CH640498A5 - Magnesium halide complexes of alpha-bromopropionic acid, and their preparation - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. PATENTANSPRÜCHE 1. CH3CH(Br)COOMgX oder ein Ätherat desselben, in welchen X für Chlor oder Brom steht. 2. Als Verbindung nach Anspruch 1: CH3CH(Br)- COOMgC1 oder ein Atherat desselben. 3. Als Verbindung nach Anspruch 1: das Tetrahydrofuranmonoätherat der Verbindung gemäss Anspruch 2. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Grignard-Reagenz mit a-Brompropionsäure umsetzt. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel, welches aus einem Ather, vorzugsweise Tetrahydrofuran, besteht oder einen Äther enthält, durchgeführt wird. Eines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren bestand in der Kupplung eines organometallischen Arylreagenz mit einem Halogenalkansäurederivat, wie einem Halogenalkansäureester. Dieses Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstellung des wertvollen entzündungshemmenden Mittels 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erwiesen. Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden insbesondere Kupplungen mit einem a-Halogenpropionsäureester und 2-(6 Methoxynaphthyl)-kupfer (US-PS 3 658 863), Zink (US-PS 3 663 584) und Cadmium (US-PS 3 658 858 und 3 694 476) verwendet. Ein Nachteil dieser Verfahren bestand darin, dass das zum Kuppeln verwendete, organometallische Reagenz aus dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt werden muss, was somit eine zusätzliche chemische Reaktion, zusätzliche Reaktionsteilnehmer usw. erfordert. In der DOS 2 145 650 wurde das direkte Kuppeln von Arylmagnesiumhalogeniden mit Kalium-2jodpropionat beschrieben. Neuerlich hat die US-PS 3 959 364 gezeigt, dass man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagenz mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalzen von 2-Brompropionsäure der Formel CH3CH(X)COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und M OLi, ONa, O(Mg)v oder O(Ca). bedeutet (vgl. Tabelle II der US-PS 3 959 364). Es wurdejedoch gefunden, dass die Herstellung von 2-Arylpropionsäuren, insbesondere der wertvollen 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure, nach diesem Verfahren an zahlreichen Nachteilen leidet, wie z. B. der Herstellung eines Salzes der Halogenpropionsäure im aprotischen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muss, was zu schlechten Ergebnissen bei der grosstechnischen Herstellung führt. Ein Kupplungsverfahren unter Verwendung eines Aryl Grignard-Reagenz und eines geeigneten Halogenpropionsäurederivates wäre daher äusserst wertvoll, das die gewünschten 2-Arylpropionsäuren in einfacher Weise und mit reproduzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit liefert und leicht auf eine grosstechnische Produktion anwendbar ist. Die vorliegende Erfindung liefert nun einen wesentlichen Beitrag zur Herstellung bekannter, wertvoller, entzündungshemmender Mittel, nämlich 2-Arylpropionsäuren, wie 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, die in der US-PS 3 904682 beschrieben wird. Die vorliegende Erfindung ermöglicht in der Tat ein neues Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen therapeutischen Mittel; bei diesem Verfahren wird ein bestimmtes Arylmagnesiumbromid mit einem organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure in hoher Ausbeute unter Bildung der entsprechenden 2-Arylpropionsäure gekuppelt. Wie erwähnt, beschreibt die bekannte US-PS 3 959 364 die Herstellung von Arylalkansäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagenz mit dem Na-, Li-, Ca,- und Mg,/,-Salz der a-Brompropionsäure. Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, dass man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man anstelle der oben genannten Salze einen organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure verwendet, d.h. eine Verbindung der Formel CH3CH(Br)COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht. Tatsächlich zeigt ein direkter Vergleich des Magnesiumsalzes der a-Brompropionsäure (hergestellt nach beiden, in der US-PS 3 959 364 beschriebenen Verfahren) mit dem neuen Komplex derselben eine deutlich erhöhte Ausbeute der erhaltenen Endprodukte (etwa 2facher Unterschied). Es ist ein weiterer Vorteil des erwähnten Kupplungsverfahrens, dass seine Ausbeuten durch die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenidkomplexes nicht in dem Ausmass beeinflusst werden, wie die Ausbeuten des Kupplungsverfahrens gemäss der US-PS 3 959 364 durch das Herstellungsverfahren des Salzes der 2-Brompropionsäure beeinflusst werden (vgl. die US-PS 3 959 364, Spalte 3, Zeilen 10 und 11). Gegenstand der Erfindung sind also Magnesiumhalogenidkomplexe der a-Brompropionsäure der Formel CH3CH(Br)COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht, und ihre Atherate. Bevorzugt werden unter diesen Verbindungen jene der Formel CH3CH(Br)COOMgCl und ihre Ätherate, insbesondere ihr Tetrahydrofuranmonoätherat. Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Grignard-Reagens mit a-Brompropionsäure umsetzt. Obgleich die Natur des Kohlenwasserstoffteils des Grignard-Reagenz nicht entscheidend ist, wird es bevorzugt, dass der freie, in der Reaktion der a-Brompropionsäure mit dem Grignard-Reagenz gebildete Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Reagenzien besonders zweckmässig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z. B. Alkylmagnesium Grignard-Verbindungen mit 1-12 C-Atomen oder Arylmagnesium-Grignard-Verbindungen mit 6-9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grignard-Reagenzien sind Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Athylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid und o-, m- oder p-Tolylmagnesiumchlorid usw. Methylmagne siumchlorid und Methylmagnesiumbromid werden besonders bevorzugt, da sie im Handel leicht verfügbar und billig sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, das aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Addition eines der oben genannten Grignard-Reagenzien an a-Brompropionsäure hauptsächlich zur Bildung des oben genannten Komplexes führt. Die Addition des Grignard-Reagenz über den Carbonylteil der Car bonsäure - eine Reaktion, die normalerweise in grossem Umfang zu erwarten ist - scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuss des Grignard-Reagenz verwendet wird. Die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenidkomplexes erfolgt normalenveise in einem aprotischen Lösungsmittelmedium, bestehend aus einem Äther, wie Di äthyläther, Tetrahydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyäthan, Di-(nbutyl)-äther usw. Das Lösungsmittelmedium kann andere aprotische Lösungsmittel umfassen, wie aromatische Koh lenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium zur Komplexherstellung ist Tetra hydrofuran. Obgleich die Reihenfolge der Addition der Rea genzien nicht besonders entscheidend ist, wird es normaler weise bevorzugt, das Grignard-Reagenz an die a-Brompropionsäure zu addieren. Das Grignard-Reagenz in der Lö sung ist vorzugsweise etwa 1-4M, vorzugsweise 2M bis etwa 3M. Eine endgültige Komplexlösung zur Verwendung in der direkten Kupplungsstufe ist etwa 1-2M, vorzugsweise etwa 1,0-1,5M. Die Temperatur der Komplexbildungsstufe wird normalerweise zwischen etwa - 20 und + 30 "C, vorzugsweise zwischen etwa -10 und + 20 "C, gehalten. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiel 1 Gemischter Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure 15,3 g (0,1 Mol) a-Brompropionsäure und 40 cm3 Toluol wurden auf 10 "C abgekühlt, dann wurde langsam eine Lösung aus 50 cm3 2M-Methylmagnesiumbromid in 1:1 Tetrahydrofuran/Toluol zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 15-20 Minuten auf 10-20 "C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 20 Minuten zur Bildung einer 1,1 M-Lösung des Komplexes bei 5 "C gerührt. In ähnlicher Weise kann man den gemischten Magnesiumhalogenidkomplex mit Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel herstellen. Weiterhin kann Methylmagnesiumbromid durch andere Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumchlorid, Iso propylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid usw., in Konzentrationen zwischen etwa 1-4M ersetzt werden. Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der a-Brompropionsäure (wie oben hergestellt unter Verwendung von 3M CH3MgC1 in Tetrahydrofuran) wurde in kristalliner Form als Tetrahydrofuranmonoätherat nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans aus einer Tetrahydrofuranlösung isoliert und zeigte die folgende Analyse: F. 147-155 "C; IR (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 und 890 cm-l; NMR (D2O) 6 1,8 (Multiplet, 7)3,7 (Multi plet, 4) und 4,35 ppm (Quartet; J = 7). Elementaranalyse für C7H12BrClMgO3 ber.: Mg 8,57 Cl 12,49% gef.: Mg 8,63 Cl 12,97%. Beispiel 2 A) Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenidkomplexes der a-Brompropionsäure 3,8 g (0,025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 8 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -10 "C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 15 Minuten 3M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (8 cm3) zugefügt, wobei die Temperatur auf -10 bis 0 "C gehalten wurde. So erhielt man eine 1,lM molare Lösung des Komplexes, die bis zur Verwendung bei 0 "C oder darunter gelagert wurde. Durch Verwendung von 1M Methylmagnesiumbromid anstelle von 3M Methylmagnesiumchlorid erhielt man den entsprechenden Magnesiumbromidkomplex. B) Herstellung des Magnesiumsalzes der a-Brompropionsäure 3,8 g (0,025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 6 cm3 Methanol gelöst und die Lösung auf -10 "C abgekühlt. Dazu wurde innerhalb von 10 Minuten 0,5M Magnesiummethoxid in Methanollösung (25 cm3) zugefügt, wobei die Temperatur auf - 10 bis 0 "C gehalten wurde. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt das feste Salz, das unter Vakuum 12 Stunden bei 50 "C zur Bildung von 4,1 g (0,0125 Mol) des trockenen Magnesiumsalzes in einer Reinheit von 97,2% getrocknet wurde. Dieses Salz wurde zur Kupplungsreaktion in 19 cm3 Tetrahydrofuran gelöst. C) Das Magnesiumsalz der a-Brompropionsäure, d. h. [CH3CH(Br)COO]2Mg, wurde durch Umsetzung der Säure mit 1/2 molaren Äquivalent Magnesiumcarbonat hergestellt, worauf das Salz bei 60 "C unter Vakuum getrocknet wurde. D) Das Salz aus Teil C wurde auch durch Verwendung von vi molaren Äquivalent Magnesiummethoxid hergestellt, wobei Methanol als Azeotrop entfernt wurde. Die folgende Tabelle veranschaulicht die entscheidende Rolle der erfindungsgemässen Magnesiumhalogenidkomplexe bei dem eingangs erwähnten Kupplungsverfahren, im Vergleich mit dem entsprechenden Kupplungsverfahren unter Verwendung der Magnesiumsalze der a-Brompropionsäure. Ansatz Aryl-Grignard-Reagenz Mg/-Salz oder % Ailjj. an Bemerkungen tatsächl. Mol MgCl-Komplex Rohprodukt Ausbeute (g) 0,12 2-(6-Methoxynaphthyl)- MgCI 72,9 (20,1) Produktreinh. 96,0% 70 magnesiumbromid 0,12 2-(6-Methoxynaphthyl)- Mg, 43,0 (11,9) Produktreinh. 86,8% 37,4 magnesiumbromid 0,025 4-(4'-Fluorbiphenyl)- MgC1 60,6 (3,7 F. 136142 0C 60 magnesiumbromid NMR2 0,025 4-(4'-Fluorbiphenyl)- Mg, 28,6 (1,75) F. 130-138 C 3 < 28 magnesiumbromid 0,05 l-(4-Isopropylphenyl)- MgCI 55,2 (5,3) NMR2 ¯ 55 magnesiumbromid F. 58-64 C 0,05 1-(4-Isopropylphenyl)- Mg, 52,0 (5,0) Produkt zu etwa 59% ¯ 26 magnesiumbromid rein laut NMR - Ö1 unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der Reaktionsteilnehmer 2 stimmt mit authentischer Probe überein
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE 1. CH3CH(Br)COOMgX oder ein Ätherat desselben, in welchen X für Chlor oder Brom steht.
- 2. Als Verbindung nach Anspruch 1: CH3CH(Br)- COOMgC1 oder ein Atherat desselben.
- 3. Als Verbindung nach Anspruch 1: das Tetrahydrofuranmonoätherat der Verbindung gemäss Anspruch 2.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Grignard-Reagenz mit a-Brompropionsäure umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel, welches aus einem Ather, vorzugsweise Tetrahydrofuran, besteht oder einen Äther enthält, durchgeführt wird.Eines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren bestand in der Kupplung eines organometallischen Arylreagenz mit einem Halogenalkansäurederivat, wie einem Halogenalkansäureester. Dieses Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstellung des wertvollen entzündungshemmenden Mittels 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erwiesen. Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden insbesondere Kupplungen mit einem a-Halogenpropionsäureester und 2-(6 Methoxynaphthyl)-kupfer (US-PS 3 658 863), Zink (US-PS 3 663 584) und Cadmium (US-PS 3 658 858 und 3 694 476) verwendet. Ein Nachteil dieser Verfahren bestand darin, dass das zum Kuppeln verwendete, organometallische Reagenz aus dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt werden muss, was somit eine zusätzliche chemische Reaktion, zusätzliche Reaktionsteilnehmer usw. erfordert.In der DOS 2 145 650 wurde das direkte Kuppeln von Arylmagnesiumhalogeniden mit Kalium-2jodpropionat beschrieben. Neuerlich hat die US-PS 3 959 364 gezeigt, dass man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagenz mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalzen von 2-Brompropionsäure der Formel CH3CH(X)COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und M OLi, ONa, O(Mg)v oder O(Ca). bedeutet (vgl. Tabelle II der US-PS 3 959 364). Es wurdejedoch gefunden, dass die Herstellung von 2-Arylpropionsäuren, insbesondere der wertvollen 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure, nach diesem Verfahren an zahlreichen Nachteilen leidet, wie z.B. der Herstellung eines Salzes der Halogenpropionsäure im aprotischen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muss, was zu schlechten Ergebnissen bei der grosstechnischen Herstellung führt.Ein Kupplungsverfahren unter Verwendung eines Aryl Grignard-Reagenz und eines geeigneten Halogenpropionsäurederivates wäre daher äusserst wertvoll, das die gewünschten 2-Arylpropionsäuren in einfacher Weise und mit reproduzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit liefert und leicht auf eine grosstechnische Produktion anwendbar ist.Die vorliegende Erfindung liefert nun einen wesentlichen Beitrag zur Herstellung bekannter, wertvoller, entzündungshemmender Mittel, nämlich 2-Arylpropionsäuren, wie 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, die in der US-PS 3 904682 beschrieben wird. Die vorliegende Erfindung ermöglicht in der Tat ein neues Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen therapeutischen Mittel; bei diesem Verfahren wird ein bestimmtes Arylmagnesiumbromid mit einem organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure in hoher Ausbeute unter Bildung der entsprechenden 2-Arylpropionsäure gekuppelt.Wie erwähnt, beschreibt die bekannte US-PS 3 959 364 die Herstellung von Arylalkansäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagenz mit dem Na-, Li-, Ca,- und Mg,/,-Salz der a-Brompropionsäure.Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, dass man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man anstelle der oben genannten Salze einen organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure verwendet, d.h. eine Verbindung der Formel CH3CH(Br)COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht. Tatsächlich zeigt ein direkter Vergleich des Magnesiumsalzes der a-Brompropionsäure (hergestellt nach beiden, in der US-PS 3 959 364 beschriebenen Verfahren) mit dem neuen Komplex derselben eine deutlich erhöhte Ausbeute der erhaltenen Endprodukte (etwa 2facher Unterschied).Es ist ein weiterer Vorteil des erwähnten Kupplungsverfahrens, dass seine Ausbeuten durch die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenidkomplexes nicht in dem Ausmass beeinflusst werden, wie die Ausbeuten des Kupplungsverfahrens gemäss der US-PS 3 959 364 durch das Herstellungsverfahren des Salzes der 2-Brompropionsäure beeinflusst werden (vgl. die US-PS 3 959 364, Spalte 3, Zeilen 10 und 11).Gegenstand der Erfindung sind also Magnesiumhalogenidkomplexe der a-Brompropionsäure der Formel CH3CH(Br)COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht, und ihre Atherate. Bevorzugt werden unter diesen Verbindungen jene der Formel CH3CH(Br)COOMgCl und ihre Ätherate, insbesondere ihr Tetrahydrofuranmonoätherat.Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Grignard-Reagens mit a-Brompropionsäure umsetzt.Obgleich die Natur des Kohlenwasserstoffteils des Grignard-Reagenz nicht entscheidend ist, wird es bevorzugt, dass der freie, in der Reaktion der a-Brompropionsäure mit dem Grignard-Reagenz gebildete Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Reagenzien besonders zweckmässig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z. B. Alkylmagnesium Grignard-Verbindungen mit 1-12 C-Atomen oder Arylmagnesium-Grignard-Verbindungen mit 6-9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grignard-Reagenzien sind Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Athylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid und o-, m- oder p-Tolylmagnesiumchlorid usw.Methylmagne siumchlorid und Methylmagnesiumbromid werden besonders bevorzugt, da sie im Handel leicht verfügbar und billig sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, das aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Addition eines der oben genannten Grignard-Reagenzien an a-Brompropionsäure hauptsächlich zur Bildung des oben genannten Komplexes führt. Die Addition des Grignard-Reagenz über den Carbonylteil der Car bonsäure - eine Reaktion, die normalerweise in grossem Umfang zu erwarten ist - scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuss des Grignard-Reagenz verwendet wird.Die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenidkomplexes erfolgt normalenveise in einem aprotischen Lösungsmittelmedium, bestehend aus einem Äther, wie Di äthyläther, Tetrahydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyäthan, Di-(nbutyl)-äther usw. Das Lösungsmittelmedium kann andere aprotische Lösungsmittel umfassen, wie aromatische Koh **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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