DE2034143B2 - Isobutylcyclohexenverbindungen, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Isobutylcyclohexenverbindungen, deren physiologisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

CH-CH,
CH3
und einen <i-Bromester der allgemeinen Formel III
R'
bedeutet, in welcher wiederum R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder R + R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Morplic iin- oder Piperazinrest darstellen, wobei diese heterocyclischen Reste durch eine Methylgruppe substituiert sein können, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Natrium -«- (4 - Isobutylcyclohexen -(I)- yl)-propionat.
3. Arzneimittel zur Behandlung von thromboembolischen Krankneiten. gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bzw. 2.
Die Erfindung betrifft Isobutylcyclohexenverbindungen der allgemeinen Formel I
CH3
CH- CH2-<^V-C—COX (I)
CH3 R1
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit bis 2 Kohlenstoffatomen und X einen Alkoxyrest mit bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe der Formel
-N
R'
bedeutet, in welcher wiederum R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 Br-C-COX
HII)
in der R1 und R2 die obige Bedeutung zukommt und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise der Reformatsky-Reaktion unterwirft. Man erhält hierbei die hydroxyiierte Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH3
CH-CH2
CH3
C-COX
(IVl
in der R1, R2 und X die oben zu Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese wird anschließend nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert, beispielsweise nach dem von G. A. R. Kon und K. S. Nargund in J. Chem. Soc, 2461 (1932) beschriebenen Verfahren, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X einen Alkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt. Letztere Verbindung kann anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HX, in der X die obige Bedeutung mit Ausnahme des niederen Alkoxyrestes aufweist, umgesetzt werden. Man erhält die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Hydroxyl- oder Hydroxylaminogruppe darstellt, können in üblicher Weise in physiologisch verträgliche Additionssalze mit Mineralbasen, beispielsweise den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, oder mit organischen Basen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Mono-, Di- oder Triäthylamincn, Alkanolaminen und Dialkylaminoalkanolen übergeführt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X einen basischen Rest darstellt, können in die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren übergeführt werden, wie mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Ma-
leinsäure. Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren gespalten werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, im Kapillarröhrchen bestimmt.
Beispiel 1
a-(4-Isobuty]cyclohexen-( 1 )-yl)-propionsäureäthylester
CH3
CH CH,
CH.,
CH -COOC, H«
CH3
Der dritte Teil einer Lösung (a). welche 11.8 g (0.0648 Mol) .i-Brompropionsüureathylester. 10 g (0,0648 Mol) 4-Isobutylcyclohexanon und 25 ml wasserfreies Benzol enthalt, wird zu 4.65 g (0.064X Mol) Zinkspänen in Gegenwart einiger Mercurichloridkristalle und eines Jodkristalls gegeben. Die Reformatsky-Reaktion wird durch leichtes Erwärmen zum Anspringen gebracht und der Rest der Lösung la) wird dann in die am Sieüen gehaltene Reaktionsmischung eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf 54 g zerriebenes Eis und 38 ml Essigsäure gegossen. DU· Benzolschicht wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Trocknen über Calciumsulfat und F;!trieren wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält so 10,3 g einer Mischung der eis- und trans-lsomeren von α - (4 - Isobutyl - 1 - hydroxycyclohexyl) - propionsäureäthylester (Kp.,)07 = 100 bis 102 C) in einer Ausbeute von 70%.
Eine Mischung von 10,3 g (0,0453 Mol) des obigen Esters. 31 ml Benzol und 8 g (0.0566 Mol) Phosphorsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdekantieren wird die benzolische Schicht unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 6.8 g .<-(4-Isobutylcyclohexen-( 1 )-yl)-propionsäureäthylester vom Kp.„Os = 80 bis 82 C in einer Ausbeute von 63%.
Beispiele 2 bis 5
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2. a - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - isobuttersäureäthylester, Kp.0(M = 89 bis 92"C, hergestellt in einer Ausbeute von 54,3%. ausgehend von «-(4-Isobutyl - 1 - hydroxycyclohexyl) - isobuttersäureäthylester vom Kp.OO7 = 116 bis 1200C, welcher selbst in einer Ausbeute von 37,9% aus 4-Isobutylcyclohcxanon und ii-Brottiisobul:tersäureäthylester hergestellt worden war.
