NL8006613A - Werkwijze voor het bereiden van 1-/ 3-mercapto-(2s)-methylpropionyl /-pyrrolidine- (2s) -carbonzuur. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 1-/ 3-mercapto-(2s)-methylpropionyl /-pyrrolidine- (2s) -carbonzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8006613A NL8006613A NL8006613A NL8006613A NL8006613A NL 8006613 A NL8006613 A NL 8006613A NL 8006613 A NL8006613 A NL 8006613A NL 8006613 A NL8006613 A NL 8006613A NL 8006613 A NL8006613 A NL 8006613A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methylpropionyl
- acid
- formula
- pyrrolidine
- proline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ί
Werkwijze voor het bereiden van 1-/ 3-mercapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2S)-carbonzuur.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van 1-/ 3-mercapto-(2S)-methylpropio-nyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur met de formule 1 door acylering van L-proline met de formule 4.
5 . De verbinding met de formule 1 is een hypoten- sivum dat het angiotensine omzettend enzym remt.
In de ter inzage gelegde Duitse octrooiaanvrage 27 03 828 worden verschillende methoden voor de bereiding van de verbinding met de formule 1 beschreven. Volgens een methode wordt 10 L-proline geacyleerd met 3-mercapto-2-methylpropionzuur. Daarbij moet hetzij de carboxylgroep van L-proline hetzij de mercaptogroep van het acyleringsmiddel worden beschermd. Volgens een andere methode wordt L-proline geacyleerd met een ω-halogeenalkylcarbonylhalo-genide waarna het gevormde 1-(ω-halogeenacyl)-pyrrolidine-2-carbon-15 zuur met een thiol of thiocarbonzuur wordt omgezet tot de verbinding met de formule 1 met een beschermde mercaptogroep. Van deze reactie wordt echter geen voorbeeld gegeven terwijl ook niet is aangetoond dat het gewenste isomeer kan worden geïsoleerd.
Omdat de verbinding met de formule 1 twee chira-20 le (asymmetrische) koolstofatomen bevat, bedraagt het aantal mogelijke isomeren die tijdens de synthese worden gevormd, 4. Zelfs wanneer de uitgangsverbinding L-proline is, kunnen 2 isomeren worden gevormd.
De bereiding van 1-/ 3-mercapto(2S)-methylpro-25 pionyl 7pyrrolidine-(2S)-carbonzuur met de formule 1 is meer gedetailleerd beschreven in Biochemistry, 1£ (25), 5884 (1977).
Volgens een daarin beschreven bereidingswijze wordt de tert.butylester van L-proline geacyleeidmet 3-acetylthio- 2-methylpropionzuur bij aanwezigheid van Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodi-30 imide, en wordt de gevormde verbinding omgezet in het dicyclohexyl-aminezout. Dit zout wordt met acetonitril geprecipiteerd en 8006613 f + 2 omgekristalliseerd in isopropanol. Aldus wordt dicyclohexylamine 1-/ 3-acetylthio-(2S)-methylpropionyl__/pyrrolidine-(2S)-carboxylaat in een opbrengst van 25 % verkregen. Het vrije carbonzuur wordt verkregen in een opbrengst van 83 %. Hierna wordt de acetylgroep die 5 de mercaptogroep beschermt/ met ammoniak in methanol verwijderd in een argonatmosfeer. De daarbij verkregen opbrengst bedraagt 74 %. De verbinding met de formule 1 wordt afgescheiden als het dicyclo-hexylaminezout waaruit het vrije carbonzuur wordt verkregen in een opbrengst van 75 %. De uitgangs tert.butylester van L-proline kan 10 in drie stappen uit L-proline worden bereid (N-benzyloxycarbonyl- L-proline, opbrengst 89 %; tert.butylester van N-benzyloxycarbonyl-L-proline, opbrengst 93 %? tert.butylester van L-proline, opbrengst 77 %). Het acyleringsmiddel 3-acetylthio-2-methylpropionzuur kan worden bereid uit methacrylzuur en thioazijnzuur in een opbrengst 15 van 83 %. De totale synthese omvat dus acht reactiestappen en de eindopbrengst bedraagt 6,7 % berekend op methacrylzuur en 8,1 % berekend op L-proline.
