PL130249B1 - Process for preparing 1-/3-mercapto-/2s/-methylpropionylo/-pyrrolidinocarboxylic-/2s/ acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 1- [3-merkapto-(2S)-metylopropionylo] -piro- lidynakarboksyloweigo^(2S) o wzorze 1, przez acylo- wamie L-proliny o wzorze 2.Zwiazek o wzorze 1 ma dzialanie przeciwniad- cisndeniiowe, inhibitujaoe dzialanie enzymu prze¬ ksztalcajacego angiiotensyne.Szereg sposobów wywarzania zwiazku o wzo¬ rze 1, opisano w opisie zgloszenia patentowego RFN nr DOS 2 703 828. Grupe karboksylowa L-pro¬ liny, ewentualnie chroniona, acyluje sie kwasem 2-merkapto-1-metylopropionowym lub jego pochod¬ na z chroniona grupa merkapto. Grupa karboksy¬ lowa L-proliny lub grupa merkapto srodka acylu- jacego musi byc chroniona.W wymienionym poprzednio opisie zgloszenia pa¬ tentowego RFN wspomniano takze ogólnie o mozli¬ wosci acylowania L-proliny halogenkiem co-chlo- rowcoalkilokarbonylu i przeksztalcenia otrzyma¬ nego kwasu l-(co-chlorowcoacylo)pirolidynokarbo- ksylowego-2 w reakcji z tiolem lub kwasem tio- kairboksylowym w zwiazek o wzorze 1 z chroniona grupa merkapto. Nie podano jednak przykladu, do- tyczacego takiej reakcji jak równiez wyizolowac pozadany izomer.Poniewaz zwiazek o wzorze 1 ma dwa chkalne (to jest asymetryczne) atomy wegla, liczba mozli¬ wych izomerów powstajacych podczas syntezy wy¬ nosi 4. Nawet jesli substrat stanowi L-prolina, moga powstac 2 izomery. 10 15 20 Wytwarzanie kwasu 1- [3-merkapto- (2S)-metylo- propionylo]piroliidynokarboksylowego-(2S) o wzo¬ rze 1 opisano bardziej szczególowo w Biochemistry, 16 (25), 5884 (1977).Wedlug jednego z opisanych tam sposobów, ester Illrzed.-butylowy L-proliny acyluje sie kwasem 2^cetylc4do-l-metylopropionowym w obecnosci N,NHiwucykloheksylokarbodwuimidu, otrzymany produkt przeprowadza sie w sól z dwucykloheksy- loamina, która straca sie z acetonitrylu i prze- krystalizowuje z izopropanolu. W ten sposób otrzy¬ muje sie sól dwucykloheksyloaminowa l-[3-acety- lotio - (2S) - metylopropionylo] pirolidynokarboksylo- wego-2 z wydajnoscia 25%. Kwas karboksylowy uwalnia sie z wydajnoscia 83%. Nastepnie amonia¬ kiem w metanolu w atmosferze argonu usuwa sie grupe chroniaca grupe merkapto z wydajnoscia 74%.Zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci soli z dwucykloheksyloamdna, z której uwalnia sie wol¬ ny kwas karboksylowy z wydajnoscia 75%. Stano¬ wiacy substrat ester Illrzed.butylowy L-proliny mozna wytwarzac z L-proliny w 3 etapach, (to jest N-benzyloksykarbonylo-L-prolina, wydajnosc 89%, ester Illrzed.butylowy N-benzyloksykarbonylo-L- -proliny, wydajnosc 93%, ester Illrzed.butylowy L-proliny, wydajnosc 77%) a reagent acylujacy, kwas 2-acetyloti0-l-metylopropionowy mozna otrzy¬ mac z kwasiu metakrylowego i kwasu tiooctowego z wydajnoscia 83%. Tak wiec, cala synteza sklada 130 24?3 130 249 4 sie z 8 etapów a jej calkowita wydajnosc wynosi 6,7% w przeliczeniu na kwas metaikrylowy, a od¬ powiednio 8,1% w przeliczeniu na L-piroline. f- Wedlug femegio sposobu L-prolirae acyluje sie bez- ¦ posrednio, mp. 1&e£lug reakcji Schotten Baumanna chlorkiem 3^oet3noiao-2-metylopropdioinylu w obec¬ nosci wodorotleintou metalu alkalicznego. Reagent acylujacy sporzadza sie z odpowiedniego kwasu karboksylowego- z wydajmoscia 60%. Chociaz etap acylowainda przebiega