CN107074708A - 生产7,8‑二氢‑c15‑醛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产7，8‑二氢‑C15‑醛的新方法。

Description

生产7,8-二氢-C15-醛的方法
本发明涉及生产7，8-二氢-C15-醛的新方法。
7，8-二氢-C15-醛是式(I)的化合物
7，8-二氢-C15-醛的IUPAC名称是3-甲基-5-(2’，6’，6’-三甲基环己-1’-烯-1’-基)戊-2-烯醛。
在本发明的上下文中，式(I)的化合物代表并覆盖所有异构体形式(E形式和Z形式)。
7，8-二氢-C15-醛可被用作例如生产7，8，7’，8’-四氢-β-胡萝卜素的中间体，7，8，7’，8’-四氢-β-胡萝卜素是式(II)的化合物：
由于7，8-二氢-C15-醛的重要性，其新生产方法总是令人感兴趣。
从现有技术(即，从J.Nat.Prod.2012，75，975-979)中已知，通过三步法从二氢-β-紫罗酮(式(III)的化合物)开始生产7，8-二氢-C15-醛。以下方案阐释了该方法：
现在已经发现可以通过两步法生产7，8-二氢-C15-醛，其中产率很高。
本发明涉及生产式(I)的化合物(7，8-二氢-C15-醛或3-甲基-5-(2’，6’，6’-三甲基环己-1’-烯-1’-基)戊-2-烯醛)的方法，其中
第一步是二氢-β-紫罗酮的乙炔化反应，且
第二步是金属基催化重排。
根据本发明的方法可以由以下反应方案表示：
步骤(2)的重排是Meyer-Schuster重排。
由Kurt Meyer和Kurt Schuster于1922年首次公开的Meyer-Schuster重排是被描述为仲炔丙醇和叔炔丙醇朝向α，β-不饱和醛的酸催化重排的化学反应。
因此，本发明涉及生产式(I)的化合物的方法(P)，其中所述方法包括
式(III)的化合物的乙炔化作为第一步，
和
Meyer-Schuster重排作为第二步。
如上所述，这种新的生产方式允许以两步法(代替使用现有技术的三步法)生产7，8-二氢-C15-醛。
所述新方法相对于现有技术已知的方法具有显著的优点：
·时空产率较高
·能源成本较低
·7，8-二氢-C15-醛的产率得到改善
·易于纯化。
本发明还涉及所述方法的优选实施方式，其中通过使用催化方法来进行两个步骤。这种方法还具有以下优点：
·完全催化方法(两个步骤)
·比现有技术(特别是在步骤1中)浪费少，这是因为不使用化学计量量的试剂！
下文将更详细地讨论根据本发明的方法的两个步骤。
乙炔化步骤(步骤(1))：
起始材料是二氢-β-紫罗酮(式(III)的化合物，其被乙炔化为式(VII)的化合物)
可以通过公知的方法进行这种乙炔化。
例如，可以通过广泛使用的Grignard反应进行乙炔化。
因此，本发明涉及方法(P1)，其为步骤(1)是Grignard反应的方法(P)。
通过Grignard反应进行乙炔化的反应条件是这种公知方法的典型反应条件。
通常在无水溶剂中、特别是在醚溶剂中、特别是在乙醚或THF中进行Grignard反应。
用于乙炔化的Grignard试剂如下
其中
X是卤素，优选Br。
这种Grignard反应物可以生产(通过卤代烷基镁与乙炔的反应)，也可以商业购买。
通常在低温下进行Grignard反应。
反应完成后，通常纯化获得的产物(式(VII)化合物)，然后用于步骤(2)中。
如上所述，也可以通过使用催化反应步骤来进行乙炔化反应。
因此，本发明涉及方法(P2)，其为通过催化反应步骤进行步骤(1)的方法(P)。
优选的催化乙炔化是以下方案所表示的催化乙炔化：
其中R是K或Cs。
因此，本发明涉及方法(P2’)，其为特征在于以下反应方案的方法(P2)
其中R是K或Cs。
在压力下进行方法(P2’)。压强在2bar-15bar、优选地5bar-12bar、更优选地6bar-10bar的范围内。
因此，本发明涉及方法(P3)，其为压强在2bar-15bar(优选地5bar-12bar、更优选地6bar-10bar)的范围内的方法(P2’)。
通常在-40℃至10℃、优选地-30℃至5℃的反应温度下进行方法(P2’)。
因此，本发明涉及方法(P4)，其为这样的方法(P2’)或(P3)，其中在-40℃至10℃(优选地-30℃至5℃)的反应温度下进行所述方法。
通常在合适的溶剂中，通常在NH3或类似的碱中进行方法(P2’)。
因此，本发明涉及方法(P5)，其为这样的方法(P2’)、(P3)或(P4)，其中在NH3中进行所述方法。
也可以通过其它合适的方法进行乙炔化。
Meyer-Schuster重排(步骤(2))：
步骤(1)之后的第二步是Meyer-Schuster重排。
以下方案阐释了Meyer-Schuster重排：
优选的是使用过渡金属基催化剂的Meyer-Schuster重排。
因此，本发明涉及方法(P6)，其为这样的方法(P)、(P1)、(P2)(P2’)、(P3)、(P4)或(P5)，其中在步骤2)中，通过使用至少一种过渡金属基催化剂来进行重排。
本发明的一种优选实施方式涉及这样的方法，其中通过使用至少一种钒基催化剂来进行重排。优选使用钒酸盐(例如三(三苯基硅烷基)(V)钒酸盐)。
因此，本发明涉及方法(P7)，其为这样的方法(P)、(P1)、(P2)(P2’)、(P3)、(P4)、(P5)或(P6)，其中在步骤(2)中，通过使用至少一种钒基催化剂(优选通过使用钒酸盐)来进行重排。
重排过程中底物(起始材料)与催化剂的摩尔比通常为5000∶1-10∶1、优选地1000∶1-20∶1。
因此本发明涉及方法(P8)，其为这样的方法(P)、(P1)、(P2)(P2’)、(P3)、(P4)、(P5)、(P6)或(P7)，其中重排过程(步骤(2))中底物与催化剂之比(基于摩尔)为5000∶1-10∶1、优选地1000∶1-20∶1。
根据本发明的方法是Meyer-Schuster重排。根据本发明的方法使用温和的反应条件。
通常，在至少一种非极性非质子有机溶剂中，在至少一种pK值在约4.0至约6.5范围内的有机酸存在的情况下进行根据本发明的方法。
