DE2034143C3 - Isobutylcyclohexenverbindungen, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Isobutylcyclohexenverbindungen, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2034143C3 DE19702034143 DE2034143A DE2034143C3 DE 2034143 C3 DE2034143 C3 DE 2034143C3 DE 19702034143 DE19702034143 DE 19702034143 DE 2034143 A DE2034143 A DE 2034143A DE 2034143 C3 DE2034143 C3 DE 2034143C3
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Description

— N
R'
bedeutet, in welcher wiederum R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder R + R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Mor-
heterocyclischen Reste durch eine Methylgruppe substituiert sein können sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Natrium - η - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl)-propionat.
3. Arzneimittel zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bzw. 2.
CH3
CH-CH,
>=O
CH3
und einen n-Bromester der allgemeinen Formel III
R,
Br—C-COX
I
R1
(III)
in der R1 und R2 die obige Bedeutung zukommt und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise der Reformatsky-Reaktion unterwirft. Mar trhält hierbei die hydroxylierte Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH3
CH-CH,-
CH3
Die Erfindung betrifft Isobutylcyclohexenverbindungen der allgemeinen Formel I
CH3
CH-CH,
CH3 R1
in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit bis 2 Kohlenstoffatomen und X einen Alkoxyrest mit bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe der Formel
R'
bedeutet, in welcher wiederum R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 in der R1, R2 und X die oben zu Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese wird anschließend nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert, beispielsweise nach dem von G. A. R. Kon und K.S. Nargund in J. Chem. Soc, 2461 (1932) beschriebenen Verfahren, unter Bildung einer Verbindungderallgemeinen Formel I, in der X einen Alkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt. Letztere Verbindung kann anschließend mit einer Verbin-
R2 dung der allgemeinen Formel HX, in der X die obige
I 50 Bedeutung mit Ausnahme des niederen Alkoxyrestes
-C-COX (I) aufweist, umgesetzt werden. Man erhält die anderen
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Hydroxyl- oder Hydroxylaminogruppe darstellt, können in üblicher Weise in physiologisch verträgliche Additionssalze mit Mineralbasen, beispielsweise den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, oder mit organischen Basen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Mono-, Di- oder Triäthylaminen, Alkanolamine^ und Dialkylaminoalkanolen übergeführt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen X einen basischen Rest darstellt, können in die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren übergeführt werden, wie mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Ma-
leinsäure. Weinsäure. Citronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren gespalten werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Errindunu. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, im Kapillarröhrchen bestimmt.
Beispiel 1
„-(^Isobutylcyclohexen-11 )-yl)-propionsäureäthylester
CH-CH1
CH-COOC2H5
(H3
Der dritte Teil einer Lösung (a). welche 11.8g (0,0648 Mol) 'i-Brompropionsäjreäthylester. 10 g (0,0648 Mol) 4-Isobutylcyclohexanon und 25 ml wässertes Benzol enthält, -vird zu 4.65 g (0.0648 Mol) Zinkspänen in Gegenwait einiger Mercurichloridkristalle und eines Jodkristalls gegeben. Die Reformatsky-Reaktion wird durch leichtes Erwärmen zum Anspringen ge'.Tacht und der Rest der Lösung (a) wird dann in die am Sieden gehaltene Reaktionsmischung eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und"ans^.hließend die Reaktionsmischung auf umgebungstemperatur abgekühlt und auf 54 g zerriebenes Eis und 38 ml Essigsäure gegossen. Die Benzolschicht wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Trocknen übet Calciumsulfat und Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhall so 10,3 g einer Mischung der eis- und trans-lsomeren von α - (4 - Isobutyl - 1 - hydroxycyclohexyl) - propionsäureäthylester (Κρ.0Λ7 = 100 bis 102 C) in einer Ausbeute von 70%.
Eine Mischung von 10,3 g (0.0453 Mol) des obigen Esters, 31 ml Benzol und 8 g (0,0566 Mol) Phosphorsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt Nach dem Abdekantieren wird die benzolische Schicht unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 6,8 g «-(4-Isobutylcyclohexen-( 1 )-yl)-propionsäureäthylester vom Kp.oo5 = 80 bis 82 C in einer Ausbeute von 63%.
