Reaktionsteilnehmer stimmt mit authentischer Probe überein

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Wie ersichtlich, wurde in jedem Fall aus dem gemischten Magnesiumchloridkomplex eine höhere Ausbeute (etwa 2fach mehr) eines reineren Produktes erhalten.

In ähnlicher Weise kann man vergleichbare Ergebnisse bei der Herstellung der folgenden 2-Arylpropionsäuren erreichen:

2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure 2-(4-Methylphenyl)-propionsäure.

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Claims (2)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Aryl~CH(CH₃)COOMgX oder eines Etherates desselben, wobei Aryl ausgewählt ist aus 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-Alkylphenyl und 4'-5¹IuOr-4-"biphenyl und X für Chlor oder Brom steht, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Lösung aus einem Arylmagnesiumbromid mit einer Lösung eines Komplexes CH₃GH(Br)COOMgX, in welchem X für Chlor oder Brom steht, in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel mediuni, das einen Ether umfaßt, in Berührung bringt das Lösungsmittel entfernt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung des Mg-HaIogenid-komplexes der 2-(o-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine etwa 0,5- bis 2,0 molare Lösung aus 2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit einer etwa 1,0 - 2,0 molaren Lösung eines gemischten Komplexes aus c£-Brompropionsäure und Magnesiumchlorid oder -bromid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 0 bis 100° C in Berührung bringt ο