DE3049273C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[ 2'S]-carbonsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[ 2'S]-carbonsäureInfo
- Publication number
- DE3049273C2 DE3049273C2 DE3049273A DE3049273A DE3049273C2 DE 3049273 C2 DE3049273 C2 DE 3049273C2 DE 3049273 A DE3049273 A DE 3049273A DE 3049273 A DE3049273 A DE 3049273A DE 3049273 C2 DE3049273 C2 DE 3049273C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- mercapto
- methylpropionyl
- pyrrolidine
- theory
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
durch Acylieren von L-Prolin der Formel
15 O
15 O
kC —OH IV
Η —Ν
mit einem 3-Ha1ogen-2-methylpropionylchlorid der allgemeinen Formel
25 H O
25 H O
i Il
Hai —C — C —C-Cl NI
H, I
CH,
CH,
worin Hai für ein Halogenalom steht, in einem alkalischen wäßrigen Medium sowie Umsetzen der erhaltenen
l-(3-Halogen-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidln-[2'S]-carbonsäure der allgemeinen Formel
35 CH3 O Il
J Il /C-°H
Hal —C — C —C-N
worin Hai wie oben festgelegt ist, mit einer Thioverbindung und Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit einer
Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem racemlschen 3-Halogen-2-methyl-propionylchlorid
der allgemeinen Formel III ausgehend aus dem durch dessen Umsetzung mit dem L-Prolin der
45 Formel IV erhaltenen Reakilonsgemisch durch Ansäuern unter Kühlen allein das l-(3-Halogen-[2S]-methylproplonyl)-pyrroIidin-[2'S]-carbonsäurelsomer
ausfällt und zu dessen weiterer Umsetzung als Thioverbindung ein Alkalilhiosulfat oder Alkalitrlthiocarbonat verwendet.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2']-Carbonsäure
der Formel
55 O
CH3O Il
r Il ^C-OH
HS —C —C —C —N-
Hj ι
(lO π
und somit den Gegenstand des Anspruchs.
Hie l-(3-Mercapto-[2S]-methylproplonyl)-pyrrolldln-[2'S]-carbonsäure der Formel I hat eine blutdrucksenkende
Wirkung, wobei ihr Wlrkungsmechanlsmus In der Hemmung des Anglotensln umwandelnden Enzymes (ACE
<'A [angiotensin converting enzyme]) besieht (vergleiche Chemical Abstracts 91 [1979], Referat 44414w).
In der deutschen Offenlegungsschrlft 27 03 828 (entsprechend Chemical Abstracts 88 [1978], Referat 7376c)
sind mehrere Möglichkeiten für die Herstellung der l-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
der Formel I beschrieben. Nach einer derselben wird das, gegebenenfalls an seiner Carboxylgruppe mit
einer Schutzgruppe versehene, L-Prolin mit S-Mercapto^-methyl-n-proplonsäure oder mit einer entsprechenden
an der Mercaptogruppe geschützten Verbindung acyliert. Entweder die Carboxylgruppe von L-Prolin oder die
Mercaptogruppe des Acylierungsmittels soll mit einer Schutzgruppe versehen sein. Sofern die Mercaptogruppe
des Acylierungsmittels nicht geschützt ist. muß also die Carboxylgruppe von L-Prolin durch eine Estergruppe,
wie ten.-Buiylgruppe, geschützt sein. Auf diese Ausführungsform richten sich nur die Beispiele 155 und 175 der
deutschen Offenlegungsschrift 27 03 828, wobei das letztere die Herstellung des l-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-L-prolin-tert.-butylesters
betrifft. Abgesehen vom erheblichen Nachteil, daß unter wasserfreien Bedingungen
gearbeitet werden muß und das Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid zu verwenden ist, werden
unter Verwendung dieses Verfahrens nur geringe Ausbeuten am racemlschen l-(3-Mercapto-2-meihylpropIonyl)-L-prolin
erzielt, das erst noch aus dem erhaltenen l-G-Mercapto^-methylpropionyD-L-prolin-iert.-butylester,
beispielsweise nach dem Beispiel 17, hergestellt werden muß, wozu hinzukommt, daß die verwendete Ausgangssubstanz
L-ProlIn-tert.-butylester auch noch ajs L-Prolin, beispielsweise nach dem Beispiel 14 herzustellen ist.
