DE2034143A1 - Isobutylcyclohexenverbindungen, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Isobutylcyclohexenverbindungen, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2034143A1
DE2034143A1 DE19702034143 DE2034143A DE2034143A1 DE 2034143 A1 DE2034143 A1 DE 2034143A1 DE 19702034143 DE19702034143 DE 19702034143 DE 2034143 A DE2034143 A DE 2034143A DE 2034143 A1 DE2034143 A1 DE 2034143A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. E Weickmann,
Dipl.-Ing. H./Weigkmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke ΗΜΪ Dipl.-Ing. R AAVeickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22
SCIENCE UlOON ET Cie, SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE,
Suresnes / Prankreich
Neue Isobutylcyclohexenverbindungen und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung "betrifft Isobutylcyclohexenverbindungen der allgemeinen Formel I
OH,, .R9
\ J—\
GH-CH2-/ \\- C - COX (I)
CH5
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Rg einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe
der Formel - N^ bedeuten, in welcher wiederum >Rf
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alky!gruppe mit .1 bis 5 Kohlenstoffatomen, .
109885/1938
R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R + R1 £5usammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino- oder Piperazinorest darstellen, wobei diese heterocyclischen Reste mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und können hergestellt werden, inden man 4-Isobutylcyclohexanol der allgemeinen Formel II
CH
-<T~V O.
CH3
und einen CX-Bromester der allgemeinen Formel III
Br - C - CO X (III)
H1
in der R1 und R2 die obige Bedeutung zukommt und X einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Reformatsky-Reaktion unterworden werden. Man erhält hierbei die hydroxylierte Verbindung der allgemeinen Formel IV
"CH3 OH R2
\ /—v/ '
- CH9 -< V C CO X (IV)
c \ / ι
109885/1938
in der R1, R2 und X die oben zu Formel III angegebenen Bedeutungen -besitzen und diese wird anschließend nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert, beispielsweise nach dem von G,A.R.Kon und K,S. Hargund in J.Chem.Soc.2461 (1952) beschriebenen Verfahren, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Letztere Verbindung kann anschließend mit einer Verbindung der allgemojnen iormel HX, in der X die obige Bedeutung mit Ausnahme des niedrig-AlKoxyrestes aufweist, umgesetzt werden zur Herstellung der anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die ncmen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Hydroxyl- oder Hydroxylaminogruppe darstellt, können in die Additionssalze mit Mineralbasen, beispielsweise den Alkalimetalloder -Brdalkalimetallbasen wie den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, oder mit organischen Basen wie beispielsweise primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Mono-, Di- oder Triäthylaminen, Alkanolaminen und Dialkylaminoalkanolen überführt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X einen basischen Rest darstellt, können in die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren überführt werden, wie beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure. Alle diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten wenigstens ein asymmetriscnes Kohlenstoffatom und können daher nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren gespalten werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, im Kapillarröhrchen bestimmt.
109885/1938
BAD ORIGINAL Beispiel
CK -(4-Isobutylcyclohexen(i )-yl)-propionsäureäthylester
CHr
CH,
CH - CHo -( x>- CH - COOCoH,
Der dritte l'eil einer Lösung (a), welche 11,8 g (.0,0648 Mol) CX -Brompropionsaureäthylester, 10 g (0,0648 Mol) 4-Isobutylcyclohexanon und 25 ml wasserfreies Benzol enthält, wird zu 4,65 g (0,0648 Mol) Zinkspänen in Gegenwart einiger Mercurichloridkristalle und eines Jodkristalls gegeben. Die Reformatsky-Reaktion wird durch leichtes Erwärmen zum Anspringen gebracht und der Rest der Lösung a wird dann in die am Sieden gehaltene Reaktionsmischung eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird weitere zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf 54 g zerriebenes Eis und 38 ml Essigsäure gegossen. Die Benzolschicht wird mit wäßriger Natriumbiearbonatlösung und danach mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach !Trocknen über Calciumsulfat und Filtrieren wird die Losung zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält so 10,3 g einer Mischung der eis- und trans-Isomeren von CX~(4-Isobutyl-1-hydroxycyclohexyl)· propionsäure-äthylester (Kp/0,07 mm Hg = 100 bis 1020C) in einer Ausbeute von 70$.
