CH646423A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-[3-Mercapto-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin--(2S)-carbonsäure der Formel I
20 Die Verbindung der Formel I verfügt über eine blutdrucksenkende Wirkung, und ihr Wirkungsmechanismus besteht in der Hemmung von ACE (angiotensin Converting enzyme).
In der DE-OS Nr. 27 03 838 wurden mehrere Möglichkeiten für die Herstellung der Verbindung der Formel I be-25 schrieben. Danach acyliert man das gegebenenfalls an der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe versehene L-Prolin mit 3-Mercapto-2-methyl-propionsäure oder mit der entsprechenden, an der Mercaptogruppe geschützten Verbindung. Entweder die Carboxylgruppe von L-Prolin, oder die Mer-30 captogruppe des Acylierungsmittels soll mit einer Schutzgruppe versehen sein.
In der obigen Offenlegungsschrift wurde auch die Möglichkeit im allgemeinen erwähnt, nach der L-Prolin mit einem w-Halogenalkyl-carbonsäurehalogenid acyliert und die ent-35 stehende l-(co-Halogenacyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure mit einem Thiol oder einer Thiocarbonsäure in eine, geschützte Mercaptogruppe enthaltende Verbindung der Formel I überführt werden könnte. Diese Reaktion wurde aber durch kein Beispiel konkretisiert, und auch keine Belehrung bezüglich 40 der Isolation des gewünschten Isomers gegeben.
Mit Rücksicht darauf, dass die Verbindung der Formel I zwei chirale — d.h. asymmetrische — Kohlenstoffatome enthält, ist die Anzahl der möglichen Isomere, die während der Synthese entstehen können, gleich vier, und auch dann kön-45 nen zwei Isomere entstehen, wenn die Ausgangsverbindung L-Prolin ist.
Die Herstellung der l-[3-Mercapto-(2S)-methyl-propio-nyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure wurde eingehender in Bio-chemistry, 16 (25), 5484 (1977) erörtert.
so Nach einer Verfahrensvariante wird der t-Butylester von L-Prolin mit 3-Acetylthio-2-methyl-propionsäure in der Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid acyliert, das erhaltene Produkt wird mi Dicyclohexylamin ins Salz übergeführt, als dieses Salz kristallisiert und aus Isopropanol um-55 kristallisiert. Auf dieser Weise wird das Dicyclohexylamin-salz von l-[3-Acetylthio-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin--(2S)-carbonsäure mit einer Ausbeute von 25 % der Theorie erhalten, aus dem die Carbonsäure mit einer Ausbeute von 83 % der Theorie freigesetzt wird. Dann wird die Mercapto-60 gruppe schützende Acetylgruppe mit einer methanolischen Ammoniaklösung in einer aus Argoni bestehenden Gasatmosphäre mit einer Ausbeute von 74% der Theorie entfernt. Die erhaltene Verbindung der Formel I wird als das mit Dicyclohexylamin gebildete Salz isoliert und die Carbon-65 säure wird aus dem Salz mit einer Ausbeute von 75 % der Theorie freigesetzt. Mit Rücksicht darauf, dass der t-Butyl-ester von L-Prolin in drei Reaktionsstufen aus L-Prolin hergestellt werden kann (N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin, Aus
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beute 89% der Theorie; N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin--t-butylester, Ausbeute 93 % der Theorie; L-Prolin-t-butyl-ester, Ausbeute 77 % der Theorie), und die 3-Acetylthio-2--methyl-propionsäure durch die Reaktion von Acrylsäure und Thioessigsäure mit einer Ausbeute von 83 % der Theorie gewonnen werden kann, besteht die Synthese also aus 8 Stufen. Die Gesamtausbeute beträgt 6,7 % der Theorie (bezogen auf Methacrylsäure) bzw. 8,1% der Theorie (bezogen auf L-Prolin).
Gemäss einer anderen bekannten Verfahrensvariante wird das L-Prolin mit 3-Acetylthio-2-methyl-propionylchlorid — z.B. nach Schotten und Baumann in der Gegenwart von einem Alkalihydroxid — unmittelbar acyliert. Das Acylie-rungsmittel wird aus der entsprechenden Carbonsäure mit einer Ausbeute von 60 % der Theorie hergestellt. Obgleich der eigentliche Acylierungsschritt mit einer Ausbeute von 95 % der Theorie durchgeführt werden kann, wird das l-[3-Acetyl-thio-(2S)-methyI-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-Di-cyclohexylaminsalz lediglich mit einer Ausbeute von 33 % der Theorie gewonnen, und dann folgt noch die Reinigung des erhaltenen Salzes in Isopropanol. So erreicht die Ausbeute der ganzen Acylierungsreaktion nicht einmal 30% der Theorie. Die Carbonsäure wird aus dem mit Dicyclohexylamin gebildeten Salz mit einer Ausbeute von 83 % der Theorie freigesetzt, dann wird die Mercaptogruppe schützende Acetyl-gruppe mit wässriger Ammoniaklösung hydrolisiert und die Verbindung der Formel I auf einer Kationaustauscher enthaltenden Säule mit einer Ausbeute von 42% der Theorie freigesetzt. Obgleich diese Verfahrensvariante nur aus 5 Stufen besteht, wurde die Gesamtausbeute nicht besser: sie beträgt 5,2% der Theorie (bezogen auf Methacrylsäure) bzw. 10,5% der Theorie (bezogen auf L-Prolin).
Aus dem oben angeführten ist es ersichtlich, dass keine ökonomische und einfach durchführbare Methode für die Herstellung der Verbindung der Formel I durch die bekannten Verfahren gesichert wird.
Der Zweck der Erfindung besteht in der Beseitigung der mit den bekannten Verfahren verbundenen Nachteile und in der Ausarbeitung eines ökonomischen Verfahrens, das lediglich wenige Reaktionsstufen enthält.
Überraschenderweise wurde es gefunden, dass die Verbindung der Formel I aus L-Prolin durch Acylierung mit einer Gesamtausbeute von 30% der Theorie hergestellt werden kann, wenn man L-Prolin mit einem 3-Halogen-2-methyl--propionylchlorid der allgemeinen Formel III
O
II
Hai—CH,—CH—C—Cl III
I
CHS
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom darstellt, acyliert, die aus dem Acylierungsgemisch ausgeschiedene l-[3-Halogen-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin--(2S)-carbonsäure der allgemeinen Formel II
f II v,vwn
Hal-CH,-C-C-N £
H O"
worin Hai die obige Bedeutung hat, mit einem Alkalithio-sulfat oder einem Alkalitrithiocarbonat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einer Säure hydrolysiert.
Die Acylierung von L-Prolin wird nach Schotten und Baumann zweckmässig in wässrigem Medium in der Gegenwart von einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkali-bicarbonat bei einer Temperatur von 0 bis 25 °C durchgeführt. Die Base wird im allgemeinen in zwei äquimolarer Menge verwendet. Überraschenderweise scheidet die l-[3--Halogen-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure nach der Ansäuerung des Reaktionsgemisches unter Kühlung aus, und das andere Diastereomere, die l-[3-Halogen-(2R)--methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure bleibt in der wässrigen Mutterlauge zurück.
Die mit einer Ausbeute von 40% der Theorie isolierbare l-[3-Halogen-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbon-säure ist rein, einheitlich und bedarf keiner Reinigung, die durch Salzbildung mit Dicyclohexylamin oder einer anderen Base umgänglich und mit grossen Verlusten durchgeführt werden sollte.
Aus dem anderen Diastereomere, das in der Mutterlauge als Nebenprodukt zurückbleibt, kann das L-Prolin durch säurige Hydrolyse freigesetzt und in die Acylierung zurückgeführt werden.
Natürlich kann auch das entsprechende 3-Halogen-(2S)--methyl-propionylchlorid-Isomer zur Acylierung von L-Prolin verwendet werden. In diesem Fall wird lediglich das erwünschte Diastereomere gebildet.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Alkalithiosulfat oder Alkalitrithiocarbonat wird zweckmässig in wässrigem Medium durchgeführt. Vorteilhaft wird Na-triumthiosulfat als Alkalithiosulfat verwendet. Das auf dieser Weise erhaltene Reaktionsprodukt, das Bunte-Salz der Formel V
O CH,
I! I
Na+O-—S—S—CH2—CH—CO—Prolin V
II
O
wird durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel I übergeführt. Die Hydrolyse wird mit einer Säure, zweckmässig einer Mineralsäure wie Salzsäure durchgeführt. Auf dieser Weise wird das Produkt der Formel I aus der Verbindung der Formel II mit einer Ausbeute von 70% der Theorie erhalten. Das gewonnene Produkt bedarf im allgemeinen keiner weiteren Reinigung.
Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Alkalitrithiocarbonat wie Natriumtrithiocarbonat umgesetzt wird,, erhält man das Produkt der Formel VI
Na+ "S—C—S—CH,—CH—CO—Prolin VI
das durch säurige Hydrolyse ebenfalls ins Produkt der Formel I überfgeführt wird.
Das als Acylierungsmittel verwendete 3-Halogen-2-me-thyl-propionylchlorid wird auf der unterstehenden Weise hergestellt:
Methacrylsäure wird mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff umgesetzt [Cesk. Farm., 24, 112 (1975)], und die mit einer Ausbeute von 97% der Theorie erhaltene 3-Brom-2-methyl-propionsäure wird mit Thionyl-chlorid ins Säurechlorid überführt [Izv. Akad. Nauk.
UdSSR, Ser. Chim., 644 (1964)].
Das erfindungsgemässe Verfahren ist sehr ökonomisch im Vergleich zu den bekannen Verfahren. Die Verbindung der Formel I wird aus Methacrylsäure in 4 Reaktionsstufen mit einer Gesamtausbeute von 25 % der Theorie und aus L-Prolin in 2 Reaktionsstufen mit einer Gesamtausbeute von
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40
45
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60
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30% der Theorie hergestellt. Die Acylierung von L-Prolin und die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel II kann in wässrigem Medium durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beider erfindungsgemässer Stufen ist kurz. Die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemässen Verfahrens kann durch die Regenerierung von L-Prolin aus der als Nebenprodukt gebildeten l-[3-Brom-(2R)-methyI-propionyl]-pyrro-lidin-(2S)-carbonsäure weiter erhöht werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
A. I-[3-Brom-(2S)-methyI-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-car-bonsäure
2,88 g (0,072 Mole) Natriumhydroxid werden in 35 ml Wasser gelöst und der Lösung werden 8,28 g (0,072 Mole) L-Prolin zugesetzt. Der erhaltenen Lösung werden 13,34 g (0,072 Mole) 3-Brom-2-methyl-propionylchlorid und eine Lösung von 2,88 g (0,072 Mole) Natriumhydroxid in 35 ml Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gleichzeitig zugetropft.
Beide Zugaben werden unter ständigem Rühren so geregelt, dass sie annähernd im gleichen Zeitpunkt ohne die Erhitzung des Reaktionsgemisches über + 10°C bendet werden. Das Reaktionsgemisch wird noch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 12 Stunden stehen gelassen. Es wird mit 15 ml Ether extrahiert und mit 37%iger Salzsäure bis einem pH-Wert von 2 unter Kühlung mit Eiswasser angesäuert. Das als ein farbloses Öl ausgeschiedene Produkt wird binnen einer halben Stunde kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit wenigem Eiswasser gewaschen.
Das erhaltene weisse, kristallinische Produkt schmilzt bei 62 bis 72°C. Nach der Umkristallisation aus 44 ml Wasser werden 8,0 g (40% der Theorie) l-[3-Brom-(2S)-methyl--propionyl] -pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 74°C erhalten. [a]D20 = — 89° (c = 1; Äthanol). Nach Trocknung über Phosphor-pentoxid eine Stunde lang in einem Vakuum von 20 mm Hg erhält man die wasserfreie Form mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114°C. [a]D20 = -94,9° (c = 1; Äthanol).
Die Mutterlaugen des (S-S)-Diastereomeren werden mit Chloroform dreimal extrahiert, die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch die Zugabe von Kohlentetrachlorid kristallisiert und aus einer 50fachen Menge von Ether umkristallisiert. So wird l-[3--Brom-(2R)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104°C erhalten. [<*]D20 = — 33,5° (c = 1; Äthanol).
B 1 - [3 -Mercapto-(2S)-methyl-propionyl] -pyrrolidin-(2S)--carbonsäure
14,1 g (0,050 Mole) l-[3-Brom-(2S)-methyl-propionyl]--pyrrolidin-(2S)-carbonsäure werden in einer Lösung von 4,4 g (0,053 Mole) Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 13,0 g (0,053 Mole) kristallinisches Natriumthiosulfat (Na2S203. 5H20) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt, mit 20 ml 37%iger Salzsäure angesäuert, noch eine Stunde lang gekocht und auf 20 °C gekühlt.