Da nun die Ausbeute im Beispiel 175 der deutschen Offenlegungsschrift 27 03 828 nur 22% beträgt sowie im
Beispiel 17 81% und im Beispiel 14 63,7% Ist, ist die Gesamtausbeute der Herstellung von racemischem l-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-L-prolin
aus L-Prolin nur 11,35%. Dabei handelt es sich aber erst um das racemisehe
l-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-L-pro!ln, aus welchem nur durch mühselige und verlustreiche Trennar-ί
heitsgänge die getrennten diastereorreren Formen in noch geringerer, also minimaler Ausbeute erhalten werden
können.
In der genannten Offenlegungsschrift wurde auch die Möglichkeit, daß das L-Prolin mit einem cu-Halogenalkylcarbonsäurehalogenid,
acyliert und die erhaltene l-(ai-HalogenacyI)-pyrrolldin-2-carbonsäure, mit einem
Thiol oder einer Thiocarbonsäure zu einer eine geschützte Mercaptogruppe aufweisenden l-(w-Mercaptoacyl)-pyrroIldln-2-carbonsäure,
umgesetzt sowie die letztere durch Hydrolyse in die l-(w-Mercaptoacyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure,
überführt werden kann, allgemein erwähnt. Nirgends wird jedoch dort gezeigt, wie die erhaltene
Verbindung nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden kann.
Vielmehr wird die Acylierung, sofern sie nicht ausnahmsweise mit einer Mercaptocarbonsäure durchgeführt
wird, wie es vorstehend erörtert Ist, mit einer Acylthiocarbonsäure, wie 3-Acetylιh!o-2-methylproplonsäure. oder
einem Halogenid derselben vorgenommen. Dies hat aber wiederum den Machten, daß nur geringe Produktausbeuten
erzielt werden können, worauf weller unten bei der Erörterung der Druckschrift Biochemistry 16 '25}
[1977], 5484 im einzelnen eingegangen wird.
Mit Rücksicht darauf, daß die l-(3-Mercapto-[2S]-methylproplonyl)-pyirolidin-[2'S]-carbonsäure der Formel I
2 chirale, das heißt asymmetrische Kohlensioffatome aufweist, beträgt die Anzahl der möglichen Isomere, die
während der Synthese entstehen können. 4 und wenn die Ausgangsverbindung L-Prolin ist. können 2 Isomere
entstehen.
Die Herstellung der l-(3-Mercapto-[2S]-mcthylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-Larbonsäure wird eingehender in
Biochemistry 16 (251 [1977], 5484 erörtcrl.
Nach einer Verfahrensvariante dieser Schrifttumstelle wird L-Prolln-tert -butylester mit 3-Acetylthio-2-methyl-n-propionsäure
in Gegenwart von N.N'-Dlcyclohexylcarbodiimid acyliert. das erhaltene Produkt mit
Dlcyclohexylamin in das entsprechende Salz überführt, als dieses Salz kristallisiert und aus Isopropanoi umkristallisiert.
So wird das Dlcyclohexylamlnsal.' von l-(3-Acetylthio-[2S]-methylpropionyl)-pyrroIidin-[2'S]-carbonsäure
in einer Ausbeute von 25% der Theorie erhalten, aus dem die entsprechende Carbonsäure 1-ü-Acetylthio- -»u
[2S]-methyl-propionyl)-pyrroIidln-[2'S]-carbonsäure in einer Ausbeute von 83". der Theorie freigesetzt wird.
