NO130188B

NO130188B -

Info

Publication number: NO130188B
Application number: NO02851/70A
Authority: NO
Inventors: M Vincent; G Remond; P Desnoyers
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1969-07-22
Filing date: 1970-07-21
Publication date: 1974-07-22
Also published as: NL7010599A; SE366977B; US3868411A; CA921032A; BE753716A; IL34769A; GB1271732A; IL34769A0; ZA705049B; DK139097C; DE2034143A1; AT300758B; FR2059544A1; FR2059544B1; DE2034143B2; ES381744A1; DK455476A; DK139097B; NL154202B; DE2034143C3

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av isobutylcykloheksenylderivater av den generelle formel

I

hvor betegner hydrogen eller en metyl- eller • etylgruppe, 1*2 en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, X en metoksy- eller etoksygruppe, en hydroksy-eller aminogruppe med formelen

hvor R er et hydrogenatom, en hydroksy-, mstyl- eller etylgruppe,

R'^ er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, eller R og R'^ betegner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en pyrrolidin-, piperidin-, heksametylenimin-, morfolin- eller piperazin-rest tsom

eventuelt kan være substituert med en matylgruppe,

så vel som deres fysiologisk aksepterbare salter.

Derivatene med den generelle formel I er nye og fremstilles ved å underkaste 4-isobutylcykloheksanon med formelen II: og en oc-bromester med den generelle formel III:

hvor R^ og R2 har de foran angitte betydninger og

X<1> betegner en metoksy- eller etoksyrest,

på i og for seg kjent måte Reformatsky-reaksj.onen.

Det resulterende hydroksylerte derivat med den generelle formel

IV:

hvor R^, R« og X<1> har samme betydninger som i for-

bindelse med formel III,

dehydratiseres til det tilsvarende cykloheksenderivat med den generelle formel I, hvor X er en metoksy- eller etoksygruppe, hvoretter den sistnevnte forbindelse eventuelt omsettes med en forbindelse med den generelle formel HX, hvor X har foran angitte betydninger bortsett fra betydningene metoksy og etoksy for oppnåelse av de andre derivater med formel I,

hvoretter om onsket, en forbindelse hvori X er en hydroksy-eller hydroksylaminogruppe, omdannes til et salt med en mineralsk base eller organisk terapeutisk aksepterbar base og/eller en forbindelse hvori X er en aminogruppe, omdannes til et salt ved å tilsette en terapeutisk aksepterbar mineralsyre eller organisk syre, og/eller hvis onsket,spaltes en racemisk blanding i de optiske isomerer ved å danne et salt med en optisk aktiv base eller syre.

De nye forbindelser med den generelle formel I,hvor X er

et hydroksyl- eller en hydroksylaminogruppe, kan omdannes til addisjonssalter med mineralbaser, slik som f.eks. baser av alkali- eller jordalkalimetalier, som hydroksyder, karbonater eller bikarbonater av natrium, kalium eller kalsium, eller med organiske baser, som f.eks. primære, sekundære eller tertiære aminer slik som mono-, di- eller tri-etylaminer, alkanolaminer og dialkylaminoalkanoler. De nye forbindelser med den generelle formel I, hvor X er et basisk radikal, kan omdannes til addisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer, slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre og benzosyre. Fremstilling av alle disse salter omfattes av nærværende oppfinnelse.

Alle forbindelsene som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom og kan etter i og for seg kjente metoder spaltes i optiske isomerer. Også dette

omfattes av nærværende oppfinnelse.

Mesteparten av forskningen vedrorende fibrinolyse i lopet av de siste tredve år gikk ut på å bruke evnen hos sterptokinase -

et enzym fra visse hemolytiske streptococcer - eller urokinase

- et humant enzym - som aktivatorer for fibrinolyse. Dette har holdt seg til tross for de mange angivelser vedrorende den rent kunstige karakter for induksjon av en fibrinlytisk virk-

ning i humant blod ved hjelp av disse enzymer.