Volgens een andere bereidingswijze beschreven in Biochemistry loc.cit. wordt L-proline rechtstreeks geacyleerd 20 volgens de Schotten-Baumann reactie met 3-acetylthio-2-methylpro- pionylchloride bij aanwezigheid van een alkalihydroxyde. Het acyleringsmiddel wordt bereid uit het overeenkomstige carbonzuur in een opbrengst van 60 %. Hoewel de opbrengst van de acyleringsstap ongeveer 95 % bedraagt, wordt het dicyclohexylamine 1-/ 3-acetylthio-25 (2S)-methylpropionyl_Tpyrrolidine-(2S)-carboxylaat in een opbrengst van slechts 33 % verkregen waarna het zout dan ook nog moet worden gezuiverd door omkristallisatie in isopropanol. De eindopbrengst van de gehele Schotten-Baumann reactie bedraagt dan ook minder dan 30 %. Het dicyclohexylaminezout wordt voor 83 % omgezet in het vrije car-30 bonzuur waarna de acetylgroep die de mercaptogroep beschermt, wordt verwijderd door hydrolyseren met waterige ammoniak gevolgd door behandelen met een kation-uitwisselaar in een kolom. De opbrengst die daarbij wordt verkregen, bedraagt 42 %.
Hoewel deze synthese slechts vijf reactiestappen 35 omvat, bedraagt de eindopbrengst slechts 5,2 % berekend op metha- 8006613 V * ΐ. Λ 3 crylzuur en 10,5 * berekend op L-proline.
Voor de bereiding van de verbinding met de formule 1 zijn dus geen doelmatige methoden bekend die eenvoudig uitvoerbaar zijn en tot een aanvaardbare opbrengst leiden.
5 Volgens de uitvinding wordt hierin voorzien met een nieuwe werkwijze die slechts twee reactiestappen omvat die doelmatig op technische schaal kunnen worden uitgevoerd.
De verbinding met de formule 1 wordt volgens de uitvinding bereid door L-proline te acyleren met een 3-halogeen-2-10 methylpropionylchloride met de formule 3 waarin Hal een halogeen-atoom, bij voorkeur chloor of broom voorstelt, waarna het gevormde 1-/ 3-halogeen-(2S)-methylpropionyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur met de formule 2 waarin Hal voornoemde betekenis heeft, tot reactie wordt gebracht met een alkalithiosulfaat of alkalitrithiocarbonaat 15 gevolgd door hydrolyseren met een zuur.
Met de werkwijze volgens de uitvinding kan een eindopbrengst van 30 % worden bereikt.
L-Proline wordt geacyleerd volgens de Schotten-Baumann methode, bij voorkeur in waterig milieu bij 0-25° C bij 20 aanwezigheid van een alkalihydroxyde, carbonaat of waterstofcarbo-naat. De hoeveelheid waarin de base wordt toegepast bedraagt in het algemeen het dubbele van de equimoleculaire hoeveelheid,
Verrassenderwijs is gebleken, dat wanneer het reactiemengsel wordt aangezuurd, het l-/~3-halogeen-(2S)-methylpro-25 pionyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur bij koelen wordt afgescheiden terwijl het andere stereoisomeer i-/”3-halogeen-(28)-methylpropio-nyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur in de waterige moederloog achterblijft.
Het 1—£ 3-halogeen-(2S)-methylpropionyl__/pyrro-30 lidine-(2S)-carbonzuur, dat in een opbrengst van 40 % kan worden afgescheiden, is zo zuiver dat geen tot verlies leidende extra zuiveringsstap onder zoutvorming met dicyclohexylamine of een andere base nodig is.
Het andere stereoisomeer dat in de moederloog 35 is achtergebleven, kan worden gehydrolyseerd onder vorming van 8006613 «V · 4 L-proline dat opnieuw voor de acylering kan worden gebruikt.