Dann wird die die Mercaptogruppe schützende Acetylgruppe mit einer methanolischen Ammoniaklösung in
einer Argongasatmosphäre in einer Ausbeute von 74% der Theorie entfernt. Die erhaltene l-(3-Mercapto-[2S]-methyl-propionyl)-pyrrolldln-[2'S]-carbonsäure
der Formel I wird als das Salz mit Dlcyclohexylamin isoliert, und
die l-(3-Mercapto-[2S]-methylproplonyl)-pyrrolldln-[2'Sl-carbonsäure wird aus diesem Salz in einer Ausbeute von
75% der Theorie freigesetzt. Im Hinblick darauf, daß der L-Prolin-tert -butylester in 3 Reaktionsstufen aus
L-Prolin hergestellt werden kann (N-Benzyloxycarbonyl-L-prolln. Ausbeute 89">. der Theorie; N-Ben7yloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester.
Ausbeute 93% der Theorie; L-Prolln-tert.-butylester. Ausbeute 77% der Theorie) und die 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure durch die Umsetzung von Methacrylsäure (Acrylsäure) und Thioessigsäure
in einer Ausbeute von 83% der Theorie erhalten werden kann, besteht also die genannte bekannte
Synthese der Herstellung von l-(3-Mercapto-[2S]-methyIproplonyl)-pyrrolldln-[2'S]-carbonsäure aus 8 Stufen. Die
Gesamtausbeute beträgt 7.3% der Theorie (bezogen auf Methacrylsäure) beziehungsweise 9.6% der Theorie (bezogen
auf L-Prolin).
Gemäß einer anderen Verfahrensvariante der genannten Schrlfnumsstelle wird das L-Prolln mit 3-Acetylthio-2-methylproplonylchIorid,
zum Beispiel nach Schotten und Baumann in Gegenwart eines Alkalihydroxydes,
unmittelbar acyliert. Das Acylierungsmittel S-Acetylthlo^-methyl-n-propionylchlorld. wird aus der entsprechenden
Carbonsäure in einer Ausbeute von 60% der Theorie hergestellt. Zwar kann die eigentliche Acylierungsstufe
in einer Ausbeute von 95% der Theorie durchgeführt werden, das Dicyclohexylaminsalz von l-(3-Acetylthlo-[2S'-methylproplonyl)-pyrrolidln-[2'Sl-carbonsäure
kann aber lediglich in einer Ausbeute von 33* der Theorie erhalten werden, und dann folgt noch die Reinigung des erhaltenen Salzes In Isopropanoi. So erreicht die
Ausbeute der ganzen Acylierungsumsetzung unter Berücksichtigung der erforderlichen Reinigung nicht einmal
30% der Theorie. Die Carbonsäure l-(3-Acetylthio-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidln-[2'S]-carbonsäure wird aus
Ihrem Dicyclohexylaminsalz in einer Ausbeute von 83% der Theorie freigesetzt, dann wird die die Mercaptogruppe
schützende Acetylgruppe mit einer wäßrigen Ammoniaklösung hydrolysiert und die l-(3-Mercapto-[2S]-methylproplonyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
der Formel I auf einer ein Kationenaustauscherharz enthaltenden Säule in einer Ausbeute von 42% der Theorie freigesetzt. Zwar besteht diese Verfahrensvariante nur aus
5 Stufen, ihre Gesamtausbeute ist aber nicht besser. Sie beträgt 4,2% der Theorie (bezogen auf Methacrylsäure)
beziehungsweise 5,4% der Theorie (bezogen auf L-Prolin).
Daraus geht hervor, daß durch die bekannten Verfahren keine wirtschaftliche und einfach durchführbare
Herstellung der l-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure der Formel I möglich ist.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein
wirtschaftliches Verfahren zur Hersisllung von l-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure,
das nur wenige Reaktionsstufen aufweist, zu schaffen, wonach die H3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl-pyrroU-din-[2'S]-carbonsäure
der Formel I aus L-Prolin durch Acylieren in einer Gesamtausbeute von etwa 30% der
Theorie hergestellt werden kann.
Das Acylieren von L-Prolin der allgemeinen Formel IV mit dem 3-Halogen-2-methylprooionylchlorid der
allgemeinen Formel III kann zweckmäßig nach Schotten und Baumann in einem wäßrigen alkalischen Medium
1» in Gegenwart eines Alkalihydroxydes, Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonates als Base bei einer Temperatur
von Ü bis 25° C durchgeführt werden. Die Base wird im allgemeinen in der 2-fachen äquimolaren Menge, gegebenenfalls
in 2 Anteilen, verwendet. Überraschenderweise scheidet sich die l-(3-Halogen-[2S]-methyIpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches unter Kühlen aus, während das andere Diastereomere, die l-(3-Halogen-[2R]-methyIpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure in der wäßrigen Mutterlauge
zurückbleibt.