Dette er grunnen til at forst Von Kaulla og hans medarbeidere forsokte å åpne en ny veg på området terapeutisk fibrinolyse idet en mer fysiologisk veg ble brukt. De sokte etter kjemiske forbindelser med evne til å stimulere det fibrinolytiske system i det menneskelige legeme for å få trombolyse på en terapeutisk måte.

Rollen disse forbindelser spilte var å aktivere det humane fibrinolytiske system, ved å nå den tidligere dannede trombus uten noen vesentlig metabolisasjon, og å diffundere i dette ved å aktivere mer eller mindre sterkt plasminogen adsorbert på blodklumpen. Således lar de plasminogen omdannes til plasmin som ikke angripes av inhibitorene for plasminogen i blodet og som er i stand til å oppslutte det fibrinose stottevev i blodklumpen.

Aktiveringen ad endogen veg av det humane fibrinolytiske

system synes som det mest effektive middel til å angripe

klumpen ved behandling på hver side samtidig, mens aktivatoren frigjores fra det tilstøtende endoteliale lag og aktiverer plasminogenet festet på overflaten av klumpen.

Det er således fremdeles onskelig å finne forbindelser som er slike aktivatorer, men med så lave doser at de tillater terapeutisk bruk uten skadelige bivirkninger.

De nye forbindelser som fremstilles etter oppfinnelsen og deres fysiologisk aksepterbare addisjonssalter er i besittelse av verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper, særlig f ibri-nolytiske og trombolytiske egenskaper, og reduserer klebrighet og aggre-

gasjon av thrombosyttene.

Den fibrinolytiske aktivitet ble studert ved metoden beskrevet

av Von KAULLA i Am. J. Clin. Path. 29, 104 (1958). De nye forbindelser, som administreres til rotter intravenost med doser på 10 til 30 mg/kg eller oralt med doser på 50 til 100 mg/kg, reduserer med 15-60% euglobulin-lysis-tiden, 10 til 60 minut-

ter etter administrasjonen.

Den thrombolytiske aktivitet ble påvist ved standard-propp-metcden etter Von KAULLA [Thromb. Diath. Haem. 5, 489 (1961)]. Thrombolysis kan iakttas ved molare konsentrasjoner på 0,02 til 0,007 tilsvarende 4,646 til 1, 626 mg/ml.

Aktiviteten på blodplateklebrigheten ble studert etter metoden

av SALZMANN [j. Lab. Clin. Med. 62 724 (1923)]. Det ble funnet at de nye forbindelser administrert til kaniner med 10 til 20 mg/kg i.v. og med 30 til 100 mg/kg pr. os, reduserer blodplateklebrigheten med 25 til 55%.

Virkningen av forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen på blodplate-aggregasjon ble påvist f otometrisk etter en metode iflg. BORN og 0<1>BRIEN modifisert av SINAKOS og CAEN [Rev. Fr. E. Clin. Biol.

11, 538-41 (1966)]. Konsentrasjoner på 15 til 2000 y/ ml av de

nye forbindelser hemmer med 30 til 100 % blodplateaggregasjonen som fremkalles av adenosin-difosfat, thrombin eller adrenalin i human-, kanin- eller rotteplasma0

Giftigheten for de nye forbindelser studert .på mus har vist en LD^0 på 175 til 450 mg/kg intraperitonealt og på 880 til

> 2000 mg/kg oralt.

Denne lave giftighet og de foran beskrevne farmakologiske egenskaper tillater bruken av forbindelsene som fremstilles etter oppfinnelsen i terapi, særlig ved forebyggelse og behandling av thromboemboliske tilstander og arteriosklerose.

De folgende farmakologiske undersøkelser vil vise egenskapene

for en del utvalgte forbindelser fremstilt ifolge nærværende oppfinnelse.