Het is duidelijk, dat de werkwijze volgens de uitvinding ook met alleen het zuivere 3-halogeen-(2S)-methylpropio-nylchloride-isomeer kan worden uitgevoerd waarbij dan alleen het 5 gewenste stereoisomeer wordt verkregen.
De reactie van de verbinding met de formule 2 en alkalithiosulfaat of trithiocarbonaat wordt uitgevoerd in een waterig medium. Als alkalithiosulfaat wordt bij voorkeur natrium-thiosulfaat gebruikt. Het reactieprodukt is een Bunte-zout met de 10 formule 5 dat kan worden gehydrolyseerd tot de verbinding met de formule 1. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd met een anorganisch zuur bijvoorbeeld zoutzuur. Aldus kan de verbinding met de formule 1 uit die met de formule 2 in een opbrengst van 70 % worden verkregen. Zuivering van het produkt is in het algemeen niet nodig. 15 Wanneer de verbinding met de formule 2 wordt behandeld met een alkalitrithiocarbonaat bijvoorbeeld natriumtri-thiocarbonaat, ontstaat een verbinding met de formule 6. Daaruit kan door zure hydrolyse de verbinding met de formule 1 worden verkregen.
20 Het voor de acylering gebruikte 3-halogeen-2- methylpropionylchloride kan als volgt worden bereid*
Methacrylzuur wordt behandeld met een waterstof-halogenide bij voorkeur waterstofbromide (Cesk. Farm., 24, 112 (1975)) waarna het in een opbrengst van 97 % verkregen 3-broom-2-25 methylpropionzuur tot reactie wordt gebracht met thionylchloride onder vorming van het zuurchloride in een opbrengst van 91 % (Izv. Acad. Nauk. SSSR, Ser. Chim., 644 (1964)).
Vergeleken met de bekende bereidingswijzen is de werkwijze volgens de uitvinding zeer doelmatig. Berekend op raetha-30 crylzuur bedraagt de opbrengst sum de verbinding met de formule 1 25 % en berekend op L-proline 30 %. De acylering van L-proline en de omzetting van de verbinding met de formule 2 kunnen in waterig medium worden uitgevoerd en in korte tijd. Het rendement van de werkwijze volgens de uitvinding kan nog verder worden verbeterd door 35 L-proline uit het als bijprodukt gevormde 1-/ 3-halogeen-(2R)- 8006613 » 5 — » m methylpropionyl_7pyrrolidine-(2S)-carbonzuur te regenereren.
Voorbeeld I
A. 1-/ 3-Broom-(2S)-methylpropionyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur, 5 Aan een oplossing van 2,88 g (0,072 mol) natrium- hydroxyde in 35 ml water wordt 8,28 g (0,072 mol) L-proline toegevoegd. Aan de gevormde oplossing worden 13,34 g (0,072 mol) 3-broom-2-methylpropionylchloride en een oplossing van 2,88 g (0,072 mol) natriumhydroxyde in 35 ml water gelijktijdig toegevoegd bij 10 een temperatuur van 0-5° C. Het 3-broom-2-methylpropionylchloride en de natriumhydroxyde-oplossing worden met een zodanige snelheid o toegevoegd dat de temperatuur van het reactiemengsel beneden 10 C blijft en in praktisch hetzelfde tijdsbestek zijn toegevoegd. Het koelen wordt dan beëindigd en het reactiemengsel wordt nog 6 uren 15 geroerd waarna men het 12 uren laat staan.
Het reactiemengsel wordt geëxtraheerd met 15 ml ether en onder koelen met ijs aangezuurd met 37 %-ig zoutzuur tot een pH 2. Daarbij scheidt zich een kleurloze olie af die na 1 uur uitkristalliseert. De kristallen worden door filtreren ver-20 zameld en gewassen met een weinig ijswater. De opbrengst bedraagt 11,1 g (smeltpunt 67-72° C). De kristallen worden omgekristalliseerd in 44 ml water. Aldus wordt 8,0 g (40 *) l-/_ 3-broom-(2S)-methylpropionyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur monohydraat met een smeltpunt van 71-74° C verkregen. f_ -89° (c = 1, ethanol).