Die in einer Ausbeute von 40% der Theorie isolierbare l-(3-Halogen-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
ist rein, einheitlich und bedarf keiner Reinigung, die nach dem Stand der Technik durch Salzbildung
mit Dicyclohexylamin oder einer anderen Base umständlich und mit großen Verlusten durchgeführt
werden mußte.
Aus dem anderen Diastereomer, das in der Mutterlauge als Nebenprodukt zurückblieb, kann das L-Prolin
durch saure Hydrolyse freigesetzt und zur Acylierung zurückgeführt werden.
Vorzugsweise wird als 3-Halogen-2-meihy!prop!onylchlorid der allgemeinen Formel III ein solches, bei
welchem Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, verwendet.
Die Umsetzung der l-(3-Halogen-[2S]-methyIpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure der allgemeinen Formel II
mit dem Alkallthiosulfat oder Alkalitrithiocarbonat wird zweckmäßig in einem wäßrigen Medium durchgeführt.
Vorteilhaft wird als Alkalithisulfat Natriumthlosulfat oder als Alkalitrithiocarbonat Natriumtrithiocarbonat
verwendet.
Das durch die Umsetzung der l-(3-Halogen-[2S]-melhylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure der allgemeinen
Formel II mit dem Alkalilhiosulfat erhaltene Reaktionsprodukt Ist das Buntesche Salz der Formel
O CH3O
-C-OH
Na+O--S —S—C —C —C —N < V
Na+O--S —S—C —C —C —N < V
und das durch die Umsetzung der l-(3-Halogen-[2S]-melhyIpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure der allgemeinen
Formel II mit dem Alkalitrithiocarbonat erhaltene Reaktionsprodukt hat die Formel
■»5 Ntl+S-_c— S— C — C — C — N <. VI.
Die Hydrolyse von beiden wird zweckmäßig mit einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, durchgeführt.
Auf diese Weise wird das l-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolldin-[2'S]-carbonsäureprodukt der Formel I
aus der l-(3-HaIogen-[2S]-methylpropionyl)-pyrroildin-[2'S]-carbonsäure der allgemeinen Formel II In einer
Ausbeute von 70% der Theorie erhalten. Das gewonnene Produkt bedarf Im allgemeinen keiner weiteren Reinigung.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt gegenüber den bekannten Verfahren einen großen technischen Fortschritt
mit sich und ist im Vergleich zu diesen sehr wirtschaftlich. So wird die l-(3-Mercapto-[2S]-methy!propionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
der Formel I aus Methacrylsäure in 4 Reaktionsstufen in einer Gesamtausbeute von etwa 25% der Theorie und aus L-Prolin in 2 Reaktionsstufen in einer Gesamtausbeute von etwa 30%
der Theorie erhalten. Auch können die Acylierung von L-Prolln und die Umsetzung der erhaltenen 1-(3-HaIo-
w gen-[2S]-methylpropiony!)-pyrrolidln-[2'S]-carbonsaure der allgemeinen Formel II in einem wäßrigen Medium
durchgeführt werden. Ferner lsi die Reaklionsdauer aller erfindungsgemäßen Stufen kurz. Die Wirtschaftlichkeit
des erl'lndungsgemäßen Verfahrens kann durch die Regenerierung von L-Prolln aus der als Nebenprodukt gebildeten
l-(3-Halogen-[2R]-methylpropionyl)-pyrrolldln-[2'S]-carbonsäure weiter erhöht werden.
Das als Acylierungsmittel verwendete 3-Halogen-2-mahyl-n-propionylchlorld der allgemeinen Formel III
kann wie folgt hergestellt worden sein:
Methacrylsäure wird mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, umgesetzt (Cesk. Farm.