Das Gemisch wird mit Äthylacetat dreimal extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen werden mit 40 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose, ölige Rückstand wird in 40 ml Äthylacetat unter Erhitzung gelöst, und nach Filtrierung wird das Produkt mit n-Hexan abgeschieden.
So werden 7,0 g (70% der Theorie) weisse, kristallinische l-[3-Mercapto-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-car-bonsäure mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C erhalten. [a]„22 = -130,3° (c = 1,7; Äthanol).
Beispiel 2
l-[3-Mercapto-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)--carbonsäure
Zu 5,0 g (0,02 Mole) l-[3-Brom-(2S)-methyl-propionyl]--L-prolin, das nach Beispiel 1, Absatz A. hergestellt wurde, werden 10 ml Natriumtrithiocarbonatlösung [die nach J. Org. Chem., 33, 1275 (1968) hergestellt wird] und 10 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 40 bis 45°C gerührt, eine Stunde lang stehen gelassen und dann mit wenigem Ether extrahiert. Nach der Zugabe von 1 g Zinkpulver wird das Reaktionsgemisch mit 37%iger Salzsäure unter Rühren angesäuert, 8 Stunden gerührt, weitere 12 Stunden stehen gelassen, dann filtriert, mit Äthylacetat dreimal extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose, ölige Rückstand wird m heissem Äthylacetat gelöst und das Produkt wird mit n-Hexan ausgeschieden.
3,1 g (75% der Theorie) l-[3-Mercapto-2S)-methyl-pro-pionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure werden erhalten. [a]T)20 — —129° (c = 1,7; Äthanol).
Die Herstellung der Ausgangsverbindung
3 -Brom-2-methy 1-propionylchlorid
A. 3-Brom-2-methyl-propionsäure
86 ml (1,01 Mole) Methacrylsäure werden in 80 ml Chloroform gelöst, und Bromwasserstoff wird in die Lösung bei — 10°C unter Rühren eingeleitet. Nach der Absorption der berechneten Menge von Bromwasserstoff wird die Lösung 12 Stunden lang bei 0°C stehen gelassen, dann eingedampft, und der Rückstand wird in einem Vakuum von 7 mm Hg destilliert.
164,8 g (97,3% der Theorie) 3-Broni-2-methyl-propion-säure werden erhalten. Kp. 101-104"C/7 mm Hg. nD24>s = 1,4753.
B. 3-Brom-2-methyl-propionylchlorid
Das Gemisch von 125,0 g (0,75 Mole) 3-Brom-2-methyl--propionsäure und 150 ml Thionylchloria wird 6 Stunden bei 70 °C erhitzt. Der Überschuss von Thionylchlorid wird in einem Vakuum von 40 mm Hg abgedampft und der Rückstand in einem Vakuum von 8 mm Hg destilliert.
126,8 g (91,4% der Theorie) 3-Brom-2-methyl-propionyl-chlorid werden erhalten. Kp. 40-41°C/8 mm Hg. nD23 = 1,4815.
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Claims (6)
- 646423
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalithiosulfat Natriumthiosulfat verwendet wird.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von l-[3-Mercapto-(2S)--methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel IC^07 IICHÏ 0HS-CHa-C-C-y ^COOH PHS-CHa-C - C-lsl HCOOH *HHHdurch die Acylierung von L-Prolin der Formel IVdurch die Acylierung von L-Prolin der Formel IVCOOH rV/HNCOOHHIVHN?IVHdadurch gekennzeichnet, dass man L-Prolin mit einem 3-Ha-logen-2-methyI-propionylchlorid der allgemeinen Formel IIIOHai—CH,—CH—C—ClIIICH,worin Hai ein Halogenatom darstellt, acyliert, die aus dem Acylierungsgemisch ausgeschiedene l-[3-Halogen-(2S)-me-thyl-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der allgemeinen Formel IIch5o Hat-CH2-C-c-NHCOOHHli worin Hai die obige Bedeutung hat, mit einem Alkalithio-sulfat oder einem Alkalitrithiocarbonat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einer Säure hydrolysiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalitrithiocarbonat Natriumtrithiocarbonat verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure eine Mineralsäure verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Mineralsäure Salzsäure verwendet wird.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, in der Hai Chlor oder Brom bedeutet.
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