Eine Mischung von 10,3 g (0,0453 Mol) des obigen Esters, 31 ml Benzol und 8 g (0,0566 Mol) Phosphorsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdekantieren wird die benzolische Schicht unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 6,8 g OC -(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionsäureäthylester vom Kp/0,05 mm Hg = 80 bis 820C in einer Ausbeute von 63$.
109885/1938
BAD ORIGINAL
Beispiele 2 "bis 5
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2. £X-(4~Isobutylcyclohexen(i )-yl)-isobuttersäureäthylester, Kp/O,04 mm Hg = 89 bis 92°C, hergestellt in einer Ausbeute von 54*3$» ausgehend von CX-(4-Isobutyl-1-hydroxycyclohexyl)-isobuttersäureäthylester vom Kp/0,07 mm Hg = 116 bis 1200C, welcher selbst in einer Ausbeute von .37»9%'aus 4-Isobutylcyclohexanon und CX-Bromisobuttersäureäthylester hergestellt worden war.
3. CX-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-n-buttersäureäthylester, Kp/0,1 mm Hg = 100 bis 102°0, hergestellt in einer Ausbeute von 73,6$, aus CX-(4~Isobutyl-1-hydroxycyclohexyl)-nbuttersäureäthylester vom Kp/O,1 mm Hg = 110 bis 114°C, selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 53»5$ aus 4-Isobutylcyclohexanon und CX-Brombuttersaureäthylester. . ■ ■
4. CX -(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionsäuremethylester, Kp/O,02 mm Hg = 76 bis 8O0C1 hergestellt in einer Ausbeute von 76,3$ aus CX-(4-Isobutyl-1-hydroxycyclohexyl)-propionsäuremethylester (roh), selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 45$ aus 4-Isobutylcyclohexanon und CX-Brompropion-
c·
säuremethylester.
5.'· CX-(4-Isobutylcyclohexen(i )-yl)-isovaleriansäure-
äthylester, Kp/0,15 mm Hg = 104 bis 1060C, hergestellt in einer Ausbeute von 64,3$ aus CX-(4-Isobutyl-1-hydroxycyclohexyl)-isovaleri^ansäureäthylester, Kp/0,1 mm Hg = 128 bis 1300C, selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 34,5$ aus 4-Isobutylcyclohexanon und CX-Bromisovaleriansäureäthylester.
10988 6/193 8
Beispiel
04.-(4-IsQbutylcyclohexen( 1 )-yl) -propionsäure
CH
CH- CH2 -/""^-CH - COOH
\j rirr ■ ν/χα.·?
3 3
Eine Lösung von 6,8 g (0,0286 Mol) CX-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionsäureäthylester, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, in 315 ml einer 0,1N Natriumhydroxydlösung und 800 ml Äthanol wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wird der Rückstand in destilliertem Wasser gelöst und die nicht verseifbaren Produkte werden mit n-Pentan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird bis auf pH 2,5 mit 5N Salzsäure angesäuert und die ausfallende Säure mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5,2 g CX-(4-Isobutylcyclohexen(1)-yl)-propionsäure in einer Ausbeute von 83,8$. Das Produkt wird durch Destillation gereinigt. Kp/0,4 mm Hg = 119 bis 119,5°C. Ausbeute der Reinigung = 85,7$·
4,3 g (0,021 Mol) der obigen Säure werden in 21 ml einer wäßrigäthanolischen (5Ο/5Ο) N-Natronlauge gelöst. Nach Einengen unter verringertem Druck wird der kristalline Rückstand im Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet und mit wasserfreiem Pentan gewaschen. Man erhält so 4 g CX-(4-Isobutylcyclohexen(1)-yl)-piqpionsäure-natriumsalz in einer Ausbeute von 64,6$. Das Natriumsalz wird mit Perchlorsäure in essigsaurem Medium titriert. Reinheit = 10056.
Beispie Ie 7 bis 9
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.
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BAD ORIGINAL
203A143
7. (X-^-Isobutylcyclohexenii )-yl)-isobuttersäure vom P. = 37 bis 39°C, hergestellt in einer Ausbeute von 88,5$ aus CX -(^-IsobutylcyclohexenCi)-yl)-isobuttersäureäthylester gemäß Beispiel 2. Das entsprechende Natriumsalz wurde in einer Ausbeute von 46$ hergestellt.
8. CX~(4-Isobutylcyclohexen(1)~yl)-n-buttersäure, Kp/ 0,01 mm Hg = 119 bis 120°C, hergestellt in einer Ausbeute von 78$ aus C<-(4-Isobutylcyclohexen(1)-yl)-buttersäureäthylester gemäß Beispiel 3. Das entsprechende Natriumsalζ wurde in einer Ausbeute von 78$ hergestellt.
9. CX-(4-isobutylcyclohexene)-yl)-isovaleriansäure,
Kp/O,O7 mm Hg = 118 bis 1200C, hergestellt in einer Ausbeute von 62,7$ aus CK-^^IsobutylcyclohexenCO-yl^isovaleriansäure äthylester gemäß Beispiel 5. Das entsprechende Natriumsalz wurde mit einer Ausbeute von 89$ hergestellt.
B e i s ρ 1 e 1 10
CX ·-».( 4-Isobutylcyclohexen( 1)-»yl)-propionylhydroxamsäure
CH3
CH - CH2 -\y- CH - CO-NH-OH
Eine Hydroxylaminlösung wird aus 1,25 g (θ,018 Mol) Hydroxylaminciilorhydrat und 0,4Hg (0,018 g-atom) Natrium in 15 ml Methanol hergestellt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und dem Filtrat werden bei einer Temperatur zwischen 0 und 20C 2,7 g (0,012 Mol) OC-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionsäuremethylester und eine Lösung von Natriummethylat, die aus 0,276 g Natrium (0,012 g-atom) und 10 ml Methanol hergestellt wurde, zugesetzt. Die Mischung wird 5 Stunden ge-
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rührt und dann bei Umgebungstemperatur über Nacht stehengelassen -und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit Salzsäure bis auf pH 1 angesäuert und die ausgefallene Säure mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 5 ml Cyclohexan kristallisiert. Man erhält so 0,50 g CX-(4-lsobutylcyclohexen(1)-yl)-propionylhydroxamsäure vom F. (Kofier) = bis 1240C in einer Ausbeute von-18,5$.
Beispiel 11
Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde OC-(4-IsobutylcyclohexenO)-yl)-n-butyrylhydroxamsäure vom F.(Kofier) 128 bis 1290C in einer Ausbeute von 25$ hergestellt, ausgehend von CX-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-n-buttersäureäthylester und einer äthanolischen HydroxylarainlÖsung.
Beispiel 12
(X -(4-Isobutylcyclohexen(1)-yl)-propionamid
CH,
CH - CHo -< M-CH- CO-NH0
CH5 CH,
51 g (0,194 Mol) CX-(4~Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionsäureäthylester, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 400 ml ammoniakgesättigtem Äthanol gelöst. Die Mischung wird in einen Autoklaven gebracht und 6 Stunden unter Rühren bei 1OO0C gehalten. Nach Abkühlen auf 2Q0C wird überschüssiger Ammoniak und das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der nicht umgesetzte Ester wird bei 0,1 mm Hg ab-
109885/1938
rektifiziert. Der Rückstand wird in 5 ml siedendem n-Hexan aufgenommen und durch Abkühlen kristallisieren gelassen. Man erhält so 3,9 g C*-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionamid vein P. (Kofler) =74 Ms 750O in einer Ausbeute von 8,5j6.
B e i s pi e 1 e 13 "bis 19
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 12 be snhri. ebenen Verfahren hergestellt: ■
13. O^ - (-4-Isobutylcyclohexen( 1)-yl)-ÜT-methylpropionamid, Kp/0,07 mm Hg = 154 bis 1580C, hergestellt ausgehend von <X~ (4-Isobutylcycloheyen(1)-yl)-propionsäureäthylester und einer Lösung von Monomethylamin.
14. CX-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-N,N-diäthylpropionamid, Kp/0,08 mm Hg = 118 bis 1200C, hergestellt ausgehend von CX~(4-Isobutylcyclohexen(1)~yl)-propionsäureäthylester und einer Lösung von Diäthylamin.
15. li-/ö<~(4-Isobut^rlcyclohexen(i)-yl)-n-butyryl_7~morpholin, Kp/0,01 mm Hg = 148 bis 15O0C, hergestellt ausgehend von CX -(4-Isobutylcyclohexen(1)-yl)-n-buttersäureäthylester und Morpholin.
16. N-^x-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionyl_7-pyrroli.din, Kp/0,05 mm Hg = 118 bis 1200C, hergestellt ausgehend von OC -(4-Isobutylcyclohexen(1)-yl)-propionsäureäthylester und Pyrrolidin.
17. N-/"b<-C4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionyl_7-piperidin, iCp/0,045 mm Hg = 126 bis 1280C, hergestellt ausgehend von CX~(4-Ißobutylcyclohexen(i)-yl)-propionsäureäthyle3ter und Piperidin.:.
109885/1938
203AH3
-ΙΟΙ 8. N-/"CX - (4-Isobutylcyclohexen( 1) -yl) -propionyl_7-hexamethylenimin, Kp/0,08 mm Hg = 132 Ms 1340C, hergestellt ausgehend von CX-(4-Isobutylcyclohexen(i )-yl)-propionsäureäthylester und Hexamethylenimin.
19. N-Methyl-N' -/"cX - (4-isobutylcyclohexen (1) -yl) -propionyl^-piperazin, hergestellt ausgehend vonCX-(4-Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propionsäureäthylester und N-Methylpiperazin. Dac Chlorhydrat von E-Methyl-N'-^'oC-U-isobutylcyclohexenO )-yl)-propionyl_7-piperasin schmilzt hei 230 bis 2320C (Kofier).
Die erfindungsgDHiäßen Verbindungen und ihre physiologisch v träglichen Additionssalze besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Eigenschaften. Außerdem vermindern sie die Adhäsivität und die Aggregation der Thrombocyten.
Die fibrinolytische Wirksamkeit vnirde nach dem Verfahren von Von Kaulla /"Am.J.Clin.Path. 29, 104 (195827 untersucht. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung verringern bei intravenöser Verabreichung bei der Ratte in einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg oder bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 50 bis 100 mg/kg die Lysiszeit der plasaiatisehen Euglobuline 10 bis 60 Minuten nach der Verabreichung um 15 bis 60$.
Die thrombolytische Wirksamkeit wurde nach dem Verfahren des Standardblutgerinnsels von Von Kaulla /~Thromb.Diath.Haem. ,5,, 489 (1961)_7 bewiesen. Es wurde festgestellt, daß die Lyse des Gerinnsels bei molaren Konzentrationen von 0,02 bis 0,007, entsprechend 4,646 bis 1,626 mg/ml erfolgt.
Die Wirksamkeit auf die Adhäsivität der Plättchen wurde nach der Methode ύοπ Salzmann /"j.Iab.Clin.Med., 62, 724 (1963)_7 untersucht. Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen, wenn sie am Kaninchen in einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg intravenös
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BAD ORIGMNAL
203A143 - 11 -
oder in einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg oral verabreicht werden, die Adhäsivität der Plättchen um 25 bis 55$ verringern.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Aggregation der Plättchen wurde nach dem photometrischen Verfehren von Born und O'Brien in der Modifikation von Sinakos und Caen ^"Rev.Pr.Et.Clin.Biol., IJ., 539-41 (1966)_7 untersucht. Die neuen Verbindungen inhibieren danach in Konzentrat-Lcns1! Von" 15 bis 2000 Y*/ml die Aggregation der durch Adenosindiphosphat, Thrombin oder Adrenalin im Plasma des Menschen, Kaninchens oder der Ratte hervorgerufene Aggregation der Plättchen .um 30 bis ".00$.