24 [1975], 112) und die In einer Ausbeute von 97",, der Theorie erhaltene S-Halogen^-methylpropionsäure, wie
3-Brom-2-methylpropionsäure, Wird mit Thionylchlorid In einer Ausbeute von 91% der Theorie in das Säure-
chlorid B-Halogen^-methylproplonylchlorid, wie 3-Brom-2-methylpropionylchlorld überführt (Izv. Akad. Nauk
UdSSR, Ser. Chim. [1964], 644).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert.
A) l-(3-Brom-[2S]-methylproplonyl)-pyrrolldin-[2'S]-carbonsäure
Es wurden 2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxyd in 35 ml Wasser gelöst und der Lösung wurden 8,28 g
(0,072MoI) L-Prolin zugesetzt. Der erhaltenen Lösung wurden 13,34 g (0,072 Mol) S-Brom^-methylpropionylchlorid
und eine Lösung von 2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxyd In 35 ml Wasser gleichzeitig bei einer Temperatur
von 0 bis 5° C zugetropft.
Beide Zugaben werden unter ständigem Rühren so gesteuert, daß sie annähernd zum gleichen Zeitpunkt ohne
Erhitzen des Reaktionsgemisches über +10° C beendet wurden. Das Reaktionsgemisch wurde noch 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann 12 Stunden stehengelassen. Es wurde mit 15 ml Äther extrahiert, die
ätherische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit einer 37-Mgen Salzsäure unter Kühlen mit
Eiswasser bis zur Erreichung des pH-Wertes von 2 angesäuert. Das als farbloses Öl ausgeschiedene Produkt
kristallisierte innerhalb einer halben Stunde. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig Eiswasser
gewaschen.
Das erhaltene weiße kristalline Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 62 bis 72" C. Nach dem Umkristallisieren
aus 44 ml Wasser wurden 8,0g (40% der Theorie) l-(3-Brom-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäuremonohydrat
mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 74" C und einem [arfc',"-Wert von -89° (c=l; Äthanol)
erhalten. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd während einer Stunde unter einem Vakuum von
2,67 KPa wurde die wasserfreie Form l-(3-Brom-[2S]-methylproplonyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure mit einem
Schmelzpunkt von 110 bis 114°C und einem [aft'-Wen von -94,9° (c= I; Äthanol) erhalten.
Die Mutterlaugen des (S-S]-Dlastereomers l-(3-Brom-[2S]-melhylproplonyI)-pyrroIidin-[2'S]-carbonsäure
wurden 3mal mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wurde durch Zugabe von Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und aus der 50fachen Menge Äther
umkristallisiert. So wurde l-(3-Brom-[2R]-methylpropionyl)-pyrrolldin-[2'S]-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt
von 102 bis 104° C und einem [αί/,''-Wert von -33.5° (c= 1; Äthanol) erhalten.
B) l-(3-Mercapto-[2S]-methyl-n-propionyl)-pyrrolldln-[2'S]-carbonsäure
1. Verfahrensweise
Es wurden 14,1 g (0,050 Mol), wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben, erhaltenes l-(3-Brom-[2S]-methylpropionyl)-pynOildin-[2'S]-carbonsäuremonohydrat
In einer Lösung von 4,4 g (0,053 Mol) Natrimbicarbonat in 100 ml Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden 13,0 g (0,053 Mol) kristallines Natrimthiosulfat
(Na2S2Oj · 5 H2O) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt, mit
20 ml einer 37%igen Salzsäure angesäuert, noch eine Stunde zum Sieden erhitzt und auf 20° C gekühlt.
Das Gemisch wurde 3mal mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit
40 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der farblose ölige Rückstand wurde In 40 ml Äthylacetat unter Erwärmen gelöst und nach
dem Filtrieren wurde das Produkt mit η-Hexan abgeschieden.
So wurden 7,6 g (70% der Theorie) weiße, kristalline l-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[2'S]-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105c C und einem [;r]j;'-Wert von -130,3° (c = 1,7; Äthanol)
erhalten.