Forbindelsene som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse eller et av deres fysiologisk aksepterbare salter kan inngå i farmasøyt-iske preparater, i blanding eller forbindelse med en egnet farmasøytisk bærer, slik som f.eks. destillert vann, glukose, laktose, talkum, stivelse, magnesiumstearat og kakaosmdr.

Disse farmasoytiske preparater kan foreligge i form av tabletter dragéer<,> kapsler, suppositorier eller opplosninger, for å administreres oralt, rektalt eller parenteralt, med doser på

10 til 500 mg 1 til 5 ganger pr. dag.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Smeltepunktene er bestemt i kapillar-ror med mindre annet er angitt.

EKSEMPEL 1

Etyl- oc- ( 4- isobutyl- l- cykloheksen- l- yl) - propionat

1/3 av en opplosning (a) som inneholder 11,8 g (0,0648 mol) etyl-a-bromopropionat, 10 g (0,0648 mol) 4-isobutyl-cykloheksanon og 25 ml vannfri benzen ble tilsatt til 4,65 g (0,0648 mol) sinkspon i nærvær av noen merkurikloridkrystaller og et jod-krystall. Refortmasky-reaksjonen ble begynt med svak oppvarm-ning og resten av opplosning (a) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen som holdes ved kokepunktet. Oppvarmningen under tilbakelop ble fortsatt i 2 timer etter at tilsetningen var utfort, derpå kjoles reaksjonsblandingen til romtemperatur og ble helt på 54 g knust is og 38 ml eddiksyre. Benzenlaget ble vasket med en vandig opplosning av natriumbikarbonat, derpå med destillert vann inntil noytralt. Etter torking over kalsiumsulfat og filtrering ble opplosningen konsentrert til torrhet og resten ble destillert under vakuum. 10,3 g av en blanding av a-(4-isobutyl-l-hydroksy-cykloheksyl)-propionat cis- og trans-isomere ble oppnådd (k.p. / 0,07 mm Hg : 100-102°C, utbytte 70%.).

En blanding bestående av 10,3 g (0,0453 mol) av foranstående ester, 31 ml benzen og 8 g (0,0566 mol)fosforsyreanhydrid ble rort om under tilbakelopskjoling i 4 timer. Etter at benzenlaget var helt fra ble det destillert under redusert trykk.

6, 8 g etyl-oc-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionat ble oppnådd. (k.p. / 0,05 mm Hg : 80-82°C, utbytte 63%.)

EKSEMPLER 2- 5

De fSigende forbindelser ble fremstilt etter metoden beskrevet i eksempel 1: 2. Etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-isobutyrat, k.p. 0,04 mm Hg : 89-92°C, med utgang fra etyl-oc-(4-isobutyl-l-hydroksy-cykloheksyl)-isobutyrat, k.p. / 0,07 mm Hg : 116-120°C, utbytte 54,3%, selv fremstilt fra 4-isbbutyl-cykloheksanon og etyl-cx-bromoisobutyrat, utbytte 37,9%. 3. Etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-n-butyrat, k.p. 0,1 mm Hg : 100-102°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobuty1-1-hydroksycykloheksyl)-n-butyrat, k.p. / 0,1 mm Hg : 110-114°C, utbytte 73,6%, selv fremstilt fra 4-isobutyl-cykloheksanon og etyl-a-bromobutyrat, utbytte 53,5%. 4. Metyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionat, k.p. / 0,02 mm Hg: 76-80°C, med utgang fra rått metyl-a-(4-isobutyl-1-hydroksycykloheksyl)-propionat, utbytte 76,3%, selv fremstilt fra 4-isobutyl-cykloheksanon og metyl-a-bromopropionat, utbytte 45 %. 5. Etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-isovalerat, k.p. / 0,15 mm Hg : 104-106°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-hydroksycykloheksyl)-isovalerat, k.p. / 0,1 mm Hg : 128-130°C, utbytte 64,3%, selv fremstilt fra 4-isbbutyl-cykloheksanon og etyl-a-bromoisovalerat, utbytte 34<>5%. EKSEMPEL 6 g-( 4- isobutyl- l- cykloheksen- l- yl)- propionsyre