将所有反应物加在一起并混合。将反应混合物加热至过渡金属基催化重排反应发生的温度以提供产生的混合物。
作为pK值在约4.0至约6.5范围内的有机酸，特别考虑到任选卤代的、饱和的和不饱和的脂族羧酸，例如，乙酸(pK值为4.74)、丙酸(4.87)、氯丙酸(3.98)和新戊酸(5.01)或丙烯酸(4.25)；烷烃二羧酸，例如己二酸(4.40)；芳基取代的烷烃羧酸，例如苯基乙酸(4.25)；以及芳族羧酸，例如苯甲酸(4.19)和4-叔丁基-苯甲酸(6.50)。
pK值在约4.0至约6.5范围内的有机酸以相对于起始材料(式(VII)的化合物)至少等摩尔量加入。
通常在第一步完成反应后(通常在几个小时后)酸化反应混合物。可以使用公知的酸(例如，硫酸)来进行酸化步骤。
作为溶剂，在本发明的范围内通常可以使用非极性或极性非质子有机溶剂，特别是脂族烃、环状烃和芳族烃，例如C7-C10-烷烃、C5-C7-环烷烃、苯、甲苯和萘以及这些溶剂彼此的混合物，例如石蜡油(饱和脂族烃的混合物)；以及羧酸酯，例如乙酸乙酯。
根据本发明的重排通常包括两个步骤：
(1)重排过程始于添加起始材料、催化剂、溶剂以及pK值在约4.0至约6.5范围内的有机酸(这些化合物的添加顺序不重要。此外，显然也可以添加每种组分的混合物)
(2)以及任选地，之后利用酸或酸的混合物(例如，即硫酸)酸化反应混合物。
因此，本发明涉及方法(P9)，其为这样的方法(P)、(P1)、(P2)(P2’)、(P3)、(P4)、(P5)、(P6)、(P7)或(P8)，其中在至少一种非极性非质子有机溶剂中并且在至少一种pK值在约4.0至约6.5范围内的有机酸存在的情况下进行重排。
因此，本发明还涉及方法(P9’)，其为这样的方法(P9)，其中有机酸选自由乙酸、丙酸、氯丙酸、新戊酸、丙烯酸、己二酸、苯乙酸、苯甲酸和4-叔丁基苯甲酸组成的组。
因此，本发明还涉及方法(P9”)，其为这样的方法(P9)或(P9’)，其中以相对于起始材料(式(II)的化合物)至少等摩尔量加入有机酸。
因此，本发明还涉及一种方法(P9”’)，其为这样的方法(P9)、(P9’)或(P9”)，其中非极性或极性非质子有机溶剂选自由脂族烃、环状烃和芳族烃(例如C7-C10-烷烃、C5-C7-环烷烃、苯、甲苯、萘、石蜡油)和羧酸酯(例如乙酸乙酯)组成的组。
通常在非常温和的反应条件下进行重排(步骤(2))。反应温度通常为10℃-50℃。优选地为20°-40℃。
因此本发明涉及方法(P10)，其为这样的方法(P)、(P1)、(P2)(P2’)、(P3)、(P4)、(P5)、(P6)、(P7)、(P8)、(P9)、(P9’)、(P9”)或(P9”’)，其中在10℃-50℃、优选地20℃-40℃的反应温度下进行所述方法。
以下实施例进一步阐释了本发明，但本发明不限于此。除非另外指出，给出的所有百分比和份都与重量相关，且温度以℃给出。
实施例
实施例1a(步骤1)：通过Grignard反应进行7，8-二氢-β-紫罗酮的乙炔化
在用氩气冲洗的350ml烧瓶中，在24℃下将6.48g(30.0mmol)二氢- β-紫罗酮溶解在130ml无水四氢呋喃中。将该溶液冷却至-65℃至-75℃。在20分钟内，逐滴加入88.5ml(44.25mmol)0.5M乙炔基溴化镁的THF溶液。添加完成后，除去冷却浴并允许淡黄色溶液温热至室温。在24℃下1小时后，反应完全，然后加入50ml饱和氯化铵溶液。搅拌另外15分钟后，将浅黄色溶液转移到分液漏斗中，用100ml正己烷稀释，随后用饱和碳酸氢钠溶液(1×100ml)、去离子水(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤。用100ml正己烷反萃取含水层。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，在35℃下减压浓缩，并通过柱色谱法纯化粗产物。获得了淡黄色油形式的纯化产物，产率为82％，纯度为84.5％。
实施例1b(步骤1)：在NH3/KOH中利用乙炔进行7，8-二氢β-紫罗酮的催化乙炔化
将2升高压釜置于氮气气氛中。加入680g(39.93mol)氨并冷却至0℃。在搅拌条件下，利用乙炔将高压釜加压至8.06bar。然后逐滴加入15ml KOH水溶液(44％)。KOH溶液添加完成之后，逐滴加入354.45g(1.766mol)纯度为96.8％的7，8-二氢-β-紫罗酮。随着酮的加入，反应开始。7，8-二氢-β-紫罗酮添加结束时，加入另外15ml KOH溶液(44％)。2小时后，用200ml甲苯稀释反应混合物，氨释放。在0℃(0barg)下，将反应混合物从反应器转移到烧瓶中。用200ml甲苯冲洗反应器，然后将其也加入烧瓶中。在10℃下，通过过滤从合并的混合物中除去固体KOH。然后，用500ml水稀释液体层。另外，在10℃下，通过缓慢加入乙酸(50％)将双相混合物调节至pH为7.0。分离各层并用甲苯萃取含水层。通过硫酸钠干燥合并的有机相，然后过滤并减压浓缩。获得了粗产物，纯度为85.97％(qNMR)，产率为95.7％。
实施例2(步骤2)：7，8-二氢乙炔醇(3-甲基-5-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)戊-1-炔-3-醇的Meyer-Schuster重排
在带有磁力搅拌棒和冷凝器的1升烧瓶中，在氩气气氛中将105.4g(440.5mmol)粗7，8-二氢乙炔醇(纯度为92.1％)溶解在450ml二甲苯中。在搅拌条件下，随后加入12.29g(13.76mmol，3.1mol％)三(三苯基硅烷基)(V)钒酸盐和897mg(7.31mmol，1.7mol％)苯甲酸，并在油浴中将浅棕色溶液加热至回流。在该温度下搅拌4小时后，在旋转蒸发仪上在减压条件和50℃水浴温度下浓缩该溶液。以82％的产率(125.14g，纯度为63.5％)获得了深棕色悬浮液形式的粗产物，然后通过柱色谱法纯化。获得了(E/Z)-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)戊-2-烯醛，产率为78％(81.9g)，纯度为92.63％。