2. Verfahrenswelse
Es wurden zu 5,0 g (0,019MoI) wie unter dem obigen Abschnitt A) beschrieben erhaltener l-(3-Brom-[2S]-methyIpropionyl)-pyrro!ldin-[2'Sj-carbonsäure
10 ml einer Natriumtrithiocarbonatlösung (die nach J. Org. Chem. 33 [1968], 1 275 hergestellt worden ist) und 10 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden
lang bei einer Temperatur von 40 bis 45° C gerührt, eine Stunde lang stehengelassen und dann mit wenig Äther
extrahiert. Nach der Zugabe von 1 g Zinkpulver wurde das Reaktionsgemisch mit einer 37%lgen Salzsäure unter
Rühren angesäuert, 8 Stunden gerührt, noch 12 Stunden stehengelassen, dann filtriert, 3mal mit Äthylacetat
extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose ölige Rückstand wurde
in heißem Äthylacetat gelöst und das Produkt wurde mit η-Hexan ausgeschieden.
So wurden 3,1 g (75,2% der Theorie) l-(3-Mercapto-[2S]-methyIpropionyl)-pyrroIidin-[2'S]-carbonsäure mit
einem Uß'-Wert von -129C (C= 1,7; Äthanol) erhalten.
Die Ausgangsverbindung 3-Brom-2-methylpropionyIchlorld ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurden 86 ml (1,01 Mol) Methacrylsäure in 80 ml Chloroform gelöst, und in die Lösung wurde bei -10c C
unter Rühren Bromwasserstoff eingeleitet. Nach der Absorption der berechneten Menge Bromwasserstoff wurde
die Lösung 12 Stunden lang bei O0C stehengelassen und dann eingedampft und der Rückstand wurde unter
einem Vakuum von 0,93 KPa destilliert. So wurden 164,8 g (97,3% der Theorie) 3-Brom-2-methylpropionsäure &
mit einem Siedepunkt von 101 bis 104° C/0,93 KPa und einem ifj '"-Wert von 1.4753 erhalten.
Dann wurde eir. Gemisch von 125,0g (0,75 Mol) wie vorstehend beschrieben erhaltener 3-Brom-2-methyl-npropionsSure
und 150 ml Thionylchlorid 6 Stunden lang auf 70° C erwärmt.
Der Thionylchloridüberschuß wurde unter einem Vakuum von 5,33 KPa abgedampft und der Rückstand
wurde unter einem Vakuum von 1,07 KPa destilliert. So wurden 126,8 g (91,496 der Theorie) 3-Brom-2-methylpropionylchlorid
mit einem Siedepunkt von 40 bis 41°C/8 mm Hg mit einem «7/-Wert von 1,4815 erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von l-(3-Mercapto-[2S]-mei1iyIpropionyl)-pyrro!idin-[2'S]-carbonsäure der FormelCH3 O Ilf Il ,X-OHHS—C —C —C—N f I•° η \y
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2720A HU184082B (en) | 1979-12-29 | 1979-12-29 | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3049273A1 DE3049273A1 (de) | 1981-12-24 |
| DE3049273C2 true DE3049273C2 (de) | 1985-06-05 |
Family
ID=10995884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3049273A Expired DE3049273C2 (de) | 1979-12-29 | 1980-12-29 | Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[ 2'S]-carbonsäure |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332725A (de) |
| JP (1) | JPS6058230B2 (de) |
| AT (1) | AT375340B (de) |
| CA (1) | CA1137499A (de) |
| CH (1) | CH646423A5 (de) |
| CS (1) | CS219935B2 (de) |
| DD (1) | DD155898A5 (de) |
| DE (1) | DE3049273C2 (de) |
| DK (1) | DK157009C (de) |
| ES (1) | ES8200340A1 (de) |
| FI (1) | FI67693C (de) |
| GB (1) | GB2066252B (de) |
| GR (1) | GR72303B (de) |
| HU (1) | HU184082B (de) |
| NL (1) | NL186960C (de) |
| NO (1) | NO154307C (de) |
| PL (1) | PL130249B1 (de) |
| PT (1) | PT72222B (de) |
| SE (1) | SE440350B (de) |
| SU (1) | SU1139374A3 (de) |
| YU (1) | YU43485B (de) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| DE3124091C2 (de) * | 1981-06-19 | 1983-06-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| HU196368B (en) * | 1986-07-04 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid |
| JPH026833A (ja) * | 1988-06-24 | 1990-01-11 | Nippon Alum Mfg Co Ltd | 粉粒体混合装置 |
| US5166361A (en) * | 1988-09-13 | 1992-11-24 | Sepracor, Inc. | Methods for preparing captopril and its analogues |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| KR940005014B1 (ko) * | 1991-11-07 | 1994-06-09 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 |
| HUT64965A (en) * | 1992-03-13 | 1994-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them |
| CN102452970A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法 |