Die Toxizität der neuen Verbindungen wurde bei der Maus untersucht und ergab eine DLcq von ^75- feis 450 mg/kg bei intraperitonealer und von 880 bis > 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Diese geringe Toxizität und die oben beschriebenen Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der Therapie, insbesondere zur Verhütung und Behandlung von thromboembolisehen Schaden und von Arteriosklerose.
Gegenstard der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, in Mischung oder Assoziation mit einem geeigneten pharmazeutischen Tiäger wie z.B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat und Kakaobutter, enthalten bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen. Die so erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in. Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen zubereitet und oral, rektal oder parenteral in Dosen von 10 bis 500 mg ein- bis fünfmal pro Tag verabreicht werden.
109885/1938
BADORJQiNAL.
Das folgende Beispiel erläutert die Zusammensetzung eines derartigen pharmazeutischen Präparats:
Beispiel 20 Dragierte Tabletten
X -(4-Isobutyleycloliexen(1 )-y
propionsäure-natriumsalz 100 mg
Lactose 100 mg
Stärke . 50 mg
Talkum 20 mg
Magneslumstearat 3 mg
werden ?u einer dragierten Tablette verarbeitet.
109885/1938

Claims (8)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Isohutylcyclohexenverbindungen der allgemeinen Fpr-
    CH-QH2 -
    YS- O - CQX
    CH,
    in der
    R. ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit-1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    X einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit
    1 "bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Amino■
    gruppe der Formel - N * bedeuten, in welcher wiederum
    Sr» ' ■■-.■■■■
    R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geradkettig© oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, c-
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
    R + R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperj-dino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Piperazinorest darstellen, wobei diese heterocyclischen Reste mit einem geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis, 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    sowie deren Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen, wenn X eine Hydroxyl- oder Hydroxylaminogruppe darstellt, oder mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, wenn X einen basischen Rest darstellt.
    109885/193 8 ,
    203AU3
  2. 2. CX -(4-Isobutylcyclohexen(1)-yl)-isobutter3aureathyl· ester. .
  3. CX~(4-Isobutylcyclohexen(i )-yl)-propionsäure.
  4. 4« CX-(4-IsobutylcyelQhexen(i)-yl)-propionyliiydrpxam
  5. Bäure,
  6. 6.
    pholin.
    CX-(4~Isobutylcyclohexen(i)-yl)-propipnamid
    -(4-Isobutylcyclqhexen( 1 )-
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An spruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Isobutylcyclohexanon eier Formel II
    GH, CH
    - GH2 -
    und einen O< -Bromester der allgemeinen Formel III
    Br - C - CO X t
    (III)
    in der R. und R2 die obigen Bedeutungen besitzen und X einen geradkettigen oder verzv/eigten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen darstellt, einer Reforraatsky-Reaktion unterwirft und das so gebildete Hydroxylderiyat der allgemeinen Formel IV-
    109885/1938
    CH3 - OH R
    /—ν
    / Ζ—
    R9
    /ν /
    CH - CH0 -ΛΛΖ— C CO X (IV)
    2 \y
    CH5
    in der R1, R? und X die zu Formel III angegebenen Bedeutungfin besitzen, dehydratisiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X einen geradkettigen oder verzweigen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und letztere Verbindung mit einer Verbindung der Formel HX, in der X die obige Bedeutung zukommt, mit Ausnahme von niedrig-AIkoxy, umsetzt unter Bildung der anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  8. 8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln.
    109885/1938
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DE918987C (de) * 1950-11-25 1954-10-11 Eastman Kodak Co Verfahren zur Synthese von Vitamin-A-wirksamen Verbindungen
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