En opplosning av 6,8 g (0,0286 mol) etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionat, fremstilt i eksempel 1, i 315 ml av en 0,1 n natriumhydroksydoppldsning og 800 ml etanol ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 7 timer. Etter konsentrering til torrhet ble resten opplost i destillert vann og de uforsåpbare produkter ble ekstrahert med n-pentan. Det vandige lag ble surgjort inntil pH 2,5 med 5 N HC1, og den utfelte syre ble tatt ut med eter. Den eteriske opplosning ble vasket med destillert vann, torket over kalsiumsulfat, filtrert og konsentrert til torrhet. 5,2 g a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionsyre ble oppnådd (utbytte: 83,8%). Dette produkt ble renset ved destillasjon (kp. / 0,04 mm Hg : 119-119,5°C utbytte av rensningen: 85,7%).

4,3 g (0,021 mol) av forannevnte syre ble opplost i 21 ml av en n natriumhydroksyd vandig-etanolisk opplosning (50/50). Etter konsentrering under redusert trykk ble den krystallinske rest torket i en dessikator over fosforsyreanhydrid og vasket med vannfritt pentan. 4 g natrium-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionat ble oppnådd (utbytte: 64,5%). Dette natriumsalt ble titrert med perklorsyre i eddiksyremedium. Renhet: 100%.

EKSEMPLER 7- 9

De folgende forbindelser ble fremstilt ifolge metoden beskrevet

i eksempel 6.

7. a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-isosmorsyre, smp. 37-39°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-isobuty-rat beskrevet i eksempel 2. Utbytte: 88,5%. Det tilsvarende natriumsalt ble fremstilt med et utbytte på 46%. 8. a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-n-smorsyre, kp. "/ 0,01 mm Hg : 119-120°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -butyrat beskrevet i eksempel 3. Det tilsvarende natriumsalt fremstilles med et utbytte på 78%. 9. a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-isovaleriansyre, kp. / 0,07 mm Hg : 118 - 120°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -isovaleriansyre beskrevet i eksempel 5. Utbytte 62,7%. Det tilsvarende natriumsalt ble fremstilt med et utbytte på 89%. EKSEMPEL 10 g-( 4- isobutyl- l- cykloheksen- l- yl)- propionohydroksaminsyre

En hydroksylaminopplosning ble fremstilt mad utgang fra 1,25 g (0,018 mol) hydroksylaminhydroklorid og 0,414 g (0,018 atom-g) natrium i 15 ml metanol. Natriumkloridet som dannes ble filtrert og 2,7 g (0,012 mol) metyl-g<->(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionat og en opplosning av natriummetylat, fremstilt med utgang fra 0,276 g natrium (0,012 g-atom) i 10 ml metanol, ble tilsatt til filtratet mens temperaturen holdes mellom 0 og 2°C. Blandingen ble rort om i 5 timer, fikk henstå over natten ved romtemperatur og konsentrert til torrhet under redusert trykk. Resten ble suspendert i vann, surgjort med saltsyre inntil pH 1 og den utfelte syre ble ekstrahert med eter. Den eteriske opplosning ble vasket med vann, torket over kalsiumsulfat, filtrert og konsentrert til torrhet under redusert trykk. Resten ble kry-stallisert fra 5 ml cykloheksan. 0,50 g g-(4-isobutyl-l-cykloheksan-l-yl) -propionohydroksaminsyre ble oppnådd, smp. (Kofler) 123-124°C. Utbytte: 18,5%.

EKSEMPEL 11

Den folgende forbindelse ble fremstilt ifolge metoden beskrevet i eksempel 10: a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-n-butyrohydroksaminsyre, smp.

(Kofler): 128-129°, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -n-butyrat og en etanolisk opplosning av hydroksyl-amin, med et utbytte på 25%.