| CN103086940B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-09 | 华中药业股份有限公司 | 一种1-(3-巯基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4181663A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1979
- 1979-12-29 HU HU79EE2720A patent/HU184082B/hu unknown
-
1980
- 1980-11-28 AT AT0582080A patent/AT375340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 CA CA000366072A patent/CA1137499A/en not_active Expired
- 1980-12-04 ES ES497458A patent/ES8200340A1/es not_active Expired
- 1980-12-04 NL NLAANVRAGE8006613,A patent/NL186960C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 SU SU803228098A patent/SU1139374A3/ru active
- 1980-12-18 SE SE8008942A patent/SE440350B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 CS CS809026A patent/CS219935B2/cs unknown
- 1980-12-18 PT PT72222A patent/PT72222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-22 US US06/218,814 patent/US4332725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-23 GR GR63748A patent/GR72303B/el unknown
- 1980-12-23 PL PL1980228689A patent/PL130249B1/pl unknown
- 1980-12-23 DD DD80226586A patent/DD155898A5/de unknown
- 1980-12-23 NO NO803939A patent/NO154307C/no unknown
- 1980-12-23 DK DK553680A patent/DK157009C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 FI FI804016A patent/FI67693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-24 CH CH956480A patent/CH646423A5/de unknown
- 1980-12-24 YU YU3259/80A patent/YU43485B/xx unknown
- 1980-12-29 GB GB8041403A patent/GB2066252B/en not_active Expired
- 1980-12-29 JP JP55189498A patent/JPS6058230B2/ja not_active Expired
- 1980-12-29 DE DE3049273A patent/DE3049273C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3049273C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-[2S]-methylpropionyl)-pyrrolidin-[ 2'S]-carbonsäure | |
| DE2560398C2 (de) | 2-Amino-thiazol-4-yl-essigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DD129442B3 (de) | Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen | |
| DE2721264C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und deren nichttoxischen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen | |
| DE2261215C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Anhydropyrimidinribonucleosiden | |
| DE3046271C2 (de) | ||
| DE10064467A1 (de) | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE3133583A1 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxyphenyl-aliphatischen saeurederivaten und katalysator dafuer | |
| DE2404160B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren | |
| DE2813015C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern | |
| DE69200795T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Prolinederivaten. | |
| DE1161560B (de) | Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten | |
| DD263757A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-[3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure | |
| EP0191940B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-thiolen | |
| EP0032540B1 (de) | 2-Methyl-3-(2,4,6-trijod-3-(1-morpholinoäthylidenamino)-benzamido)-propionitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Zwischenprodukt | |
| DE2723121C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkylthiosemicarbaziden | |
| AT366381B (de) | Verfahren zur herstellung von n-(3-(1'-3''oxapentamethylenamino-aethylidenamino)-2,4,6- | |
| DE2605567C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem a Phenylglycin-hydrochlorid | |
| DE2412323C3 (de) | 1,2-Diphenyl-äthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3212766A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines glycinderivats | |
| DE2302671A1 (de) | 5-acylpyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2101359C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptophenolen | |
| AT223204B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten | |
| AT246117B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,8-Dithiooctansäureamiden | |
| AT203482B (de) | Verfahren zur Darstellung von neuen N-Alkyl-p-toluolsulfonylaminoessigsäuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8101 | Request for examination as to novelty | ||
| 8105 | Search report available | ||
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D207/10 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |