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Verfahren zur Synthese von Vitamin-A-wirksamen Verbindungen Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Synthese von Polyenen, insbesondere zur Verhinderung
der Isomerisation während der Polyensynthese.
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Verbindungen der Vitamin-A-Reihe sind vollständig konjugierte Polyene
mit einem Trimethylcyclohexenylring und einer ungesättigten Polyenkette. Eines der
Probleme, dem man bei der Synthese von Vitamin A begegnet, ist die Neigung der Zwischenprodukte,
zu einer unerwünschten ß, -y-ungesättigten Form zu isomerisieren, insbesondere wenn
die Synthese durch Wasserabspaltung einer Oxygruppe erfolgt. Eine vorteilhafte Reaktion
beim Aufbau einer Polyenkette ist beispielsweise die Reformatsky-Reaktion, bei der
ein Oxyester gebildet wird, aus dem die Oxygruppe abgespalten wird.
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Die Grundform der Vitamin-A-wirksamen Stoffe ist der Vitamin-A-Alkohol
der Formel
die Vitamin-A-Säure, Vitamin-A-Ester, Vitamin-A-Äther und ähnliche
Stoffe.
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Bei der Synthese von Vitamin A ist es notwendig, diese Verbindungen
aus einfacheren Stoffen aufzubauen. Eine der vorteilhaften Reaktionen für die Vergrößerung
der Kettenlänge organischer Verbindungen ist die Reformatsky-Reaktion, die durch
Kondensation eines Ketons mit einem Halogenessigester in Gegenwart eines aktiven
Metalls und anschließender Hydrolyse einen ß-Oxyester gibt. Die Reaktion kann wie
folgt dargestellt werden:
Dieser ß-Oxyester wird dann zu dem entsprechenden ungesättigten Ester dehydratisiert.
Bei Vitamin-A-wirksamen Stoffen muß die Verbindung nach der Dehydratation a, ß-ungesättigt
sein, also die Formel
und nicht die isomere Formel aufweisen, wie beispielsweise der ß, y-ungesättigte
Ester von der Formel
Bei der Synthese von Vitamin A gemäß der Erfindung wird ein Keton der Formel
in der n entweder o oder i ist, einer Reformatsky-Reaktion unterworfen, und der
ß-Oxyester mit einer Acetylenverbindung zwischen der ß-Oxygruppe und dem Ring wird
zum entsprechenden a, ß-ungesättigten Ester dehydratisiert.
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Ein geeigneter Ausgangsstoff für die Synthese von Vitamin A gemäß
der Erfindung ist das Butinylketon (wenn n gleich o ist) 4-(2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexeni'-yl)-but-3-in-2-on.
Dieses Butinylketon kann nach dem Verfahren von Sobotka (J. Amer. Chem. Soc., Bd.
71, 1949, S. 4136) hergestellt werden. Das Butinylketon wird nach Reformatsky mit
einem Halogenessigester in Gegenwart eines aktiven Metalls, wie Zink, Magnesium
oder Lithium, kondensiert und das Reaktionsprodukt mit einer wäßrigen Säure zum
ß-Oxyester hydrolysiert, nämlich zum 3-Methyl-3-oxy-5-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)
-penta-4-incarbonsäureester. Der ß-Oxyester wird dann dehydratisiert durch Erhitzen,
beispielsweise mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid, Zinkchlorid,
Jod, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Mineralsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorpentoxyd
oder ähnlichen bekannten Mitteln, zu einem a, ß-ungesättigten Ester der 3-Methyl-5-(2',
6', 6'-trimethyl-cyclohexeni'-yl)-penta-2-en-4-in-carbonsäureester, wobei im wesentlichen
kein ß, y-ungesättigtes Isomeres gebildet wird.
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Dieser a, ß-ungesättigte Ester wird dann in das Keton 6 - Methyl -
8 - (2', 6', 6'- trimethyl - cyclohexeni'-yl)-octa-3, 5-dien-7-in-2-on umgewandelt,
das ebenfalls nach Reformatsky den 3, 7-Dimethyl-3-oxy-9-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-4,
6-dien-8-in-carbonsäureester liefert.
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Dieser ß-Oxyester wird dann in bekannter Weise dehydratisiert zum
3, 7-Dimethyl-9-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-2, 4, 6-trien-8-in-carbonsäureester.