3. U-(A- Isobutylcyclohexen) - (1) - yl) - η - buttersäureäthylester, Kp.o,, = 100 bis 1020C, hergestellt in einer Ausbeute von 73,6%. aus «-(4-Isobulyl- ! - hydroxycyclohexyl) - η - buttersäureäthylester vom Kp-oj = "Ο bis 114° C, selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 53,5% aus 4-Isobutylcyclohexanon und «-Brombuttersäureäthylester.
4. <« - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäuremethylester, Kp^j02 = 76 bis 800C, hergestellt in einer Ausbeute von 76,3% aus «-(4-Isobutyl-1 - hydroxycyclohexyl) - propionsäurrmethylester (roh), selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 45% aus 4-Isobuty!cyclohexanon und «-Brom propionsäuremethylester.
5. u-(A- Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - isovaleriansäurejuhylester, KpflJ5 = 104 bis 1060C, hergestellt in einer Ausbeute von 64,3% aus «-(4-Isobutyl-1 - hydroxycyclohexyl) - isovaleriansäureäthylester,
Kp.„j = 128 bis 1300C, selbst wiederum hergestellt in einer Ausbeute von 34,5% aus 4-Isobutylcyclohexanon und «-Bromisovaleriansäureäthylester.
Beispiel 6
«-(4-Isobutylcyciohexen-(l )-yl !-propionsäure
CH3
CH- CH,
-CH-COOH
CH3
Eine Lösung von 6,8 g (0.0286 Mol) <i-(4-Jsobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylester. hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, in 315 ml einer 0,1 n-Natriumhydroxydlösung und 800 ml Äthanol wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wird der Rückstand in destilliertem Wasser gelöst, und die nicht verseifbaren Produkte werden mit n-Pentan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 5 η-Salzsäure auf eiwen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die ausfallende Säure rr.it Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5,2 g f< (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäure in einer Ausbeute von 83.8%. Das Produkt wird durch Destillation gereinigt. Kp.0/i = 119 bis 119.5 C. Ausbeute der Reinigung = 85.7%.
4,3 g (0.021 Mol) der obigen Säure werden in 21 ml einer wäßrigäthanoüschen (50 50) η-Natronlauge gelöst. Nach Einengen unter verringertem Druck wird der kristalline Rückstand im I xsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet und mit wasserfreiem Pentan gewaschen. Man erhält so 4 g «-(4-lsobutylcyclohexen - (1)- yl) - propionsäure - natriumsalz in einer Ausbeute von 64.6%. Das Natriumsalz wird mit Perchlorsäure in essigsaurem Medium titriert. Reinheit = !00%.
Beispiele 7 bis 9
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.
7. u-(4- Isobutylcyclohexen-(l)-yl)-isobuttersäure vom F. = 37 bis 39° C, hergestellt in einer Ausbeute von 88,5% aus a-(4-Isobutylcyclohexen-(l)-yl)-isobuttersäureäthylester gemäß Beispiel 2. Das entsprechende Natriumsalz wurde in einer Ausbeute von 46% hergestellt.
8. a - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - η - but tersäure, KPo,oi - 119 bis 120 C, hergestellt in einer Ausbeute von 78% aus «-^-IsobutylcycIohexen-UJ-ylJ-butter-
säureäthylestcr gemäß Beispiel 3. Das entsprechende Natriumsalz wurde in einer Ausbeute von 78% hergestellt.
9. «- (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - isovaleriansäure, Kp^j1n = 118 bis 1200C, hergestellt in einer Ausbeute von 62,7% aus «-(^-Isobutykyclohexen-(l)-yl)-isovaleriansäureäthy!ester gemäß Beispiel 5. Das entsprechende Natriumsalz wurde mit einer Ausbeute von 89% hergestellt.
Beispiel 10
a-(4-Isobutylcyclohexen-( 1 )-yl)-propionylhydroxamsäure
CH-CH,
NH-OH
CH.,
Eine Hydroxylaminlösung wird aus 1.25 g (0,018 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat und 0.414 g (0,018 fcAtom) Natrium in 15 ml Methanol hergestellt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und dem Filtrat werden bei einer Temperatur zwischen 0 und 2 C 2.7 g (0,012 Mol) (i-(4-lsobutylcyclohexen-(l)-yl)-propionsüuremethylester und eine Lösung von Natriummethylat, die aus 0.276 g Natrium (0,012 gAtom) und 10 ml Methanol hergestellt wurde, zugesetzt. Die Mischung wird 5 Stunden gerührt und dann bei Umgebungstemperatur über Nacht stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit Salzsäure auf einen pH-Wer« von 1 angesäuert und die ausgefallene Säure mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 5 ml C'yclohexen kristallisiert. Man erhält so 0.50 g <i-(4-lsobutylcycIohexen-( 1 )-yl)-propionylhydroxamsäure vom F. (Köder) = 123 bis 124"C in einer Ausbeute von 18.5%
Beispiel 11
Nach dem im Beispie1 10 beschriebenen Verfahren wurde «- (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - η - butyrylhydroxamsäure vom K (Kofier) 128 bis 129 (" in einer Ausbeute von 25% hergestellt, ausgehend von <i-(4-Isobutylcyclohexen - (I) - yl) - η - buttersäureüthylester und einer äthanolischen Hydroxylaminlösung. ^o
Beispiel 12
<i-(4-Isobutylcyclohexen-( 1 )-vl)-propionamid
CH3
CH-CH
CH3
CH- CO NH,
CH3
55
60
51 g (0,194 Mol) <t-(4-Isobutylcyclohexen-(I)-yl)-propionsäureäthylester, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 400 ml am.;ioniakgesättigtem Äthanol gelöst. Die Mischung wird in einen Autoklav gebracht und 6 Stunden unter Rühren bei 1000C gehalten. Nach Abkühlen auf 20 C wird überschüssiges Ammoniak und das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der nicht umgesetzte Ester wird bei 0,1 mm Hg abrektifiziert. Der Rückstand wird in 5 ml siedendem η-Hexan aufgenommen und durch Abkühlen kristallisiert. Man erhält so 3,9 g η - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionamid vom F. (Kofier) = 74 bis 75" C in einer Ausbeute von 8,5°/o.
Beispiele 13 bis 19
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt:
13. (i - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - N - methylpropionamid, Kp.O07 = 154 bis 158r C, hergestellt aus « - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylester und einer Lösung von Monomethylamin.
14. „. (4. Isobutylcyclohexen - (!) - y!) - N,N - diäthy 1- propionamid, Kp.Oj» = H 8 bis 120 C, hergestellt aus « - (4 - Isobutylcvclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylesier und einer Lösung von Diethylamin.
15. N-l.i-^-Isobutykycloher'n-lH-^l-n-butvrvlJ-morpriolin. Kp.,,,μ = 148 bis 1 M) C. hergestellt .ms „.(4- Isohutylcyclohexen-11 l-yl)-n-buttersuureäthylester und Morpholin.
16. N-|«-(4-lsobutylcyclohexen-(l|-yl)-[.iopi(inyl j- pyrr >lidin. Kp.,,,,* = 118 bis 120 C. hergestellt aus ,< - (4 - Isobutylcyclohexen - (I) - yl) - propionsäurcäthylestcr und Pyrrolidin.
17. N-['/-(4-lsobutykyclohcxen-(l)-yll-propionyl|- /»iperidin. Kp.„M, = !26 bis 12.i C. hergestellt aus a - (4 - Isobutylcyclohexen - (11 - yl) - propionsiiureäthylester und Piperidin.
18. N-|<i-(4-Isobutylcyclohexen-) Π-yll-propionyl ]-hexamethylenimin.Kp.,uf, = 132bis 134 C.hergestellt aus .1 - (4 - Isobutylcyclohexen - (1) - yl)- propionsäureäthylester und Hexamethylenimin.
19. N-Methyl-N'-[((-(4-isobutvlcycI()hexcn-il)-yl»- propionylj-piperazin. hergestellt aus ,i-(4-lsobutyl cyclohexen - (1) - yl) - propionsäureäthylester und N-Methylpiperazin. Das Hydruchlorid von N-Methyl-N' - [<< - (4 - isobutylcyclohexen - (1) - yl) · propionyl]-pipcrazin schmilzt bei 230 bis232 C (Kofier).
Die erfindungsgemüßcn Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Additionssalze besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Eigenschaften, wie sie bisher nur bei Streptokinase und Urokinase, nicht aber synthetisch hergestellten Verbindungen beobachtet worden sind. Außerdem vermindern sie die Adhäsivität und Aggregation der Thrombocyten.
Die fibrinolytiscne Wirksamkeit wurde nach dem Verfahren von von K a u 1! a (Am. J. Clin. Paih.. 29, S. 104 [1958]) untersucht. Die neuf-n Verbindungen gemäß der Erfindung verringern bei intravenöser Verabreichung bei der Ratte in einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg oder bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 50 ois 100 mg kg die Lysiszeit der plasmatischen Euglübuline 10 bis 60 Minuten nach der Verabreichung um 15 bis 60%.
Die thrombolytische Wirksamkeit wurde nach dem Verfahren des Standardblutgerinnsels von v. K a u 11 a (Thromb. Diath. Haem., 5, S. 489 [1961]) bewiesen. Es wurde festgestellt, daß die Lyse des Gerinnsels bei molaren Konzentrationen von 0,02 bis 0,007, entsprechend 4,646 bis 1,626 mg/ml erfolgt.
Die Wirksamkeit auf die Adhäsivität der Plättchen wurde nach der Methode von S a 1 ζ m a η η (J. Lab. Clin. Med., 62, S. 724 [1963]) untersucht. Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen, wenn sie am
7 8
Kaninchen in einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg intra- Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeuti-
venös oder in einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg oral sehe Zusammensetzungen, welche eine Verbindung dei
verabreicht werden, die Adhäsivität der Plättchen um allgemeinen Formel I oder wenigstens eines ihrei
25 bis 55% verringern. physiologisch verträglichen Salze, in Mischung odei
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbin- 5 Assoziation mit einem geeigneten pharamzeutischer
düngen auf die Aggregation der Plättchen wurde nach Träger, wie destilliertem Wasser, Glukose, Laktose
dem photometrischen Verfahren von Born und Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter
O'Brien in der Modifikation von Sinakos und enthalten. Die so erhaltenen pharmazeutischen Zu
Caen (Rev. Fr. Et. Clin. Biol., 11, S. 539 bis 541 sammensetzungen können in Form von Tabletten
[1966]) untersucht. Die neuen Verbindungen inhibie- 10 Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen zu
ren danach in Konzentrationen von 15 bis 2000 -//ml bereitet und oral, rektal oder parenteral in Dosen vor
die Aggregation der durch Adenosindiphosphat, 10 bis 500 mg ein-bis fünfmal pro Tag verabreich
Thrombin oder Adrenalin im Plasma des Menschen, werden.
Kaninchens oder der Ratte hervorgerufene Aggrega- Das folgende Beispiel erläutert die Zusammenset
tion der Plättchen um 30 bis 100%. 15 zung eines derartigen pharmazeutischen Präparats
Die ToxizHät der neuen Verbindungen wurde bei
der Maus untersucht und ergab eine DL50 von 175 bis B e i s ρ i e 1 20
450 mg/kg bei intraperitonealer und von 880 bis Draeierte Tabletten
> 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung. Dragierte 1 ableiten
Diese geringe Toxizität und die oben beschriebenen 20 a-(4-Isobutylcyclohexen-(l)-yl)-
Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der erfin- propionsäure-natriumsalz 100 mg
dungsgemäßen neuen Verbindungen in der Therapie, Laktose 100 mg
insbesondere zur Verhütung und Behandlung von Stärke 50 mg
thromboembolischen Schaden und von Arterioskle- Talkum 20 mg
rose. Für die Versuche wurden die Verbindungen der 25 Magnesiumstearat 3 mg
Beispiele 3, 6, 7, 8, 9, 11 und 15 verwendet. werden zu einer dragierten Tablette verarbeitet.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Isobutylcyclohexenverbindungen der allgemeinen Formel I
CHj
CH-CH2
-COX (I)
CH,
R.
in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und X einen Alkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl gruppe oder eine Aminograppe der Formel
— N
bis 2 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder R + R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-. Hexamethylenimin-, Morpholin- oder Piperazin- rest darstellen, wobei diese heterocyclischen Reste auch durch eine Methylgruppe substituiert sein können, deren physiologisch verträgliche:* Salze und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und können hergestellt werden, indem man 4-Isobutylcyclohexanol der allgemeinen Formel II
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