Beispiele 2 bis 5
Nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2. «t - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - isobuttcrsäureälhylester, Κρ.0ΙΗ = 89 bis 92° C, hergestellt in einer Ausbeute von 54,3%, ausgehend von «-(4-lsobutyl - 1 - hydroxycyclohexyl) - isobuttcrsäurcäthylester vom Kp.0-07 = 116 bis 120" C, welcher selbst in einer Ausbeute von 37.9% aus 4-lsobutylcyclohexanon und (i-Bromisobuttersäureäthylester hergertellt worden war.
3. n - (4 - Isobutylcyclohexen) - (1) - yi) - η - buttersäureäthylester, Kp.,,,, = 100 bis 102"C, hergestellt in einer Ausbeute von 73,6%, aus n-(4-Isobutyl-1 - hydroxycyclohexyl) - η - buttersüureäthylester vom Kp.01 = HO bis 114C, selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 53.5% aus 4-lsobutylcyclohexanon und n-Brombuttersäureäthylester.
4. -1 - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäuremethylester. Kp.OO2 = 76 bis 80' C, hergestellt in einer Ausbeute von 76.3% aus u-(4-Isobutyl-1 - hydroxycyclohexyl) - propionsäuremethylester (roh), selbst wiederum hergestellt in eine' Ausbeute von 45% aus 4-Isobutylcyclohexanon und «-Brompropionsäuremethylester.
5. κ - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - isovaleriansäureäthylester, Kp.PI5 = 104 bis 1060C, hergestellt in einer Ausbeute von 64,3% aus «-(4-Isobutyl-1 - hydroxycyclohexyl) - isovaleriansäureäthylester, Kp.o., = 128 bis 130° C, selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 34,5% aus 4-lsobutylcyclohexanon und n-Bromisovaleriansäureäthylester.
Beispiel 6
ii-K-lsobutylcyclohexen-Ul-yll-propionsäure
CH-CH,
CH3
CH-COOH
CH3
Eine Lösung von 6.8 g (0,0286 Mol) <i-(4-Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylester, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, in 315 ml einer 0.1 n-Natriumhydroxydlösung und 800 ml Äthanol wird 7 Stunden zum R.ückfluß erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wird der Rückstand in destilliertem Wasser gelöst, und die nicht verseifbaren Produkte werden mit n-Pentan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die ausfallend; Säure mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5,2 g u - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäure in einer Ausbeute von 83.8%. Das Produkt wird durch Destillation gereinigt. Kp.O4 = ! 19 bis 119,5' C. Ausbeute der Reinigung = 85,7%.
4,3 g (0,021 Mol) der obigen Säure werden in 21 ml einer wäßrigäthanolischen (50 50) η-Natronlauge gelöst. Nach Einengen unter verringertem Druck wird der kristalline Rückstand im Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet und mit wasserfreiem Pen-
tan gewaschen. Man erhält so 4 g i<-(4-lsobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäure - natriumsalz in einer Ausbeute von 64,6%. Das Natriumsalz wird mit Perchlorsäure in essigsaurem Medium titriert. Reinheit = 100%.
Beispiele 7 bis 9
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.
7. <(-(4-Isobutylcyclohexen-(l)-yl)-isobuttcrsiiure vom F. = 37 bis 39° C, hergestellt in einer Ausbeute von 88.5% aus i<-(4-Isobutylcyclohexcn-(l)-yl)-isobuttersäureäthylester gemäß Beispiel 2. Das entsprechende Natriumsalz wurde in einer Ausbeute von 46% hergestellt.
8. κ - (4 - Isobutylcyclohexen -(I)- yl) - η - buttersäure, K-P-O.O1 = 119 bis 120uC, hergestellt in einer Ausbeute von 78% aus u-^-Isobutylcyclohexen-Ul-yO-butter-
in
mil
b
b
ein
säureäthylestcr gemäß Beispiel 3. Das entsprechende Natriumsalz wurde in einer Ausbeute von 78% hergestellt.
9. (i - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - isovaleriansäure, Kp.,, ^7 = 118 bis 120rC, hergestellt in einer Ausbeute von 62,7% aus u-(4-Isobutylcyclohexen-(l)-yl)-isovaleriansäureäthylester gemäß Beispiel 5. Das entsprechende Natriumsalz wurde mit einer Ausbeute von 89% hergestellt.