Dieser a, ß-ungesättigte Ester wird dann in Vitamin A umgewandelt.
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Bei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird der a, ß-ungesättigte
Ester der 3-Methyl-5-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-penta-2-en-4-in-carbonsäure
zum primären Alkohol 3-Methyl-5-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-penta-2-en-4-in-i-ol
reduziert, z. B. mit einem ätherlöslichen Metallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid,
Lithium-Borhydrid, Aluminiumhydrid oder durch andere geeignete Reduktionsverfahren,
durch die die Doppelbindungen nicht abgesättigt werden.
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Der auf diese Weise gebildete primäre Alkohol wird zu dem Keton 6-Methyl-8-(2',
6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-octa-3, 5-dien-7-in-2-on oxydiert, indem man
den Alkohol mit Aceton und einem Metallalkoholat, z. B. einem Aluminium- oder Magnesiumbutylat
oder -isopropylat, behandelt. Das sich ergebende Keton wird dann einer Reformatsky-Reaktion
und Dehydratation unterworfen, wodurch man den a, ß-ungesättigten Ester 3, 7-Dimethyl-9-(2',
6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-2, 4, 6-trien-8-in-carbonsäureester erhält.
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Dieser a, ß-ungesättigte Ester wird in Vitamin A umgewandelt, indem
man den Ester mit einem ätherlöslichen Metallhydrid zu dem Alkohol 3, 7-Dimethyl-9-(2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-2,4,6-trien-8-in-i-ol
reduziert und die Acetylenbindung im Alkohol zu einer doppelten Bindung mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium, Raney-Nickel, hydriert.
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Bei der Synthese von Vitamin A kann die Hydrierung der Acetylenbindung
vor der Reduktion mit dem Metallhydrid erfolgen.
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Das Verfahren der Erfindung wird durch folgendes Beispiel erläutert:
Beispiel x,5 g-4-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-but-3-in-2-on wurden mit
o,6 g Zink, 1,6 g Bromessigsäureäthylester, 15 ccm Benzol und einer katalytischen
Menge Quecksilberchlorid i1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit kalter
Ammoniumcbloridlösung hydrolysiert. Es wurden 2 g 3-Methyl-3-oxy-5 - (2', 6', 6'-
trimethyl - cyclohexen - i'- y1) - penta - 4- incarbonsäureäthylester als gelbes
Öl erhalten; Ei°1m (232 114) = 434.
29 3-Methy1-3-oxy-5-(2', 6',
6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-penta-4-in-carbonsäureäthylester wurden in 2o ccm
Benzol gelöst. Der Lösung wurden 2 g Phosphorpentoxyd zugesetzt. Die Mischung wurde
bei 70° io Minuten erhitzt, dann mit kaltem Wasser verdünnt, mit Äther ausgezogen,
der Ätherextrakt neutral gewaschen und der Äther verdampft. Der erhaltene 3-Methyl-5-(2',
6', 6'-trimethyl-cyclohexeni'-yl)-penta-2-en-4-in-carbonsäureäthylester, Ei'., (3o8
mu) = 430, zeigte die a, ß-ungesättigte Struktur und die Gegenwart der - C -- C-Bindung
bei der Infrarotanalyse.
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Der 3-Methyl-5-(2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-penta-2-en-4-in-carbonsäureäthylester
wurde zu 3- Methyl - 5 - (2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen - i'- yl)-penta-2-en-4-in-i-ol
reduziert, indem man i g des Esters in 20 ccm trockenem Äther löste und io ccm einer
imolaren Lösung von Lithium-Aluminiumhydrid in trockenem Äther zufügte. Der auf
diese Weise gebildete primäre Alkohol hatte E'1'-.- '(27o mir) = 564 mit einer zweiten
Spitze bei 284 mu und einer geringfügigen Inflektion bei 262 mu.
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1 g 3 - Methyl - 5 - (2', 6', 6'- trimethyl - cyclohexeni'-yl)-penta-2-en-4-in-i-ol
wurde mit 1,5g Aluminiumisopropylat, 20 ccm Benzol und io ccm Aceton 20 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann mit kalter, verdünnter Salzsäurehydrolysiert. Das
Produkt wurde mit Äther ausgezogen, der Ätherextrakt neutral gewaschen, getrocknet
und schließlich der Äther verdampft. Man erhielt 1,17 g 6-Methyl-8-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-octa-3,
5-dien-7-in-2-on; Ei,'.* (35o mu) = 371- Das Produkt wurde über Aluminiumoxyd chromatographiert
und lieferte ein Keton mit Ei,"'- (35o mu) = 710 und eine Fraktion des nicht umgewandelten
primären Alkohols, der nochmals mit Aluminiumisopropylat und Aceton oxydiert wurde.
