SU1003749A3 - Способ получени производного 2-арилпропионовой кислоты - Google Patents

Description

(Б) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 2-АРИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относитс  к органическому синтезу, конкретно к новым промежуточным продуктам - производным 2-арилпропионовой кислоты, которые позвол ют получить соответствующие ценные биологически активные 2-арилпропионовые кислоты.

Известно взаимодействие арилового реактива Гринь ра с сол ми лити , или натри ,или магни ,или кальци  2-бром-пропионовой кислоты со структурой (Вг)СОМ, M:OLi; ONa, 0(Мд),)хИЛи О(Са),/ (1) в среде тетрагидрофурана при температуре -107СЯс , что позвол ет получить соответствующие 2-арилпропионовые кислоты 1.

(едостатком данного способа  вл  етс  то, что в процессе используют соль броАпропионовой кислоты, которую необходимо получать отдельно, что, в конечном счете, увеличивает количество стадий и приводит к снижению выхода и качества целевой 2-арилпропионовой кислоты.

Цель изобретени  заключаетс  в разработке способа получени  нового промежуточного продукта - производного 2-арилпропионовой кислоты, ис5 пользование которого позвол ет повысить выход и качество целевого продукта-2-арилпропионовой кислоты.

Поставленна  цель достигаетс  описываемым новым промежуточным продук10 том формулы

ArCH(CH)COOMgX

или его эфирата, где Аг-6-метокси-2-нафтил , «-алкилфенил, в котором алкильна  группа содержит 1- атома

15 углерода или - (ртор-4-дифенил-Х-С1 , Вг, который получают путем взаимодействи  арилмагнийбромида, где Аг имеет указанные выше значени , с комплексом общей формулы

20 (Вг)СООМдХ,

где X имеет значени , указанные выше , в среде тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана с бензолом или толуолом при 10-70С, при мол рном соотношении ари магнийброиид : ком3100 плекс ( 0,5-2,0 : (1,0-2,0, соответственно . Таким образом, изобретение относитс  к процессу, в котором арилмагнийбромид непосредственно взаимодейс вует с магниигалоидным комплексом ал фа-бромпропиоиовой кислоты, что позв л ет получать соответствующие промежуточные продукты 2-арилпропионовой кислоты с высоким выходом. процесс осуществл ют путем добавлени  магнийгалоидного комплекса к реактиву Гринь ра, при этом осущест вл ют интенсивное перемешивание реагентов . Процесс протекает обычно 15 ч. После завершени  реакции реакционную массу обрабатывают разбавлен ной минеральной кислотой. Целевое пр изводное 2-арилпропионовой кислоты можно выделить и в виде эфирата, который , в свою очередь, также обрабатывают кислотой дл  получени  свобод ной 2-арилпропионовой кислоты, 2-ари пропионовую кислоту выдел ют из реак ционной массы путем экстрагировани  водной щелочью с последующим подкислением и кристаллизацией. Использова ние предлагаемого нового промежуточного продукта позвол ет получать 2-ариЛ1ропионовые кислоты с выходом 50-75 вес.. Пример 1. Получение 2-{6-ме токсинафтил магнийбромида. 2-Бром-6-метоксина4)талин (23,7 г, 0,1 моль) раствор ют в смеси толуола (30 мл) и тетрагидрофурана (АО мл) при нагревании. Затем в течение 1015 мин этот oacTBOD добавл ют к избытку металлического магни  (З г, 0,12 моль) в смеси толуола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) в атмосфере азота. Реакционного смесь охлаждают и перемешивают в течение часа при 25-30 С. Затем реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магни  в емкость, в атмосфере азота, где хр н т при 10с. Получают реактив Гримь  ра с концентрацией 1,О.М. Использу  тот же способ, реактив Гринь ра может быть приготовлен с ис пользованием тетрагидрофурана в качестве растворител . Диалогичным образон,использу  мен шее количество растворител , может быть приготовлен более концентрированный реактив Гринь ра, например, 1,5 М. Пример 2. Получение магнийгалоидного комплекса альфа-бромпропионовой кислоты. 15,3 г (0,1 моль) альфа-бромпропионовой кислоты и (0 мл толуола охлаждают до 10 С и затем медленно в течение 15-20 мин добавл ют раствор 50 мл 2 М метилмагнийбромида в тетрагидрофуране : толуоле (1:1), при этом поддерживают температуру 10-2о С Затем реакционную смесь перемещивают при 5°С еще в течение 20 мин дл  получени  раствора комплекса с концентрацией 1 ,1 М. Магнийгалоидный комплекс может быть приготовлен с использованием тетрагидрофурана в качестве растворител . Аналогичным образом метилмагнийбромид может быть заменен другим реактивом Гринь ра, таким как метилмаг нийхлоридом , изопропилмагнийхлоридом , фенилмагнийхлоридом и аналогичными соединени ми с концентраци -: ми в диапазоне 1-i М. Магнийхлоридный комплекс альфабромпропионовой кислоты, приготовленной с использованием 3 М CHgMg-Cl в тетрагидрофуране,выдел ют в кристаллической форме в виде моноэфирата тетрагидрофурана после отгонки тетрагидрофурана , т.пл. 1 7-155 С, внутренний радиус (KBг) 1625, , Й20, 1372, )291, 1200, 1070, 1030, 988 и 890 cM-,JJMP(D,j,0) дельта 1,8( мультиплет 7), 3,7( мультиплет k) и ,35 частей на-миллион (квартет J 7). Элементарный анализ, рассчитанный дл  C.Hij BrCtMgO : Мд 8,57%, Ct 12,9%. Найдено, I: Мд 8,63, CF12,97. Выход моноэфирата тетрагидрофурана составил 90-95% от теоретического на основе альфа-бромпропионовой кислоты. Пример 3. Получение арилмагнийбромидов . 0,025 моль арилбромида раствор ют в тетрагидрофуране (18 мл). Затем полученный раствор добавл ют к избытку металлического магни  (3г. 0,02 моль) в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота. Поддерживают температуру 50-60с путем охлаждени  реакционной массы во врем  добавлени  в течение 10-15 мин. Полученную реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магни  в сосуд, в атмосфере азота и хран т при . Получают такие реактивы Гринь ра как: 2-(6-метоксинафтил )магнийбромид; -фтордифенил )магнийбромид; 1 -(4-изопрогТилфе нил)магний6ромид; 1.-(1-изобутилфе , нил)ма.гнийбромид; 1 - ( -метилфенил) -м нийбромид . с -концентрацией 1 ,0 И. Пример . Получение магний-галоидного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты. Альфа-бром-пропионовую кислоту ( 3|8 г, 0,025 моль) раствор ют в тет рагидрофуране (8 мл|, раствор охлажд ют до -ЮС. К этому раствору добавл ют 3 М метилмагнийхлорид втетрагидрофуране (8 мл) в течение 15 мин,при этом поддерживают температуру -10 . Получают 1,1 мольный раствор комплекса, который хран т при ил ниже до употреблени . Аналогичным образом, замен   3 И метилмагнийхлорид 1 М метилмагнийбромидом может быть приготовлен соот ветствующий магнийбромидный комплекс Пример 5. Получение 2 М 2-Сбметоксинафтил магнийбромида . 2-Бром-6-метоксинафталин г, 0,2 моль) раствор ют в тетрагидрофуране (70 мл) лри нагревании. Затем раствор добавл ют к избытку металлического магни  (6,1 г, 0,25 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при охлаждении в течение 1015 мин. Поддерживают температуру 50-6о°С. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при 25 30С. После чего отфильтровывают от избытка магни  в сосуд, в атмосфе ре азота, и хран т при 10 С дл  полу чени  реактива Гринь ра с концентрацией 2,0 М. Пример 6 о Магнийгалоидный комплекс альфа-бром-пропионовой кислоты . Альфа-бром-пропионовую кислоту (30,6 г, 0,2 моль) и тетрагидрофуран (30 мл) охлаждают до . Затем медленно добавл ют раствор 66 мл 3 М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуран в течение 15-20 мин, при этом поддерживают температуру -10 - . Затем реакционную смесь перемешивают п еще в течение 20 мин дл  получени  раствора 2,0 М комплекса. Пример 7. Получение 0,5 М 2-(6-метоксинафти )магнийбромила. 2-Бром-6-метоксинафталин (11,Я г, 0,05 моль) раствор ют в тетрагидрофу ране (70 мл) при нагревании. Затем раствор добавл ют к избытку металлического магни  ( г, 0,16 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота в часа при 25-30С, после чего реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магни  в сосуд , в атмосфере азота, и хран т при 10°С дл  получени  реактива Гринь ра с концентрацией 0,5 М. Пример 8. Магнийгалоидный комплекс альфа-бром-пропионовой кислоты . Альфа-бром-пропионовую кислоту (7,6 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждают до -10°С. Затем в раствор медленно добавл ют раствор 17 мл 3 М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране , при этом поддерживают температуру -10 - О С во врем  добавлени  в течение 15-20 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при О С еще в течение 20 мин дл  получени  раствора комплекса с концентрацией 1,0 М. Пример 9. Раствор комплекса i из примера 2 медленно добавл ют в раствор реактива Гринь ра из примера 1, при этом поддерживают температуру 15-20 С во врем  добавлени  в течение 10-15 мин. Реакционной смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 2 ч. Раствор упаривают в вакууме. Выделенный моноэфират тетрагидрофурана (чистота 98%) имеет точку плавлени  . Выход составл ет 70 вес.% от теоретического. Пример 10. б7мл1,5М раствора магнийхлоридного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты в тетрагидрофуране (приготовленный с использованием 3 М метилмагнийхлорида) медленно добавл ют в охлажденный ( раствор 1,5 М 2-(ц6-метоксинагфтил .) магнийбромида в тетрагидрофуране (67 мл) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась на уровне 55° С. Полученную реакционную массу перемешивают при еще в течение 1 ч и затем нагревают с одновременной отгонкой тетрагидрофурана. Моноэфират производного 2-( 6-метоксй-2-нафтил) пропионовой кислоты показывает следующий внутренний радиус (КВг(табл.): 1600, , 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 и 750 . Выход комплекса составл ет 75 от теоретического . Пример 11. Следующие реакции провод т с использованием магнийхлоридного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты с соответствующим реактивом Гринь ра (полученным по примеру 2/ .. Используют следующую методику , 1,0 М раствор арилмагнийбромида охлаждают до , добавл ют раствор магнийхлоридного комплекса в тетрагидрофуране в течение 5 мин, при этом поддерживают температуру 10-55 С реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 2 ч (см. табл. 1). Растворитель отгон ют в вакууме. Соответствующее производное 2-(6-мет окси-2-нафтил)-пропионовой кислоты в виде его моноэфирата тетрагидрофурана (чистота 98,1) имеет следующие свойства: т.пл. , (КВг табл.) внутренний радиус1600, , Ню, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 и 750 ЯМР (ОМ50-4б) дельта (ТМ5) 1.4(дублет 2Н), 1,8 (мультиплет Н), 3,6 (мультиплет 5HJ,, 3,9 (синглет 3HJ 7.5(мультиплет 6н) частей на миллион . Аналогичным образом выдел ютс  прс изводные (моноэфираты тетрагидрофурана ) следующих 2-арилпропионовых кислот со следующими физическими константами: дл  2-(-метилфенил)-пропионовой кислоты т.пл. 70-79°С, внутренний радиус - табл. , 1630, 1585, 1512, ,, 136F, 1285, 1070, 815, 790,730 , ЯМР (DMSO -dt дельта (iMS); 1,3 (дублет ЗН) , 1,8 (мультиплет 4Н), 2,3 (синглет ЗН), 3,6 (иультиплет 5Н), 7,2 (мультиплет 4Н) частей на миллион;, дл  2-(-изобутилфенил)пропионовой кислоты т.пл. 110-115°С; внутренний радиус , (nujoE) 2900, 1625, 1585, 1460, 1378, 1368, 1245, 1185, 1110, 1020, 910 и, 720 см-; ЯМР (DMSO - dfc)

2-(6-Метоксинаф- MgCf 75 тил)-магнийбромид

4-(4 -Фторбифе- МдС 63 нил)-магнийбромид

1 -(4-Изопропилфе- МдС 58 нил)-магнийбромид дельта (ТМв): 0,8 (дублет 6Н), 1,3 (дублет ЗН), 1,8 (мультиплет 1Н), 2,5 (мультиплет 6Н), 3,6 (мультиплет 5Н и 7,2 (мультиплет 4Н) частей на миллион. П р и м е р 12. Раствор комплекса из примера 6 добавл ют в раствор реактива Гринь ра из примера 5, при этом поддерживают температуру реакционной смеси 10-64°С во врем  добавлени  в течение 1-7 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч .охлаждают до .5-30°С. Растворитель удал ют в вакууме. Выделенное производное имеет те же физические константы, что и в примере 10 ( вь|ход составл ет 80 от теоретического). Пример 13. Раствор комплекса из примера 8 добавл ют в раствор реактива Гринь р.а из примера 7, при этом поддерживают температуру реакционной смеси во врем  добавлени  в течение 1-7 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и охлаждают до 2530С. Полученное производное выдел ют так же, как в предшествующих примерах (выход составл ет 69 от теоретического). Пример 14. В услови х примера 11 получают следую«4ие выходы производных 2-(6-метокси-2-нафтил -пропионовой кислоты в виде ее тетрагидрофуранового моноэфирата и 2-(б-метокси-2-нафтил} пропионовой кислоты при услови х реакции, указанных в табл.2. Соответствующие выходы комплекса были получены до подкислени , а соответствующие выходы 2- 6-метокси-2-нафтил )|пропйоновой кислоты были получены без выделени  комплекса. Таблица 1 Тетрагидрофуран/ бО/ЙО 15-20 63,3 толуол Тетрагидрофуран/ 85/115 10-20 69,8 толуол Тетрагидрофуран/ толуол

Claims (1)

1. Патент США V 395936, кл. 2бО515 , опублик. 1976. 59,3 66,8