25 Bij 1 uur drogen boven fosforpentoxyde bij 20 mm kwik wordt de watervrije verbinding verkregen. Smeltpunt:1ΙΟΙ 14° C. /“α_7ρ° * -94,9° (c * 1, ethanol).
De (R,S) isomeer bevattende moederlogen worden verenigd en drie keer geëxtraheerd met chloroform. De verenigde 30 extractoplossingen worden gedroogd en ingedampt. Het residu wordt met tetrachloorkoolstof tot kristallisatie gebracht waarna de kristallen worden omgekristalliseerd in een 50-voudige hoeveelheid ether. Aldus wordt 1-/ 3-broom-(2R)-methylpropionyl_/pyrrolidine- Λ - Aft (2S)-carbonzuur met een smeltpunt van 102-104 c verkregen. / 1 8006613 * -33,5° (c * 1, ethanol).
6 B. 1-/ 3-Mercapto-(2S)~methylpropionyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur.
Aan een oplossing van 4,4 9 (0,053 mol) natrium-waterstofcarbonaat in 100 ml water wordt 14,1 g (0,050 mol) IV 3- 5 broom-(2S)-methylpropionyl_/pyrrolidine-(2S)carbonzuur toegevoegd.
Aan de gevormde oplossing wordt 13,0 g (0,053 mol) kristallijn natriumthiosulfaat (Na^S^^.5^0) toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur gerefluxd en daarna afgekoeld, aangezuurd met 20 ml 37 %-ig zoutzuur, opnieuw 1 uur gerefluxd en weer afgekoeld tot 20° C.
10 Het reactiemengsel wordt drie keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De verenigde extractoplossingen worden gewassen met 40 ml van een verzadigde natriumchloride-oplossing in water, gedroogd boven watervrij magnesiurasulfaat en ingedampt. Het kleurloze olie-achtige residu wordt opgelost in 40 ml hete ethylacetaat.
15 Het produkt wordt uit het filtraat geprecipiteerd met n-hexaan. Aldus wordt 7,0 g (70 %) IV 3-mereapto-(2S)-methylpropionyl_/pyrro-lidine-(2S)-carbonzuur als witte kristallen met een smeltpunt van 103-105° C verkregen, / 0(_/^ a -130,3° (c = 1,7, ethanol).
Voorbeeld II
20 IV 3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl_/“(2S)-carbonzuur.
Aan 5,0 g (0,02 mol) 1V broom-(2S)-methylpro-pionyl_/-L-proline bereid zoals beschreven in voorbeeld 1 A worden 10 ml van een waterige oplossing van natriumtrithiocarbonaat 25 (bereid zoals beschreven in J. Org. Chem., 33, 1275 (1968)) en 10 ml water toegevoegd. Het mengsel wordt 3 uren bij een temperatuur van 40-45° C geroerd en na afloop afgekoeld tot kamertemperatuur en geëxtraheerd met ether. Na toevoegen van 1 g zinkpoeder wordt het mengsel onder roeren aangezuurd met 37 %-ig zoutzuur waarna men het 30 12 uren laat staan. Hierna wordt het mengsel gefiltreerd en drie keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De verenigde extractoplossingen worden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt. Het kleurloze olie-achtige residu wordt opgelost in ethylacetaat en met n-hexaan geprecipiteerd. Aldus wordt 3,1 g (75 %) IV 3-mercapto- _ ~*~ 2q o 35 (2S)-raethylpropionyl_/-(2S)-carbonzuur verkregen. (_ &_/D -129 8006613 ν' '% 7 (c * 1,7, ethanol).
Bereiding van de uitgangsverbinding 3-broom-2-methylpropionylchloride.