Claims (13)

1.生产式(I)的化合物的方法，其中所述方法包括
式(III)的化合物的乙炔化作为第一步(步骤(1))，
和
Meyer-Schuster重排作为第二步(步骤(2))。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过Grignard反应进行步骤(1)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中通过催化反应步骤进行步骤(1)。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在存在NH3作为溶剂的情况下，如下进行所述乙炔化(步骤(2))
其中R是K或Cs。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中步骤(2)中的压强在2bar-15bar的范围内。
6.根据权利要求3、4或5所述的方法，其中步骤(2)的反应温度为-40℃至10℃。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过使用至少一种过渡金属基催化剂进行所述重排(步骤(2))。
8.根据权利要求7所述的方法，其中通过使用至少一种钒基催化剂进行所述重排。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(2)中，所述底物与催化剂之比为5000∶1-10∶1、优选地1000∶1-20∶1。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在至少一种非极性或极性非质子有机溶剂中，在至少一种pK值在约4.0至约6.5范围内的有机酸存在的情况下进行所述重排(步骤(2))。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述非极性或极性非质子有机溶剂选自脂族烃、环状烃和芳族烃(例如C7-C10-烷烃、C5-C7-环烷烃、苯、甲苯、萘、石蜡油)和羧酸酯(例如乙酸乙酯)。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机酸选自乙酸、丙酸、氯丙酸、新戊酸、丙烯酸、己二酸、苯基乙酸、苯甲酸和4-叔丁基苯甲酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在10℃-50℃、优选地20℃-40℃的反应温度下进行所述重排(步骤(2))。
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V.A.SMIT ET AL.: ""Cyclization of dehydronerolidol acetate-A route for the synthesis of cyclic isoprenoids"，V.A.Smit et al.，bulletin of the academy of sciences of the USSR，第16卷第5期，第1107-1109页", 《BULLETIN OF THE ACADEMY OF SCIENCES OF THE USSR》 *

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