Beispiel 10
IO
d-(4-isobutylcyclohexen-( 1 )-yl)-propionylhydroxamsäure
CH,
CH-CH
CH3
CH,
CH - CH,
CH.,
-CH-- CO-NH,
CH,
15
CH- CO — NH- OH
1
CH3
Eine Hydroxylaminlösung wird aus 1,25 g (0.018 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat und 0,414 g (0,018 gAtom) Natrium in 15 ml Methanol hergestellt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und dem Filtrat werden bei einer Temperatur zwischen 0 und TC 2,7 g (0,012 Mol) -<-(4-Isobutylcyclohexen-(l)-yl)-propionsäuremethylester und eine Lösung von Natriummethylat, die aus 0.276 g Natrium (0.012 gAtom) und 10 ml Methanol hergestellt wurde, zugesetzt. Die Mischung wird 5 Stunden gerührt und dann bei Umgebungstemperatur über Nacht stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und die ausgefallene Säure mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 5 ml Cyclohexen kristallisiert. Man erhält so 0,50 g (/-(4-Isobutylcyclohexen-(l)-yl)-propionylhydroxamsäure vom F. (Kofler) = 123 bis 124 C in einer Ausbeute von 18.5%.
Beispiel 11
Nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde «- (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - η - butyrylhydroxamsäurc vom F-". (Kofler) 128 bis 129 C in einer Ausbeute ·όπ 25% hergestellt, ausgehend von «-(4-Isobutylcyclohcxcn - (1) - yl) - η - buttersäureäthylester und einer ä'hanolischen Hydroxylaminlösung.
Beispiel 12
ii-(4-Isobutylcyclohexen-( 1 )-yl)-propionamid
55
60
51 g (0,194 Mol) -/-(4-Isobutylcyclohexen-(I)-yl)-propionsäureälhylcstcr. hergestellt nach Beispiel 1. weiden in 400 ml nmmoniukgcsälliglum Äthanol gelöst. Die Mischung wird in einen Autoklav gebracht und 6 Stunden unter Rühren bei KX) C gehalten. f)5 Nach Abkühlen auf 20 C wird überschüssiges Ammoniak und das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der nicht umueset/te ester wird bei 0.1 mm Hg abrektifiziert. Der Rückstand wird in 5 ml siedendem η-Hexan aufgenommen und durch Abkühlen kristallisiert. Man erhält so 3.9 g r£-(4- Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionam:d vom F. (Kofler) = 74 bis 75 C in einer Ausbeute von 8.5%.
Be i s ρ i e Ie 13 bis 19
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt:
13. r, - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - N - methylpropionamid. Kp.o.o7 = 154 bis 158°C, hergestellt aus π - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäure äthylester und einer Lösung von Monomethylamin.
14. „. (4. Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - N,N - diüth yl propionamid. Kp.0O8 = 118 bis 1200C, hergestellt au·.- η - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylester und einer Lösung von Diethylamin.
IS.N-Ca-K-Isobutylcyclohexen-iU-ylJ-n-butyryrjmorpholin, Kp.OOi = I4K bis 150" C, hergestellt aus i,-(4-Isobutylcyclo:.:xen-(i)-yl)-n-buttersäureäth\lester und Morpholin.
16. N -[-i-(4- Isobutylcyclohexen-( 1 )-yl)-propionyl ]-pyrrolidin. Kp.O05 = Π 8 bis !201C, hergestellt aus 11 - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylester und Pyrrolidin.
17.N-[(i-(4-Isob'itylcyclohexen-(r|-yl)-propionyl]-piperidin. Kp.0M5 = 126 bis 128 C, hergestellt aus u - (4 - Isobutylcyc'iohexen - (1) - yl) - propionsäure äthylester und Piperidin.
18. N - [.i-(4-Isobutylcyclohexen-( 1 )-yl)-propionyl]-hexamethylenimin, Kp.Q.08 = 132bisl34"C,hergesiellt aus η - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäure äthylester und Hexamethylenimin.
19. N-Methyl-N'-Oi-li-isobutylcyclohexen-Ui-vl)-propionyl] - piperazin, hergestellt aus «-(4-Isobuiylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylcster und N-Methylpiperazin. Das I Iydrc chlorid von N - Methyl-N' - [π - (4 - isobutylcyclohexen -(l)-yl)-propionyl]-piperazin schmilzt bei 230 bis 2321C (Kofler).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Additionssalze besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Eigenschaften, wie sie bisher nur bei Streptokinase und Urokinase, nicht aber synthetisch hergestellten Verbindungen beobachtet worden sind. Außerdem vermindern sie die Adhäsivilät und Aggregation der Thrombocyten.