A. 3-Broora-2-methylpropionzuur.
5 Methacrylzuur wordt in een hoeveelheid van 86 ml (1,01 mol) opgelost in 80 ml chloroform. Door de oplossing wordt onder roeren waterstofbromide geborreld bij -10° C. Nadat de berekende hoeveelheid waterstofbromide is opgenomen laat men de oplossing 12 uren staan bij 0° c. Hierna wordt de chloroform door verdampen 10 verwijderd waarna het residu in vacuo wordt gedestilleerd. Aldus wordt 164,8 g (97,3 %) 3-broom-2-methylpropionzuur verkregen. Kookpunt: 101-104° C/7 mm kwik. njj4'5 - 1,4753.
B. 3-Broom-2-methylpropionylchloride.
Een mengsel van 125,0 g (0,75 mol) 3-broom-2- 15 methylpropionzuur en 150 ml thionylchloride wordt 6 uren verwarmd bij 70° C. Na afloop wordt het thionylchloride door verdampen bij 40 mm kwik verwijderd waarna het residu wordt gedestilleerd bij 8 mm kwik. Aldus wordt 126,8 g (91,4 %) 3-broom-2-methylpropionyl- o 23 chloride verkregen. Kookpunt: 40-41 C/8 mm kwik. n^ = 1,4815. 1 8006613
Claims (6)
1. Werkwijze voor het bereiden van 1-/ 3-mer-capto-(2S)-methylpropionyl_/pyrrolidine-{2S)-carbonzuur met de formule 1 door N-acylering van L-proline met de formule 4, met het 5 kenmerk, dat L-proline wordt geacyleerd met een 3-halogeen-2-methyl-propionylchloride met de formule 3 waarin Hal een halogeenatoora, bij voorkeur chloor of broom voorstelt waarna het gevormde 1-/ 3-halogeen-(2S)-methylpropionyl_/pyrrolidine-(2S)-carbonzuur met de formule 2 waarin Hal voomoemde betekenis heeft, tot reactie wordt 10 gebracht met een alkalithiosulfaat of alkalitrithiocarbonaat gevolgd door hydrolyseren van de daarbij gevormde verbinding met een zuur.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als alkalithiosulfaat natriumthiosulfaat wordt gebruikt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 15 merk, dat als alkalitrithiocarbonaat natriumtrithiocarbonaat wordt gebruikt.
4. Werkwijze volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat als zuur voor de hydrolyse een anorganisch zuur wordt gebruikt.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het ken merk, dat als zuur waterstofchloride wordt gebruikt.
6. Werkwijzen alsmede daarbij toegepaste, verkrijgbare en verkregen produkten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 25 8006613
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002720 | 1979-12-29 | ||
| HU79EE2720A HU184082B (en) | 1979-12-29 | 1979-12-29 | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006613A true NL8006613A (nl) | 1981-08-03 |
| NL186960B NL186960B (nl) | 1990-11-16 |
| NL186960C NL186960C (nl) | 1991-04-16 |
Family
ID=10995884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8006613,A NL186960C (nl) | 1979-12-29 | 1980-12-04 | Werkwijze voor het bereiden van 1-(3-mercapto-(2s)methylpropionyl)-pyrrolidine-(2s)-carbonzuur. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332725A (nl) |
| JP (1) | JPS6058230B2 (nl) |
| AT (1) | AT375340B (nl) |
| CA (1) | CA1137499A (nl) |
| CH (1) | CH646423A5 (nl) |
| CS (1) | CS219935B2 (nl) |
| DD (1) | DD155898A5 (nl) |
| DE (1) | DE3049273C2 (nl) |
| DK (1) | DK157009C (nl) |
| ES (1) | ES8200340A1 (nl) |
| FI (1) | FI67693C (nl) |
| GB (1) | GB2066252B (nl) |
| GR (1) | GR72303B (nl) |
| HU (1) | HU184082B (nl) |
| NL (1) | NL186960C (nl) |
| NO (1) | NO154307C (nl) |
| PL (1) | PL130249B1 (nl) |
| PT (1) | PT72222B (nl) |
| SE (1) | SE440350B (nl) |
| SU (1) | SU1139374A3 (nl) |
| YU (1) | YU43485B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| DE3124091C2 (de) * | 1981-06-19 | 1983-06-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| HU196368B (en) * | 1986-07-04 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid |
| JPH026833A (ja) * | 1988-06-24 | 1990-01-11 | Nippon Alum Mfg Co Ltd | 粉粒体混合装置 |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5166361A (en) * | 1988-09-13 | 1992-11-24 | Sepracor, Inc. | Methods for preparing captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| KR940005014B1 (ko) * | 1991-11-07 | 1994-06-09 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 |
