CS252794B1 - Způsob čištění 2 , 6-dichlordifenylaminu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká čištění 2,6-dichlor- difenylaminu od vedlejšího produktu 2-chlor-é-bromdifenylaminu, vyznačující se tím, že se hydrolýza N-acetyl-2,6- - dichlordifenylaminu provádí v přítom ­ nosti katalytického množství zinkového prachu a vzniklý 2-chlordifenylamin se odstraní destilací nebo krystalizací.

Description

Vynález se týká způsobu Čištění 2,6-dichlordifenylaminu vzorce I,

Cl

VNH /1/

Cl což je klíčový meziprodukt při výrobě protizánětlivě účinného léčiva diclofenacu /2-/2,6-dichloranilino/fenyloetová kyselina/.

i

2,6-Dichlordifenylamin se nejsnáze připravuje Ullmannovou reakcí t.j.zahříváním vhodného anilidu odvozeného od 2,6-dichloranilinu, na př. 2,6-dichloracetanilidu s přebytečným brombenzenem v přítomnosti práškové mědi jako katalyzátoru a uhličitanu alkalického kovu jako činidla vázajícího bromovodík.Přitom dochází k vedlejší reakci a to k částečné výměně chloru za atom bromu, takže se získá žádaný produkt s proměnlivým obsahem /3-10 %/ 2-chlor6-bromdifenylaminu vzorce II

Br

NH /11/

Cl

Této výměně halogenu nelze zabránit žádnou úpravou reakčních podmínek.2,6-Dichlordifenylamin a 2-chlor-6-bromdifenylamin mají tak podobné fysikálně-chemické vlastnosti, že je nelze vhodným způsobem oddělit a rovněž tak nelze oddělit chlorbromderiváty dalších meziproduktů syntézy t.j. N-chloracetyl-2,6-dichlordifenylaminu a N-/2,6-dichlorfenyl/-2-indolinonu, takže je koneč252 794 ný. produkt 2-/2,6-dichloranilino/fenyloctová kyselina /diclofenac/ znečištěn chlorbromderivátem, jehož přítomnost lze prokázat NMR spektry, GLG nebo HPLC.

V literatuře, zejména patentové, není uveden způsob oddělení chlorbromderivátUfačkoliv ve finálních produktech diclofenacu různých výrobců lze pomocí HPLC prokázat aspoň stopy 2-/2-chlor6-bromanilino/fenyloctové kyseliny.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob čištění 2,6-dichlordifenylaminu, připraveného reakcí 2,6-dichloracetanilidu s brombenzenem v přítomnosti práškové mědi a následnou hydrolýzou meziproduktu N-acetyl-2,6-dichlordifenylaminu, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se hydrolýza N-acetyl-2,6dichlordifenylaminu provádí v přítomnosti zinkového prachu. Vznikající 2-chlordifenylamin se odstraní destilací nebo krystalisací.

Bylo zjištěno, že lze aromaticky vázaný atom bromu v tomto případě selektivně odredukovat zinkem v roztoku hydroxidu draselného v ethanolu.Vzniklý 2-chlordifenylamin se již svými fyzikálně chemickými vlastnostmi liší od 2,6-dichlordifenylaminu natolik, že ho lze oddělit na př.krystalisací.Redukce nevyžaduje zvláštní operaci, protože ji lze zařadit do obvyklého procesu přípravy.

Při Ullmannově reakci vznikne nejprve N-acetyl-2,6-dichlordifenyl· amin, který se převádí na dichlordifenylamin alkalickou hydrolýzou v ethanolu.Stačí přidat k hydrolyzované reakční směsi malé množství prachového zinku a odredukování bromu proběhne prakticky kvantitativně.Rychlost míchání a množství zinkového prachu ovlivňuje čistotu produktu.

Hlavní předností vynálezu je snadné odstranění vedlejšího produktu Ullm_annovy reakce t.j. 2-chlor-6-bromdifenylaminu pouhým přidáním zinku při hydrolýze N-acetyl-2,6-acetyl-2,6-dichlordifenylaminu, přičemž se brom odstraní kvantitativně a vzniklý 2-chlordifenylamin se odstrání krystalisací nebo destilací, takže vznikne čistý produkt.

Bližší podrobnosti jsou patrné z příkladu provedení, který způsob pouze ilustruje, ale nijak neomezuje.

2,6-dichlordifenylamin

Směs 250 g 2,6-dichloracetanilidu, 1650 g brombenzenu, 99 g

252 794 žíhaného uhličitanu sodného a 10 g práškové mědi se za míchání zahřívá k varu cca 20 hodin.Vzniklá voda se odstraňuje azeotropicky.Po ochlazení na 80°0 se reakČní směs sfiltruje.Matečný louh se ochladí na 20 a osaje se nezreagovaný 2,6-dichloracetanilid.Poté se brombenzen oddestiluje ve vakuu a odparek se hydroyzuje následovně;

Odaparek se rozpustí v 890 crn^ ethanolu, přidá se 100 g hydroxidu draselného a zahřívá se za míchání 3 hodiny k varu.Potom se •i přidá 140 cnr vody a 14 g prachového zinku a zahřívá se 5 hodin k varu.Za horka se odsaje přebytečný zinek.Zpětný chladič se vymění za sestupný a oddestiluje se 800 cm^ ethanolu.Po ochlazení se ke zbytku přidá 300 cnr vody, 200 cmr konc.kyseliny chlorovodíkové a 600 cm^ dichlormethanu, míchá se 10 minut a vleje se do dělicí nálevky.Spodní vrstva se odpustí, vysuší se 60 g bezvodého síranu sodného a dichlormethan se oddestiluje.Zbytek se pak destiluje ve vákuu.Získá se 173,7 g 2,6-dichlordifenylaminu, t.v,143°C - 148°G při £50 Pa o čistotě 99,7 % /GLC/. Maximální obsah bromderivátu byl 0,1%.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob čištění 2,6-dichlordifenylaminu vzorce I připraveného reakcí 2,6-dichloracetanilidu s brombenzenem v přítomnosti práškové mě'di a následnou hydrolýzou meziproduktu N-acetyl-2,6-dichlordifenylaminu, vyznačující se tím, že se hydrolýza N-acetyl-2,6-dichlordifenylaminu provádí v přítomnosti zinkového.prachu, přičemž vznikající 2-chlordifenylamin se odstraní destilací nebo krystalisací