EKSEMPEL 12

g-( 4- isobutyl- l- cykloheksen- l- yl)- propionamid

51 g (0,194 mol) etyl-g-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionat, fremstilt ifolge eksempel 1, ble opplost i 400 ml av en etanolisk opplosning mettet med ammoniakk. Blandingen ble anbragt i en autoklav og holdt der i 6 timer ved 100°C under om-roring. Etter avkjoling til 20°C ble overskytende ammoniakk og etanol eliminert ved destillasjon under atmosfærisk trykk. Den uomsatte ester ble rektifisert under 0,1 mm Hg. Resten, tatt fra med 5 ml kokende n-heksan, krystalliserte lett ved å kjole av 3,9 g a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionamidj smp.

(Kofler) 74-75°C). Utbytte 8,5%.

EKSEMPLER 13- 19

De folgende forbindelser ble fremstilt ifolge metoden beskrevet i eksempel 12: 13. a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-N-metyl-propionamid, kp./ 0,07 mm Hg : 154-158°C, med utgang fra etyl-g<->(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionat og en monometylaminopplosning. 14. g<->(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-N, N-dietylpropionamid, kp. / 0,08 mm Hg: 118-120°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionat og en dietylaminopplosning. 15. N-[a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-n-butyryl]-morfolin, kp. / 0,01 mm Hg : 148-150°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -n-butyrat og morfolin. 16. N- [a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionyl]-pyrrolidin, kp. / 0,045 mm Hg : 118-120°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionat og pyrrolidin. 17. N-[a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionyl]-piperidin, kp. / 0,045 mm Hg : 126-128°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionat og piperidin. 18. N-[a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionyl]-heksametylen-imin, kp. / 0,08 mm Hg: 132-134°C, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionat og heksametylen-imin. 19. N-metyl-N<1->[a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl)-propionyl]-piperazin, med utgang fra etyl-a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionat og N-metylpiperazin, N-mety1-N1 -[a-(4-isobutyl-l-cykloheksen-l-yl) -propionyl]-piperazinhydroklorid smeltet (Kofler) ved 23o-232°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive isobutylcykloheksenylderivater med den gereirelle formel:

hvor betegner hydrogen eller en metyl- eller etylgruppe,

R2 en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede,

X en metoksy- eller etoksygruppe

en hydroksy- eller aminogruppe med formelen

hvor R er et hydrogenatom, en hydroksy-, metyl- eller

etylgruppe,

R<1>^ er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, eller R og R'^ betegner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en pyrrolidin-, piperidin-, heksametylen-

imin-, morfolin- eller piperazin-rest,som eventuelt kan

være substituert med en metylgruppe, såvel som deres fysiologisk aksepterbare salter,karakterisert ved at 4-isobutyl-cykloheksanon med formelen II

og en oc-bromester av den generelle formel III

hvor R^ og R^ har foran angitte betydninger og X<1> betegner en metoksy- eller etoksygruppe,

underkastes Reformatsky-reaksjonen, og den resulterende forbindelse med den generelle formel IV:

hvor R<1>, R2 og X<1> har samme betydninger som angitt under formel III,

dehydratiseres til det tilsvarende cykloheksenderivat med den generelle formel I, hvor X er en metoksy- eller etoksygruppe, hvoretter den sistnevnte forbindelse eventuelt omsettes med en forbindelse med den generelle formel HX, hvor X har foran angitte betydninger, bortsett fra betydningene metoksy og etoksy for oppnåelse av de andre derivater med formel I,

hvoretter om onsket, en forbindelse hvori X er en hydroksy-eller hydroksylaminogruppe, omdannes til et salt med en mineralsk base eller organisk terapeutisk aksepterbar base og/eller en forbindelse hvori X er en aminogruppe( omdannes til et salt ved å tilsette en terapeutisk aksepterbar mineralsyre eller organisk syre, og/eller hvis onsket,spaltes en racemisk blanding i de optiske isomerer ved å danne et salt med en optisk atetiv base eller syre.