| HUT64965A (en) * | 1992-03-13 | 1994-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them |
| CN102452970A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法 |
| CN103086940B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-09 | 华中药业股份有限公司 | 一种1-(3-巯基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4181663A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1979
- 1979-12-29 HU HU79EE2720A patent/HU184082B/hu unknown
-
1980
- 1980-11-28 AT AT0582080A patent/AT375340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 CA CA000366072A patent/CA1137499A/en not_active Expired
- 1980-12-04 ES ES497458A patent/ES8200340A1/es not_active Expired
- 1980-12-04 NL NLAANVRAGE8006613,A patent/NL186960C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 SU SU803228098A patent/SU1139374A3/ru active
- 1980-12-18 PT PT72222A patent/PT72222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 SE SE8008942A patent/SE440350B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 CS CS809026A patent/CS219935B2/cs unknown
- 1980-12-22 US US06/218,814 patent/US4332725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-23 NO NO803939A patent/NO154307C/no unknown
- 1980-12-23 DD DD80226586A patent/DD155898A5/de unknown
- 1980-12-23 DK DK553680A patent/DK157009C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 PL PL1980228689A patent/PL130249B1/pl unknown
- 1980-12-23 FI FI804016A patent/FI67693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 GR GR63748A patent/GR72303B/el unknown
- 1980-12-24 YU YU3259/80A patent/YU43485B/xx unknown
- 1980-12-24 CH CH956480A patent/CH646423A5/de unknown
- 1980-12-29 DE DE3049273A patent/DE3049273C2/de not_active Expired
- 1980-12-29 JP JP55189498A patent/JPS6058230B2/ja not_active Expired
- 1980-12-29 GB GB8041403A patent/GB2066252B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8006613A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 1-/ 3-mercapto-(2s)-methylpropionyl /-pyrrolidine- (2s) -carbonzuur. | |
| SU747422A3 (ru) | Способ получени производных пролина | |
| US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
| IL22302A (en) | Phenylcyclopropane derivatives | |
| CA1124723A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino-prolines and pipecolic acids | |
| JPH0432063B2 (nl) | ||
| US5387697A (en) | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline | |
| KR900007217B1 (ko) | 메르캅토아실프롤린의 제조방법 | |
| FI104423B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimiseksi ja välituotteet | |
| JP2896818B2 (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 | |
| EP0705240B1 (en) | Novel processes for preparing (s)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intermediates thereof | |
| US4577025A (en) | Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof | |
| EP0972768B1 (en) | Process for producing optically active imidazole compounds, intermediates for synthesizing the same, and process for producing the same | |
| HU187648B (en) | Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives | |
| KR100515905B1 (ko) | 피롤아미드의 새로운 제조방법 | |
| JPH05221966A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 | |
| JPS6133151A (ja) | ４−アミノ−ブタン酸誘導体及びその製造法 | |
| FR2626000A1 (fr) | Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine | |
| JPS61178947A (ja) | アリ−ルアルキルケトンの製造方法 | |
| JP3581721B2 (ja) | Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドおよびその合成中間体の製造方法 | |
| CS226950B1 (cs) | Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu | |
| CS252794B1 (cs) | Způsob čištění 2 , 6-dichlordifenylaminu | |
| JPH04145065A (ja) | Ｌ―プロリン誘導体の製造法 | |
| HU201008B (en) | Process for producing 3,3'-dithio-bis (propionic acid) derivatives | |
| NL8104046A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000701 |