z wydajnoscia okolo 95%, to 1-[3-acetylotio- (2S)-metylopropionylo]piro]idynokar- boksylan-(2S)-dwucykloheksyloaiminy otrzymuje sie z wydajnoscia zaledwie 33%, po czym nastepuje jeszcze oczyszczalnie soli z izopropanolu. Tak wiec, calkowita wydajnosc reakcji Schotten-Baumanina jest nizsza niz 30%. Kwas karboksylowy uwalniany jest z soli dwucykloheksyloaminowej z wydajnoscia 83%, po czym hydtrolizuje sie grupe chroniaca grupe merkapto wodnym iroztworern amonialku i uwalnia zwiazek o wzorze 1 na kolumnie zawierajacej zy¬ wice kationowynirienina z wydajnoscia 42%.Chociaz sposób ten sklada sie tylko z 5 etapów reakcji nie udalo sie osiagmac poprawienia calko¬ witej wydajnosci wynoszacej odjrxwiiiedinio 5,2% w paraHczeniu na kwas metakrylówy a 10,5% w prze¬ liczeniu na L-prpliine.Zaden ze znanych sposobów nie zapewnia tanie¬ go, prostego, ekonomicznego sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze 1, przebiegajacego z dobra wy¬ dajnoscia.Celem wynalazku jest wyeliminowanie wad zna¬ nych sposobów i zapewnienie sposobu wytwarzania . zwiazku o wzorze 1 skladajacego sie tylko z kilku etapów, który moznaby realizowac tanio i w skali przemyslowej.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazek o wzo¬ rze 1 mozna wytworzyc z L-proliny w dwuetapo¬ wej reakcji przebiegajacej z calkowita wydajnoscia 30%, na drodze acylowania L-proliny, jesli acyluje sie ja chlorkiem 3-chlorowco-2-metylopropionylu 0 wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, otrzymujac kwas 1 - [3-chlorowco- (2S)-metylojpropionylo]pirolidynokar- boksylowy-(2S) o wzorze 4, w którym Hal ma wy¬ zej podane znaczenie, który poddaje sie reakcji z tiosiarczanem metalu alkalicznego i produkt re¬ akcji hycLrolizuje kwasem.L^rjtroline acyluje sie. w reakcji Schotten-Bau¬ manina korzystnie w srodowisku wodnym w tempe¬ raturze 0—25°C w obecnosci wodorotlenfau, weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego. Alkalia stosuje sie na ogól w ilosci odpowiadajacej podwój¬ nej ilosci równomolowej. Nieoczekiwanie, po za¬ kwaszeniu imeszaniny reakcyjnej, po ochlodzeniu wydziela sie kwas l-[3-chlorowco-(2S)-metylopro¬ pionylo]piroiidynokarbo podczas gdy drugi diasitereoizomer, kwas l-[3-chlorowco-(2R)- -metylopropionylo]pikolta^ po¬ zostaje w wodnym lugu macierzystym.Kwas 1- [3-chlorowco-(2S)-metylopropionylo]piro- lMynokarbOksylowy-(2S)-, który mozna wyizolowac z wydajnoscia 40% jest substancja czysta i jedno¬ rodna, tak wiec nie wymaga skomplikowanego eta¬ pu oczyszczania poprzez tworzenie soli z dwucyklo- heksyloamina lub inna zasada, który powoduje znaczne straty.Drugi ddaisitereoizomer, pozostajacy w lugu macie¬ rzystym jako produkt uboczny, mozna hydrolizo- i wac, uwalniajac wyjsciowa L-proline do ponow¬ nego uzytku w etapie acylowania.Oczywiscie siposób wedlug wynalazku mozna re¬ alizowac tak, ze do acylowania L-proliny stosuje sie tylko czysty izomer chlorku 3-chlorowco-(2S)- 10 -metylopropionylu. W tym przypadku powstaje tylko pozadany diastereoizorner.Reakcje zwiazku o wzorze 4 z tiosiarczanem me¬ talu alkalicznego prowadzi sie korzystnie w srodo¬ wisku wodnym. Korzystnym tiosiarczanem metalu 15 alkalicznego jest tiosiarczan sodu. Otrzymany pro¬ dukt reakcji stanowi sól Buntcfe o wzorze 5 i moz¬ na ja hydrolizowac, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.Hydrolize korzystnie prowadzi sie kwasem nie¬ organicznym takim jak kwas solny. W ten sposób 2Q ze zwiazku o. wzorze 4 otrzymuje sie produkt o wzorze 1 z wydajnoscia 70%. Na ogól nie jest wy¬ magane jego dalsze oczyszczanie.Stosowany jako Czynnik acylujacy chlorek 3-chlo- rowco-2-metylopropionylu wytwarza sie nastepu- B te00- Kwas metaikrylowy traktuje sie cWorowcowodo- rem, korzystnie bromowodorem (Cesk. Farm., 24. 