Die fibrinolytische Wirksamkeit wurde nach dem Verfahren von von K a u 11 a (Am. J. din. Path.. 29. S. 104 [1958]) untersucht. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung verringern bei intravenöser Vcrabieichung bei der Ratie in einer Dosis von 10 bis 30 mg/ kg oder bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 50 bis 100 mg/kg die Lysiszeit der plasmatischcn F.uglobuline 10 bis 60 Minuten nach der Verabreichung um 15 bis 60%.
Die thrombolytische Wirksamkeit wurde nach dem Verfahren des Standardblutgcrinnsels von v. K a u 11 a (Thromb. Diath. Haem., 5, S. 489 [1961]) bewiesen. Es wurde festgestellt, daß die Lyse des Gerinnsels bei molaren Konzentrationen von 0.02 bis 0.007. entsprechend 4.646 bis 1,626 mg'ml erfolgt.
Die Wirksamkeit auf die Adhäsivilät der Plättchen wurde nach der Methode von S a I ζ m a η η (J. Lab. Clin. Med.. 62. S. 724 [1963]) untersucht. Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen, wenn sie am
Kaninchen in einer Dosis von IO bis 20 mg/kg intravenös oder in einer Dosis von .W bis 100 mg/kg oral verabreicht werden, die Adhiisivität der Plättchen um 25 bis 55% verringern.
Die Wirksamkeil der erfinclungsgcmäßcn Verbin- s düngen auf die Aggregation der Plättchen wurde nach dem photometrischen Verfahren von U ο r η und O1Br ic η in der Modifikation von Si na kos und Caen (Rev. Fr. lit. CHn. Mol.. II. S. 539 bis [ I966J) untersucht. Die neuen Verbindungen inhibicrcn danach in Konzentrationen von 15 bis 2(KK) WmI die Aggregation der durch Adcnosindiphosphat, Thrombin oder Adrenalin im Plasma des Menschen, Kaninchens oder der Ratte hervorgerufene Aggregation der Plättchen um 30 bis 100%.
Die Toxi/.ilät der neuen Verbindungen wurde bei der Maus untersucht und ergab cine DLy, von 175 bis 450 mg/kg bei intrapcritoncalcr und von 880 bis > 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Diese geringe Toxizitäl und die oben beschriebenen ao Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der crfindungsgcmäßcn neuen Verbindungen in der Therapie, insbesondere zur Verhütung und Behandlung von thrombocmbolischcn Schaden und von Artcriosklcrose. Für die Versuche wurden die Verbindungen der Beispiele 3, 6, 7. 8. 9, 11 und 15 verwendet.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazcuti sehe Zusammensetzungen, welche eine Verbindung dci allgemeinen Formel I oder wenigstens eines ihrei physiologisch verträglichen Salze, in Mischung odci Assoziation mit einem geeigneten pharamzcutischer Träger, wie destilliertem Wasser, Glukose, Laktose Talkum, Stärke, Magncsiumstcarat oder Kakaobutter enthalten. Die so erhaltenen pharmazeutischen Zu sammcnsctzungcn können in Form von Tabletten Dragees, Kapseln. Suppositorien oder Lösungen zu bereitet und oral, rektal oder parenteral in Dosen vot 10 bis 500 mg ein- bis fünfmal pro Tag verabreich werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Zusammcnscl zung eines derartigen pharmazeutischen Präparats
Beispiel 20
Dragierte Tabletten <i-(4-lsobutylcyclohcxcn-{ I )-yl)-
propionsäurc-natriumsalz 100 mg
Laktose 100 mg
Stärke 50 mg
Talkum 20 mg
Magncsiumstcarat 3 mg
•werden zu einer dragierten Tablette verarbeitet.
rc en tiid

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Isobutylcyclohexenverbindungen eier allgemeinen Formel I
CH3
CH,
- CH2
—COX (1)
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe der Formel
bis 2 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder R + R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Morpholin- oder Piperazinrest darstellen, wobei diese heterocyclischen Reste auch durch eine Methylgruppe substituiert sein können, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und können hergestellt werden, indem man 4-Isobuty!cyclohexanol der allgemeinen Formel II
DE19702034143 1969-07-22 1970-07-09 Isobutylcyclohexenverbindungen, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2034143C3 (de)

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CH (1) CH529712A (de)
DE (1) DE2034143C3 (de)
DK (2) DK135798B (de)
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