Die erhaltene Ketonfraktion wurde mit der ersten Ketonfraktion vereinigt, wodurch
man 0,779 Keton erhielt; EI",".- (35o mu) = 705.
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0,77 g 6-Methyl-8-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexeni'-yl)-octa-3,
5-dien-7-in-2-on wurden nach R e f o rmatsky mit o,5 g Bromessigsäureäthylester,
0,49 Zink und io ccm Benzol 1i/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf man die
Mischung mit einer kalten Ammoniumchloridlösung hydrolysierte. Die Infrarotanalyse
bestätigte die Bildung des 3, 7-Dimethyl-3-oxy-9-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-4,6-dien-8-in-carbonsäureäthylesters.
Man erhielt i,ig; E'1*,'.' (298 mu) = 515.
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i,o5 g des 3, 7-Dimethyl-3-oxy-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-i'-yl)-nona-4,
6-dien -8-in-carbonsäureäthylesters wurden zum entsprechenden a, ß-ungesättigten
Ester ohne Isomerisation dehydratisiert, indem man den Ester in 3 ccm Essigsäureanhydrid
löste, das 6 mg saures Äthylsulfat enthielt, und die Lösung 30 Sekunden auf
dem Dampfbad erhitzte. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt, mit
Äther ausgezogen, der Ätherextrakt neutral gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft,
wodurch man 0,95 g des 3, 7-Dimethyl-9-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-2,
4, 6-trien-8-in-carbonsäureäthylesters erhielt; E'1',1.- (354 mu) = 564-Der Ester
wurde durch Chromatographie über Aluminiumoxyd weiter gereinigt, wodurch o,6 g mit
Ei'#I., (354 m,u) = 78o erhalten wurden.
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o,6 g des 3, 7-Dimethyl-9-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-2,
4, 6-trien-8-in-carbonsäureäthylesters wurden zu dem entsprechenden Alkohol reduziert,
indem man den Ester mit 12 ccm einer i molaren Lösung von Lithium-Aluminiumhydrid
in trockenem Äther bei Raumtemperatur i Minute behandelte. Das Produkt wurde in
der üblichen Weise aufgearbeitet und ergab 0,55 g 3, 7-Dimethyl-9-(2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-i'-yl)-nona-2,4,6-trien-8-in-i-ol;
Ei'"".- (326 mu) = 750.
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0,2 g 3, 7 - Dimethyl - 9 - (2', 6', 6'- trimethyl - cyclohexen-i'-yl)-nona-2,
4, 6-trien-8-in-i-ol wurden in 3 ccm Äthanol gelöst, das eine katalytische Menge
eines auf Calciumcarbonat niedergeschlagenen Palladiumkatalysators enthielt. Die
teilweise Hydrierung mit Wasserstoff war nach Aufnahme von 8 ccm Wasserstoff beendet,
wodurch der Alkohol in Vitamin .A-Alkohol umgewandelt wurde, E; ,'.- (326 mu) =
65o, der mit Antimontrichlorid die typische Blaufärbung des Vitamins A ergab.
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Auf diese Weise können mit Hilfe der Erfindung a, ß-ungesättigte Ester
der Polyenreihe leicht in besserer Ausbeute nach Reformatsky und darauffolgender
Wasserabspaltung hergestellt werden. Eine schädliche Bildung des unerwünschten Isomeren
während der Herstellung des a, ß-ungesättigten Esters mit konjugierten Doppelbindungen
wird vermieden und damit die Synthese von Vitamin A mit besserer Ausbeute wesentlich
erleichtert. Man kann natürlich auch den primären Alkohol zu dem entsprechenden
Aldehyd oxydieren, der dann mit ß-Methylglutaconsäurediester, beispielsweise nach
dem Verfahren des Patents 887 5o2, in Vitamin-A-wirksame Verbindungen übergeführt
werden kann.