112, 1975) i otrzymany z wydajnoscia 97% kwas 2-bromo-l-metylopiroipionowy poddaje sie reakcji 3Q z chlorkiem tionylu, otrzymujac chlorek kwasowy z wydajnoscia 91%. (Izv. Acad. Nauk ZSRR, Ser.Chim. 644 (1964)).Sposób wedlug wynalazku jest bardzo ekonomicz¬ ny w porównaniu ze sposobami znanymi. Pozadany 35 produkt wytwarza sie z kwasu metakrylowego w czteroetapowej reakcji z calkowita wydajnoscia 25% a z L-pfroliny w dwuetapowej reakcji z calko¬ wita wydajnoscia 30%. Acylowanie L-proliny i przeksztalcanie zwiazku o wzorze 4 mozna pio- 40 wadzic w srodowisku wodnym przy krótkim czasie reakcji. Ekonomicznosc sposobu mozna jeszcze zwiekszyc, regenerujac L-proline z kwasu 1-[3-chlo¬ rowco -(2R)-metylopropionylo]pirolidynokarboksylo- wego-(2S), tworzacego sie jako produkt uboczny. a Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nastepujacym przykladzie.Przyklad.A. Wytwarzanie kwasu l-[3-bromo-(2S)-metylo- propionylo]pirolidynokarboksylowego-(2S), |0 Do roztworu 2,88 g (0,072 mole) wodorotlenku sodu w 35 ml wody dodaje sie 8,28 g (0,072 mola) L-proliny. Do otrzymanego roztworu dodaje sie jednoczesnie w temperaturze 0—5°C 13,34 g (0,072 mole) chlorku 3-bromo-2-metylopropionylu i roz- 55 twór 2,88 g (0,072 mole) wodorotlenku sodu w 35 ml wody. Obie operacje dodawania prowadzi sie z taka szybkoscia, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla +10°C, przy czym oba procesy nalezy zakonczyc w tym samym czasie. Przerywa 60 sie chlodzenie i mieszanine reakcyjna poddaje sie w ciagu 6 godzin mieszaniu a nastepnie pozostawia do odstania na 12 godzin, po czym ekstrahuje sie ja 15 ml eteru i 'zakwasza 37% kwasem solnym do pH 2, chlodzac lodem. Produkt, wydzielajacy sie w jako bezbarwny olej, po godzinie staje sie krysta-5 130 249 6 liczny. Odsacza sie go i przemywa woda z lodem.Otrzymane 11,1 g bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 67—72°C przeikrystalizowuje sie z 44 ml wody, otrzymujac 8,0 g (40%) monohydratu kwasu 1- [34)romo-(2S)-metylopropionylo] pdrolidy- nokarboksylowego-(2S) o temperaturze topnienia 71—74°c i [a] 2D° = —89° (C = 1, etanol). Po wysu¬ szaniu w ciagu 1 godziny nad pieciotlenkiem fos¬ foru pod cisnieniem 2,66 hFa otrzymuje sie bez¬ wodny zwiazek o temperaturze topnienia 110— —114°C, [a]J = —94,9° (C = l; etanol).Lugi macierzyste (S — S) izomerów laczy sie, ekstrahuje trzykrotnie chloroformem, suszy faze organiczna odparowuje i .pozostalosc przekrystali- zowuje z 50-krotnej ilosci eteru. Otrzymuje sie kwas 1- [3-bromo-(2R)-metylopropionylo]pirolidyno- karboksylowy-(2S) o temperaturze topnienia 102— —104°C, [a] £° = —33,5° (C=l; etanol).B. Wytwarzanie kwasu l-[3-merkapto-(2S)-mety¬ lopropionylo]pirolMynokarboksylowego- (2S).W roztworze 4,4 g (0,053 mola) wodoroweglanu sodu w 100 ml wody rozpuszcza sie 14,1 g (0,050 mola) kwasu l-[3-bromo-(2S)-metylopropionylo]pi- rolidynokarboksylowego-(2S). Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 13,0 g (0,053 mola) krystalicznego tiosiarczanu sodu Ct^SsOs^HzO). Mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie ochladza, zakwasza 20 ml 37% kwasu solnego, ponownie ogrzewa w ciagu godziny w wairuinikach wrzenia pod chlodnica zwrotna i ochladza do temperatury 20°C.Miieazaoine ekstrahuje sie trzykrotnie octanem etylu, fazy organiczne laczy, przemywa 40 ml nasy¬ conego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje.Bezbarwna, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w7 40 ml goracego octanu etylu, saczy i straca produkt n-heksanem. Otrzymuje sie 7,0 g (70%) bialego, krystalicznego kwasu l-[3-merikapto-(2S)-metylo- propionylolpirolidynokar-boksylowego o temperatu¬ rze topnienia 103—105°C, [a]™ = —130,3° (C=l,7; etanol).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu l-[3^merkapto-(2S)- -metylopatapioinylo]pix^ o wzorze 1 przez acylowanie L-proliny o wzorze 2 chlorkiem 3-chlorow-2-metylopropaonylu o gól- nym wzorze 3, w którym Hial oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie chloru lub bromu i reagowaniu otrzymanego kwasu l-[3-chlorowco-(2S)-metylopro- pionylo]r^ix)lidynokairboiksylowego-(2S) o wzorze 4, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie z tio- zwiazkiem, znamienny tym, ze L-proline acyluje sie chlorkiem 3-chlorowco-2(D,L)^metylopropiony- lu, wytracony z wodnej mieszaniny reakcyjnej przez zakwaszenie izomeru kwasu l-[3-chlorowco- -(2S) - metylopropionylo] pirolidynokarboksylowego- -(2S) o ogólnym wzorze 4, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tdosiarcza^ nem metalu alkalicznego, a produkt reakcji hydro- lizuje sie kwasem nieorganicznymi, korzystnie kwa¬ sem solnym. ii 1S JO 21130 249 CKjO HS- CH-- C- C- N—l, 'a ^ H k COOH H WW Wzór / .COOH O »H Hal-CHZ-CH-C-Cl i f CUi d (HO Hal-CH^C- C- N—[^ R H ^ ch3 iizórS COOH Wzór 4 O II s- I! O CH3 ¦ o h'zór 5 Na 0"- S- S- Cl-U- CH- CO- proUna U £ OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 659 (90+15) 4.* Cena IW il PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu l-[3^merkapto-(2S)- -metylopatapioinylo]pix^ o wzorze 1 przez acylowanie L-proliny o wzorze 2 chlorkiem 3-chlorow-2-metylopropaonylu o gól- nym wzorze 3, w którym Hial oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie chloru lub bromu i reagowaniu otrzymanego kwasu l-[3-chlorowco-(2S)-metylopro- pionylo]r^ix)lidynokairboiksylowego-(2S) o wzorze 4, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie z tio- zwiazkiem, znamienny tym, ze L-proline acyluje sie chlorkiem 3-chlorowco-2(D,L)^metylopropiony- lu, wytracony z wodnej mieszaniny reakcyjnej przez zakwaszenie izomeru kwasu l-[3-chlorowco- -(2S) - metylopropionylo] pirolidynokarboksylowego- -(2S) o ogólnym wzorze 4, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tdosiarcza^ nem metalu alkalicznego, a produkt reakcji hydro- lizuje sie kwasem nieorganicznymi, korzystnie kwa¬ sem solnym. ii 1S JO 21130 249 CKjO HS- CH-- C- C- N—l, 'a ^ H k COOH H WW Wzór / .COOH O »H Hal-CHZ-CH-C-Cl i f CUi d (HO Hal-CH^C- C- N—[^ R H ^ ch3 iizórS COOH Wzór 4 O II s- I! O CH3 ¦ o h'zór 5 Na 0"- S- S- Cl-U- CH- CO- proUna U £ OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 659 (90+15) 4.* Cena IW il PL PL